結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床現(xiàn)狀及診療進(jìn)展

袁子茗 王貴玉 王錫山

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球危及人類生命和健康的常見腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率歷年居高不下。隨著醫(yī)療診療技術(shù)的不斷提升，結(jié)直腸癌患者的整體預(yù)后較以前有所改善，其中轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預(yù)后較前明顯改善。相關(guān)靶向化療藥物的研發(fā)，多學(xué)科綜合治療概念的提出，尤其對肝肺轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌的治療日趨成熟。與此同時，以前很難診斷明確的結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移（brain metastases，BM）發(fā)病率逐漸增加，這與影像診斷技術(shù)的不斷提升、患者生存期的延長有關(guān)。對于處于終末期的結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者，同樣需采取積極有效的治療方案，達(dá)到減輕患者痛苦，延長患者終末生存期的目的。現(xiàn)階段，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者僅占結(jié)直腸癌患者的1～3%［1］，對結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療水平尚未成熟。本文將結(jié)合結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移機(jī)制、臨床特征、現(xiàn)階段實(shí)施的治療方案，以及相關(guān)回顧性分析等進(jìn)行總結(jié)闡述，望對今后的臨床診治提供些許幫助。

一、結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制研究

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移最主要途徑為血行轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸的靜脈回流主要通過門靜脈系統(tǒng)，所以結(jié)直腸癌的血行轉(zhuǎn)移一般先到達(dá)肝臟，繼而到肺臟，再經(jīng)過整個循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)其他臟器。根據(jù)解剖功能差異，將結(jié)腸分為左半結(jié)腸和右半結(jié)腸。由于左半結(jié)腸的部分靜脈回流不經(jīng)過門靜脈，而直接進(jìn)入下腔靜脈，從而更容易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，據(jù)相關(guān)病例報(bào)道，左半結(jié)腸癌的肺轉(zhuǎn)移患者發(fā)生率為50～85%，遠(yuǎn)高于其他結(jié)直腸癌患者整體的肺轉(zhuǎn)移率（10～20%）［2-3］。脊柱靜脈系統(tǒng)是血行轉(zhuǎn)移的另一條途徑，脊柱靜脈系統(tǒng)沒有靜脈瓣，腫瘤在后縱隔受到擠壓時，腫瘤細(xì)胞可以直接通過脊椎靜脈系，不經(jīng)過肺臟，直接進(jìn)入脊椎，甚至造成腦轉(zhuǎn)移，所以腦轉(zhuǎn)移瘤也會在沒有其他腦外轉(zhuǎn)移的情況下成為結(jié)直腸癌的首發(fā)臨床癥狀出現(xiàn)。

腦轉(zhuǎn)移瘤的周圍存在滋養(yǎng)血管，滋養(yǎng)血管對于腫瘤的腦轉(zhuǎn)移血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在促進(jìn)腫瘤滋養(yǎng)細(xì)胞生成過程中起到重要作用，為腦轉(zhuǎn)移瘤提供充足營養(yǎng)。研究者證實(shí)，在小鼠的結(jié)腸癌腦轉(zhuǎn)移模型中檢測到轉(zhuǎn)移細(xì)胞的VEGF mRNA及其下游蛋白質(zhì)的高表達(dá)，這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了血管生成在結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展中的作用［4］。大腦的微環(huán)境對腦轉(zhuǎn)移瘤的形成同樣起到重要作用。腦組織基質(zhì)中富含細(xì)胞黏合素、層黏連蛋白、脂多糖，纖連蛋白和膠原含量相對較少。膠質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)功能與其他器官不同，這為腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞造就特殊微環(huán)境。

現(xiàn)階段，基因測序的開展為研究疾病起到了舉足輕重的作用，結(jié)直腸癌的研究進(jìn)入基因分子時代，根據(jù)微衛(wèi)星不穩(wěn)定型、代謝異常型等可將結(jié)直腸癌分為不同分子亞型。原癌基因如KRAS、BRAF、NRAS等的突變可造成結(jié)直腸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，其中RAS的突變可增加腫瘤對血管的侵襲能力，發(fā)生血行轉(zhuǎn)移［5］。

從基礎(chǔ)的解剖學(xué)到現(xiàn)今的基因?qū)用娴奶骄?，人們對于腫瘤發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識也在不斷進(jìn)步，腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，需要我們繼續(xù)不斷的探索，積極開展相關(guān)基礎(chǔ)研究，為今后的診療提出更高層次的平臺。

二、結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的診斷與鑒別診斷

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移多為結(jié)直腸腫瘤疾病的終末期，當(dāng)患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后，多已經(jīng)有腦外的其他臟器轉(zhuǎn)移，如肝臟、肺臟等。腦轉(zhuǎn)移起病危急，一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，進(jìn)展快，隨時危及患者生命。但仍有報(bào)道指出，腦轉(zhuǎn)移可作為結(jié)直腸腫瘤的首發(fā)臨床癥狀［6］。

腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷主要依靠影像學(xué)，頭部常見的影像學(xué)檢查為CT和MRI，可以清楚的觀察到腫瘤的部位、數(shù)量、大小、與周圍組織的關(guān)系。CT平掃多呈現(xiàn)低密度或混雜密度不均影，多數(shù)為類圓形或圓形，常多發(fā)，但如果單獨(dú)行CT平掃，無法鑒別腦轉(zhuǎn)移灶與周圍腦組織的關(guān)系，因此建議再行CT增強(qiáng)掃描，轉(zhuǎn)移灶在增強(qiáng)掃描時可有不同程度的強(qiáng)化，形態(tài)多樣，可見結(jié)節(jié)狀、或不規(guī)則形狀，水腫區(qū)有明顯強(qiáng)化。但CT檢查的假陽性率略高，而且對小于5 mm的病灶顯示欠佳。MRI與CT相比，前者具有更好的軟組織對比度，更清晰的分辨出腦內(nèi)各部位之間的解剖關(guān)系，以便早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤。腦轉(zhuǎn)移瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為病理學(xué)穿刺活檢檢查。當(dāng)患者腦內(nèi)占位性病變無法確診，必要時可以手術(shù)探查以明確診斷。

腦轉(zhuǎn)移瘤若為多發(fā)并伴有周圍水腫征象，增強(qiáng)掃描呈現(xiàn)強(qiáng)化，結(jié)合患者相關(guān)腫瘤病史不難診斷。但如果患者為單發(fā)腦內(nèi)腫瘤，顯示密度不均時，需與腦膠質(zhì)瘤相鑒別，若密度較高而無明顯水腫，需與腦膜瘤等鑒別。腦膜瘤多靠近顱骨，局部顱骨可有增厚、變薄，腫瘤在增強(qiáng)掃描時多呈現(xiàn)均勻一致的強(qiáng)化。部分轉(zhuǎn)移瘤還應(yīng)與腦結(jié)核相鑒別，腦結(jié)核平掃可見鈣化，增強(qiáng)掃描多為結(jié)節(jié)或環(huán)形增強(qiáng)，需結(jié)合臨床資料加以判斷。腦膿腫平掃為等密度或略高密度，腦膿腫環(huán)多為厚薄均勻，少數(shù)外厚里薄且厚薄移行均勻，內(nèi)外壁較光滑或內(nèi)壁比外壁光滑。另外多發(fā)小結(jié)節(jié)狀轉(zhuǎn)移且周圍無明顯水腫者還應(yīng)與腦囊蟲病等鑒別［7］。

三、結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)

腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床表現(xiàn)與原發(fā)癌的時間關(guān)系有三種：早發(fā)型、同步型、后發(fā)型。早發(fā)型是指首先出現(xiàn)腦部神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，之后才發(fā)現(xiàn)并找到原發(fā)灶；同步型指腦部癥狀與原發(fā)灶癥狀同時出現(xiàn)；后發(fā)型指確診原發(fā)灶后經(jīng)過一段時間才出現(xiàn)腦部癥狀。

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的患者主要臨床表現(xiàn)與腦部實(shí)體腫瘤癥狀相似，可表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高（頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫）、精神異常、癲癇發(fā)作以及局限性定位癥狀。腫瘤長在不同的腦功能區(qū)，相應(yīng)的臨床表現(xiàn)也不同：額葉的腫瘤會導(dǎo)致精神異常；頂葉的腫瘤可造成單側(cè)肢體感覺異常；顳葉的腫瘤可產(chǎn)生幻嗅；腫瘤長在腦干或小腦可造成偏癱或蹣跚步態(tài)；也有少數(shù)病人無任何臨床癥狀。多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤，可見于雙側(cè)大腦半球或雙側(cè)小腦半球、腦干等部位。

四、結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的治療

結(jié)直腸腫瘤腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率近年來逐年增高，臨床中的患者現(xiàn)需要規(guī)范化診療方案，借鑒國外相關(guān)病例，因腦轉(zhuǎn)移患者個體差異較大，腦轉(zhuǎn)移絕大部分患者為終末期，多合并其他腦外臟器的聯(lián)合轉(zhuǎn)移，故診療方案的確定絕大部分因素取決于患者的身體情況。我國對腦轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行病例分析與討論，同國外一樣，總體的治療目標(biāo)為緩解患者的精神神經(jīng)癥狀，控制病情進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，盡量延長生存期。治療方式的選擇直接影響患者生存質(zhì)量以及總生存期［8］。目前，國內(nèi)外認(rèn)可的治療方案有手術(shù)治療、放療、化療。

