雌激素參與慢性痛的性別差異*

張雨桐 王姿雯 杜佳蓉 徐 韜 楊紫藝 周夢媛 趙 凌

（成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，成都610075）

慢性疼痛嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，給社會帶來巨大的醫(yī)療資源和生產(chǎn)力的損耗，成為全球范圍內(nèi)倍受關(guān)注的重要健康問題之一。國際疼痛學(xué)會在2002年的世界疼痛大會上已達(dá)成共識：慢性疼痛是一種疾病，是指“超過正常的組織愈合時(shí)間（一般為3個(gè)月）的疼痛”，也就是引起傷害性刺激損傷已痊愈而疼痛依然存在的一種狀態(tài)，還可伴隨焦慮、抑郁以及飲食和睡眠障礙等[1]。慢性疼痛的發(fā)病率較高，其中在我國，慢性疼痛的患病率高達(dá)35%[2]，大約有30%的人群正在遭受其傷害，并通常會引起抑郁、焦躁等一系列情緒問題。大多數(shù)情況下女性對疼痛的敏感性較高、痛閾較低、耐受性較差。與男性相比，女性通常經(jīng)歷著更多周期性的、劇烈并持久的疼痛[3]。慢性疼痛誘發(fā)的負(fù)性情緒反應(yīng)在女性病人表現(xiàn)得更為強(qiáng)烈，例如女性病人在遭受到疼痛影響時(shí)，往往更容易情緒化，對疼痛的反應(yīng)更加敏感。隨著對慢性疼痛研究的深入，疼痛引起的情緒心理的性別差異也日益受到關(guān)注，但相關(guān)機(jī)制還不十分明確，目前關(guān)于疼痛的兩性差異存在多種假說。有流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[4]，這種痛覺中性別差異產(chǎn)生的影響因素很多，很大程度是由于性激素作用的緣故，而雌激素扮演著關(guān)鍵角色。由于性激素對疼痛調(diào)節(jié)的復(fù)雜性，研究性激素（尤其是雌激素）在疼痛性別差異中的機(jī)制成為當(dāng)前一個(gè)新的領(lǐng)域，所以本文將通過文獻(xiàn)回顧，進(jìn)一步分析慢性疼痛的性別差異與雌激素的相關(guān)性，以及雌激素在慢性疼痛病人情緒心理變化中的作用，以明確性別、激素及情緒心理行為對疼痛發(fā)生的影響機(jī)制，為臨床制定性別差異化診療方案提供依據(jù)，以提高臨床治療效果，改善慢性疼痛病人的生活質(zhì)量。

一、雌激素及其受體

雌激素具有多種生理功能，包括影響生殖、骨骼、免疫、神經(jīng)及心血管系統(tǒng)的發(fā)育與成熟。雌激素主要包括三種，其中雌酮 (Estrone,E1) 體內(nèi)含量最少，由卵巢和肝臟產(chǎn)生，是人絕經(jīng)后主要起作用的雌激素；17-β雌二醇 (17β-estradiol,E2) 體內(nèi)含量最高且生物學(xué)活性最強(qiáng)，主要由卵巢內(nèi)顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，腎上腺皮質(zhì)、脂肪組織也可生產(chǎn)少量，絕經(jīng)后卵巢不再生成E2；雌三醇 (Estriol,E3) 由孕期胎盤產(chǎn)生，也是尿液中主要的雌激素代謝物。對于女性來說，體內(nèi)雌激素的水平與其生理周期密切相關(guān)，比如月經(jīng)期、孕期、更年期。而男性體內(nèi)的雌激素主要來自睪丸，少量來自腎上腺雄激素經(jīng)睪酮過芳香化酶轉(zhuǎn)化產(chǎn)生，成年男子每天分泌和合成E2的量約為 30 ～ 40 μg。

雌激素是一種作用廣泛的類固醇類激素，其作用是通過具有高度親和力的雌激素受體(estrogen receptor,ER) 來實(shí)現(xiàn)的。經(jīng)典的ER是核受體超家族成員之一，分為α和β兩種亞型，它們分別由不同的基因編碼，廣泛分布于各種組織，介導(dǎo)雌激素的多種效應(yīng)。其中ERα主要分布在生殖系統(tǒng)，而ERβ主要分布在非生殖系統(tǒng)如中樞神經(jīng)系統(tǒng)，ERα和ERβ在組織分布上的差異提示它們可能有不同的功能，但腦中的ERα與ERβ都參與痛覺傳遞和痛覺抑制[5]。

二、雌激素參與疼痛調(diào)控機(jī)制

雌激素可影響軀體感覺認(rèn)知和痛敏感性，并且對疼痛調(diào)節(jié)發(fā)揮著重要的作用，而這種調(diào)節(jié)作用主要是通過ERα和ERβ實(shí)現(xiàn)的。ERα和ERβ在體內(nèi)疼痛相關(guān)部位有不同的分布模式，并且主要通過痛覺行為學(xué)的調(diào)節(jié)、痛覺傳入、以非基因組效應(yīng)等參與痛覺調(diào)控[6]等不同的細(xì)胞機(jī)制發(fā)揮生理及病理效應(yīng)，因此造成其參與疼痛調(diào)控的復(fù)雜機(jī)制。運(yùn)用基因敲除小鼠進(jìn)一步證實(shí)ERα敲除顯著影響雌、雄鼠的性行為，而ERβ敲除主要影響雌、雄鼠的焦慮空間學(xué)習(xí)等行為。雌激素還可以在神經(jīng)系統(tǒng)中合成和分泌，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能，并參與神經(jīng)系統(tǒng)多種生理與病理活動的調(diào)節(jié)，尤其對疼痛的信號傳遞有著一定的調(diào)控作用。神經(jīng)解剖學(xué)研究顯示，ERα和ERβ廣泛分布于痛覺傳遞和調(diào)制通路中，如背根神經(jīng)節(jié)、脊髓背角（主要分布在板層Ⅱ，在板層I、III、V和X也有一定程度的分布）、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、臂旁核、脊核、下丘腦、大腦邊緣系統(tǒng)和幾個(gè)皮質(zhì)區(qū)等區(qū)域，可能為雌激素對內(nèi)臟痛調(diào)節(jié)中的作用提供了形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。疼痛的雌激素調(diào)節(jié)不僅局限于經(jīng)典的基因組機(jī)制，還可以通過G蛋白偶聯(lián)的雌激素膜受體發(fā)揮快速調(diào)節(jié)作用。由于ERα、β是核受體，雌激素必須穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，所以作用比較慢。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ER的另外一種類型可以發(fā)生快速作用，那就是G蛋白偶聯(lián)的GPR30（G蛋白偶聯(lián)30）。雌激素可能主要通過ERα、GPR30特異性作用于P2X3受體（ATP-門控性離子通道家族的一個(gè)亞型），抑制初級傳入神經(jīng)元對傷害性刺激的轉(zhuǎn)導(dǎo)，雌激素的這一作用主要由非基因組機(jī)制完成，并涉及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶 (ERK1/2) 等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[7]。ER對于慢性疼痛具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，但現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)多集中于ERα的影響，目前關(guān)于ERβ對疼痛調(diào)節(jié)作用的研究仍較局限，ERβ的相關(guān)研究以及ER具體調(diào)控機(jī)制還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