手術(shù)切除目前是治療單發(fā)的腦轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，隨著圍手術(shù)期管理水平的不斷提升，手術(shù)治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率明顯減少。相關(guān)回顧性文獻(xiàn)報(bào)道，針對合適的結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合性治療，不僅可以迅速緩解患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，也能延長患者終末生存期［9］。對于單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，原發(fā)灶切除且無其他部位轉(zhuǎn)移的患者，若一般狀態(tài)尚可，可考慮腦轉(zhuǎn)移灶切除；當(dāng)其原發(fā)灶未切除或無法切除、顱內(nèi)壓增高且有腦疝形成可能的患者，可先考慮腦轉(zhuǎn)移灶切除，待癥狀緩解后考慮切除原發(fā)癌。對于多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤或轉(zhuǎn)移瘤位于重要功能區(qū)，可考慮臨時做減壓術(shù)或顱外引流術(shù)，其中瘤體較大者，可先考慮優(yōu)先切除，以緩解癥狀，后采取其他輔助治療。

放療也是結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的治療方法。目前尚無明確指南指出結(jié)直腸腦轉(zhuǎn)移患者術(shù)后是否應(yīng)該全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT），但有統(tǒng)計(jì)指出術(shù)后聯(lián)合全腦放療可以改善患者生存期［10］。全腦放療適合廣泛腦轉(zhuǎn)移、一般狀態(tài)較差、手術(shù)切除困難、無明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者。但全腦放療過后可能出現(xiàn)腦水腫、顱內(nèi)壓增高、一過性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)不同患者病情制定不同放療劑量。近幾年，立體定向放射治療（stereotactic radiosurgery，SRT）的不斷開展改善了結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。SRT主要用于直徑≤3 cm的轉(zhuǎn)移灶，尤其是直徑＜1 cm的病灶，或是病灶位置較深無法行手術(shù)切除者，腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量并不制約SRT的應(yīng)用。雖然結(jié)直腸癌的腦轉(zhuǎn)移對放療相對不敏感，但SRT可通過旋轉(zhuǎn)聚焦照射使局部放射劑量顯著提高，有可能加強(qiáng)轉(zhuǎn)移灶的局部殺傷力，并且其照射范圍小，可嚴(yán)格保護(hù)正常組織［11］。國內(nèi)研究觀察到結(jié)直腸腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過手術(shù)、放療、化療等一系列治療方式，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到很大改善，生存期顯著延長［12］。

化療及靶向治療同樣是結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療方法之一。通常認(rèn)為，腦組織中存在血腦屏障，除小分子（小于200 daltons）脂溶性藥物，大分子藥物很難通過血腦屏障，通常不將化療作為首選。近期研究表明，腦轉(zhuǎn)移患者的腦組織并不存在完整的血腦屏障，并且放療也能改變血腦屏障的通透性［13］，故越來越多的化療藥物試著應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移患者。由于結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移為本病的終末期，發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤時多半已經(jīng)應(yīng)用全身性化療藥物，對腦轉(zhuǎn)移瘤是否存在耐藥性無法短期評定。隨著靶向藥物的出現(xiàn)，不僅在肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移患者中得到確切療效，在腦轉(zhuǎn)移患者中同樣得到受益。貝伐珠單抗是一種重組人源化、人鼠嵌合抗血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體，能特異性阻斷VEGF的生物效應(yīng)，抑制腫瘤新生血管，延緩腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，貝伐珠單抗通過與VEGF特異性結(jié)合，改良腫瘤微血管結(jié)構(gòu)，降低血管密度，改善血管通透性，使腫瘤血管正?；黾幽[瘤細(xì)胞對化療藥物的攝取，從而提高化療效用。近年來NCCN指南推薦將貝伐珠單抗作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線及二線治療的藥物。

綜上，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率較結(jié)直腸肝臟、肺臟轉(zhuǎn)移低，大約在0.3～9%［14］，盡管發(fā)病率低，但中位生存期比其他疾病腦轉(zhuǎn)移更短，主要原因可能是：結(jié)直腸癌術(shù)后隨訪中腦檢查不作為常規(guī)體檢項(xiàng)目，腦轉(zhuǎn)移患者一般有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后前去行腦部檢查，導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移患者發(fā)現(xiàn)時就相對晚期；結(jié)直腸腫瘤病理分型大多為分化良好的腺癌，腦轉(zhuǎn)移灶中脂質(zhì)成分較多，對放化療有一定耐受能力。從最初的姑息性治療，到目前針對腦轉(zhuǎn)移患者所采取的以手術(shù)治療為主，放化療為輔的綜合治療方案，技術(shù)的不斷提升，靶向藥物的逐漸應(yīng)用，新型藥物的不斷研發(fā)，在逐漸改善終末期患者生存質(zhì)量，但也存在一定局限性，尤其在首選治療方案上的選擇需考慮多方面因素，且尚未有明確指南引導(dǎo)我們規(guī)范化治療結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移。總體來說，隨著近些年醫(yī)療水平的不斷提升，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的患者不斷從中受益，改善了患者終末期生存質(zhì)量，盡可能延長了生存期，今后，我們應(yīng)積極開展多學(xué)科協(xié)作治療（multiple disciplinary treatment，MDT），為患者選擇最佳治療模式，在藥物研發(fā)上，探索癌癥分子和機(jī)體的關(guān)系，通過內(nèi)外科以及多學(xué)科協(xié)作治療，從實(shí)質(zhì)上延長患者生存期。

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