三、雌激素對情緒心理的影響參與疼痛的發(fā)生和緩解

1.慢性疼痛與情緒心理因素相互影響

疼痛不僅是一種復(fù)雜的、個(gè)體差異較大的一種不愉快的感覺體驗(yàn)，而且還是一種多維度的綜合反應(yīng)，包括感覺、情感、動機(jī)、環(huán)境及認(rèn)知成分。有研究表明，慢性疼痛的發(fā)生、發(fā)展、持續(xù)或加重與心理因素如焦慮、抑郁、情緒、應(yīng)激等密切相關(guān)[8]。當(dāng)人們感覺到疼痛時(shí)，總伴隨有強(qiáng)烈的負(fù)性情緒（如厭惡、恐懼、焦慮、抑郁等）和對痛刺激的回避行為，其中焦慮、抑郁是最常見的情緒表現(xiàn)形式。臨床上，慢性疼痛常常伴隨著負(fù)性情緒和認(rèn)知行為異常，而不良情緒常常對慢性疼痛的產(chǎn)生和維持起到促進(jìn)作用。有研究者觀察到焦慮抑郁狀態(tài)是長時(shí)間疼痛的結(jié)果，同時(shí)焦慮抑郁也會加重疼痛的發(fā)作頻率、疼痛程度，二者互相影響，互為因果，惡性循環(huán)，增加治療難度，并使之慢性化，嚴(yán)重影響病人身心健康，還可引發(fā)多種并發(fā)癥。

2.雌激素對女性情緒心理因素的影響

既往有研究顯示，女性比男性更容易發(fā)生焦慮和抑郁障礙[9]，而在大多數(shù)類型的焦慮障礙中，如社交焦慮、恐怖癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙 (posttraumatic stress disorder,PTSD) 和廣泛性焦慮障礙，女性的發(fā)病率更高。不僅如此，慢性疼痛誘發(fā)的負(fù)性情緒反應(yīng)在女性病人表現(xiàn)得更為強(qiáng)烈，例如女性病人在遭受疼痛影響時(shí)，更容易情緒化，對疼痛的反應(yīng)更加敏感。由于E2降低會增加?jì)D女情緒障礙的發(fā)生率和癥候群，E2水平越低，情緒障礙癥狀越嚴(yán)重，其與情緒障礙嚴(yán)重程度有負(fù)相關(guān)性[10]。所以隨著月經(jīng)周期或生產(chǎn)狀態(tài)的變化，女性會產(chǎn)生一系列情緒癥狀和心理問題。月經(jīng)期前、產(chǎn)后和圍絕經(jīng)期是體內(nèi)雌激素水平不穩(wěn)定的3個(gè)階段，是女性抑郁癥等情緒障礙的高發(fā)階段[11]，說明雌激素與情緒調(diào)節(jié)有著極大的關(guān)系。

近年的研究表明，雌激素除了可控制生殖、促進(jìn)女性發(fā)育以及維持能量平衡外，還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有調(diào)控情緒反應(yīng)等功能[12]。腦源性雌激素是痛相關(guān)厭惡情緒形成的關(guān)鍵因子，前扣帶皮層的吻側(cè)部局部合成的腦源性E2作為一種神經(jīng)調(diào)質(zhì)，可能通過快速增強(qiáng)興奮性突觸傳遞和可塑性參與痛厭惡情緒的形成[13]。機(jī)體內(nèi)雌激素的最終效應(yīng)不僅取決于雌激素本身的分泌與代謝，還與ER的表達(dá)與功能密切相關(guān)。ER遍及整個(gè)大腦，其中包括情緒相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)，如杏仁核、海馬、丘腦和內(nèi)嗅皮層；其中，杏仁核內(nèi)雌激素受體的濃度最高，雌激素可影響這些區(qū)域內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)（包括多巴胺、兒茶酚胺、五羥色胺、膽堿類、γ-氨基丁酸系統(tǒng)）的產(chǎn)生效能以及神經(jīng)元的突觸變化，在多個(gè)水平上對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，從而影響情緒和行為[14]。其中5-HT在焦慮、抑郁情緒調(diào)控中的作用受到了廣泛關(guān)注，雌激素及其受體可在一定程度上對5-HT合成色氨酸羥化酶、5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體、單胺氧化酶、5-HT受體等產(chǎn)生影響，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和效能，并最終影響到人們的情緒[15]。雌激素可以還作用于下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)改變情緒性行為，HPA軸功能紊亂在許多情緒障礙的發(fā)病機(jī)理中占有重要的地位，尤其與抑郁癥的關(guān)系密切。綜上所述，雌激素通過神經(jīng)內(nèi)分泌等一系列復(fù)雜的生理機(jī)制影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)而調(diào)控情緒性行為。

四、臨床慢性疼痛及其情緒心理的性別差異與雌激素的關(guān)系

大量的流行病學(xué)研究表明疼痛存在性別差異，在神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及骨骼肌肉系統(tǒng)中，女性發(fā)生慢性疼痛的幾率明顯高于男性，且情緒心理變化在女性中表現(xiàn)得更為顯著。

1.偏頭痛

偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，其發(fā)病率為10%～20%，男女患病比率約為1:3[16]。一項(xiàng)對2 082例成人偏頭痛病人的研究表明，與男性相比，女性偏頭痛病人的頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間更長，頭痛程度更重，搏動性頭痛性質(zhì)及惡心、畏光、畏聲伴隨癥狀更常見，而且這種性別差異隨年齡而變化[17]。綜上可知，與男性相比，女性偏頭痛病人的偏頭痛發(fā)作癥狀更典型，頭痛更嚴(yán)重，伴隨癥狀更多見。

研究證實(shí)，在雌激素水平（尤其是E2）顯著下降的黃體晚期和卵泡早期，偏頭痛發(fā)作次數(shù)明顯增多，而在雌激素上升各期的發(fā)作次數(shù)則減少[18]，并且雌激素水平的突然下降與月經(jīng)性偏頭痛有關(guān)。當(dāng)體內(nèi)雌激素水平突然降低，即經(jīng)期、手術(shù)導(dǎo)致的停經(jīng)、不規(guī)律口服避孕藥等，會使偏頭痛癥狀加重。水平下降速度越快，女性越容易因常見誘發(fā)因素，如壓力，睡眠不足和食物等而發(fā)作偏頭痛[19]。研究表明雌激素并不影響在偏頭痛中起關(guān)鍵作用的三叉神經(jīng)血管活性物質(zhì)及受體的表達(dá)，而是影響血管活性物質(zhì)的釋放及受體的偶聯(lián)，如降鈣素基因相關(guān)肽及5-HT。雌激素還能通過多種不同的分子機(jī)制，促進(jìn)或者抑制多種離子通道的表達(dá)和功能，從而影響偏頭痛的發(fā)病。雌激素調(diào)節(jié)下丘腦及在青春期有所波動垂體中電壓門控鈣離子通道（如G型和H型）[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，P/Q型鈣通道α1亞基基因的表達(dá)水平體現(xiàn)出兩性差異性（女性高于男性），并且在青春期有所波動[21]，這說明雌激素能夠直接調(diào)節(jié)其表達(dá)水平并且影響兩性發(fā)病機(jī)制。

由于偏頭痛病人的癥狀反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，病人往往難以忍受，除了表現(xiàn)出與頭痛相關(guān)的軀體癥狀以外，往往還伴有廣泛的焦慮、抑郁情緒。無論慢性偏頭痛還是發(fā)作性偏頭痛，偏頭痛病人合并情緒障礙的比例都很高。有研究表明，45.7%女性無先兆偏頭痛病人伴有焦慮抑郁狀態(tài)，其中月經(jīng)性偏頭痛的焦慮和抑郁發(fā)生率最高，且發(fā)生率明顯高于無先兆偏頭痛病人，提示雌激素水平變化可能與焦慮抑郁發(fā)生有關(guān)[22]。一般認(rèn)為，在月經(jīng)和生殖周期的不同階段內(nèi)，雌激素水平的降低與婦女抑郁、恐慌、焦慮、易怒情緒有關(guān)，說明在慢性偏頭痛中，女性發(fā)病率更高且情緒障礙更重與雌激素密切相關(guān)。

2.腸易激綜合征

腸易激綜合征 (irritable bowel syndrome,IBS) 是臨床常見的胃腸功能障礙性疾病之一，以慢性反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹部不適伴有排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣?。IBS人群發(fā)病率約為7%～21%，男女發(fā)病比例近似為1:2[23]。其中女性病人發(fā)病的嚴(yán)重程度會隨著月經(jīng)周期波動而改變，在月經(jīng)前期和周期胃腸道癥狀更明顯，且隨著年齡的增加女性IBS發(fā)病率逐漸下降，至70歲左右男女比例幾乎相等。

影響IBS發(fā)生的因素是多方面的，性別和激素水平差異可能是IBS發(fā)病影響因素之一。雌激素水平變化可能介導(dǎo)的途徑包括胃腸動力、胃腸激素以及腦-腸軸等方面。臨床研究和動物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，雌激素能通過抑制腸道平滑肌的收縮而延緩胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)，在IBS的發(fā)生和病程中起到調(diào)節(jié)作用[24]。切除動物卵巢可促進(jìn)胃排空而延遲腸道排空，經(jīng)睪酮處理，上述異常癥狀恢復(fù)正常，表明雌激素可能通過作用于IBS病人的胃腸道動力，從而使產(chǎn)生異常消化道癥狀[25]。IBS病人的外周血和乙狀結(jié)腸黏膜中胃腸激素5-HT水平明顯升高，應(yīng)用5-HT受體拮抗劑能夠明顯減輕腹瀉型IBS病人的臨床癥狀[26]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，雌激素可以減少大鼠結(jié)腸組織5-HT3R（5-羥色胺受體3）mRNA的表達(dá)，對5-HT3R的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控有重要影響[27]，提示了在IBS病程中，雌激素可能通過作用于胃腸激素參與IBS過程。以往研究顯示，P物質(zhì)作為一種與腦-腸軸相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，在IBS病人結(jié)腸黏膜中的表達(dá)明顯升高，參與IBS病人內(nèi)臟高敏感及腹痛的調(diào)節(jié)[28]。卵巢摘除可促進(jìn)甲醛引起的脊髓背角P物質(zhì)表達(dá)，給予雌激素干預(yù)則對P物質(zhì)表達(dá)產(chǎn)生抑制效應(yīng)[29]，表明雌激素在P物質(zhì)介導(dǎo)的IBS相關(guān)腦-腸軸中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。

雌激素水平變化可能介導(dǎo)的途徑除了上述三個(gè)方面還包括情緒不良反應(yīng)。目前應(yīng)激/焦慮等情緒反應(yīng)已成為導(dǎo)致IBS病人內(nèi)臟敏感異常的重要原因之一，其機(jī)制可能與HPA 軸的異常激活、相應(yīng)激素分泌增加以及激素間接調(diào)節(jié)胃腸道等密切相關(guān)。近年的研究發(fā)現(xiàn)，IBS主要癥狀與精神情緒變化密切相關(guān)，病人多伴有不同程度的抑郁、焦慮狀態(tài)[30]，且女性IBS病人的抑郁、焦慮評分均明顯高于男性，臨床癥狀也比男性更嚴(yán)重[31]，表明雌激素在IBS病人的抑郁等不良情緒方面可能發(fā)揮了一定作用。情緒低落的IBS病人多伴有腦脊液中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子 (corticotropin releasing factor,CRF) 水平上升，雌激素作用下女性免疫功能可能弱于男性，促炎細(xì)胞因子更易升高，CRF的性別差異可能造成女性心理承受能力更差，更易陷入焦慮、抑郁狀態(tài)。在IBS病程中可以通過恢復(fù)病人的雌激素生理水平來改善抑郁、焦慮等不良情緒，進(jìn)而緩解主要不適癥狀，雌激素在IBS的康復(fù)中發(fā)揮了積極作用。這些發(fā)現(xiàn)均可解釋IBS發(fā)病的性別差異，以及女性的高發(fā)病率以及不良情緒更重的臨床趨勢。

3.顳下頜關(guān)節(jié)紊亂

顳下頜關(guān)節(jié)紊亂(temporamandibular disorders,TMD)是臨床上常見的一種肌肉骨骼疼痛。主要表現(xiàn)為顳下頜關(guān)節(jié)(temporomandibular joint,TMJ)及相關(guān)肌肉的觸痛和關(guān)節(jié)運(yùn)動時(shí)產(chǎn)生的疼痛（如咀嚼、張口、說話）。流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)了TMD的發(fā)病存在性別差異，女性患病率是男性的2～4倍[32]。人群中約有20%～40%的人患有TMD，其中接受治療的病人中有80%是女性，并且癥狀的嚴(yán)重程度與病人的年齡有關(guān)，30～40歲的女性患病率最高，絕經(jīng)期后患病率低于生殖年齡的女性患病率[33]。雖然TMD高發(fā)于女性的具體機(jī)制還不是十分明確，但這一疾病性別和年齡的分布提示雌激素與其發(fā)病機(jī)制之間可能存在著某種聯(lián)系。

雌激素對TMD的作用主要表現(xiàn)在對TMJ組織結(jié)構(gòu)（骨、軟骨及其他結(jié)構(gòu)）和對TMJ疼痛的影響。顳下頜關(guān)節(jié)髁突、軟骨、關(guān)節(jié)盤、關(guān)節(jié)囊中存在ER，呈不均質(zhì)分布，且骨是雌激素發(fā)揮作用的重要靶器官之一，在成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、骨細(xì)胞中均有ERα和ERβ的存在，因此雌激素可能對顳下頜關(guān)節(jié)組織結(jié)構(gòu)的發(fā)育、改建重建及代謝產(chǎn)生影響。有學(xué)者的研究顯示，去卵巢大鼠顳下頜關(guān)節(jié)骨形態(tài)形成蛋白-4、骨形態(tài)發(fā)生蛋白及骨唾液蛋白含量下降，提示雌激素低下可能會造成顳下頜關(guān)節(jié)骨質(zhì)形成障礙，從而誘發(fā)TMD[34]。疼痛是顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病的重要臨床表現(xiàn)，E2可增強(qiáng)三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate,ATP) 對TMJ內(nèi)部的表層傷害性神經(jīng)元的刺激作用，且呈劑量依賴型[35]。綜上所述，雌激素積極地參與骨代謝過程并且有著多功能的調(diào)控作用，其主要表現(xiàn)為對關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、關(guān)節(jié)滑膜組織的影響，還可影響疼痛的調(diào)控，雌激素可能在TMD的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。

病人的情緒心理因素在整個(gè)TMD的發(fā)生發(fā)展過程中也起到了一定的作用。研究表明，TMD 病人具有精神質(zhì)異常、內(nèi)向、情緒不穩(wěn)定的人格傾向，致使病人對于軀體癥狀改變過度敏感，易造成情緒波動[36]。TMD多為女性病人，且MD女性病人的負(fù)性情緒明顯高于男性。由于雌激素不僅參與了TMD的發(fā)病機(jī)制，還與病人的負(fù)性情緒有相關(guān)性，所以雌激素在TMD病人情緒心理方面也起到了重要的作用。

五、小結(jié)

疼痛的臨床、流行病學(xué)及實(shí)驗(yàn)室研究均表明女性和男性在疼痛發(fā)病率、疼痛強(qiáng)度、情緒心理等方面存在差異。但關(guān)于慢性疼痛的性別差異的具體機(jī)制還不是十分明確，可能與性激素、大腦結(jié)構(gòu)功能及社會心理等因素有關(guān)，其中雌激素的重要作用不容忽視，其通過復(fù)雜的生理學(xué)和心理學(xué)機(jī)制參與人類的疼痛與情緒，三者關(guān)系密切，相互影響。

雌激素通過ER在不同的細(xì)胞機(jī)制發(fā)揮效應(yīng)參與慢性疼痛，還通過調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響情緒，并且兩者互為因果，相互影響。所以在慢性疼痛及其引起負(fù)性情緒的性別差異中，雌激素尤其是ER起到了關(guān)鍵作用。我們應(yīng)該從雌激素這一靶點(diǎn)入手，多角度地進(jìn)一步探索其在慢性疼痛與不良情緒共病關(guān)系中的研究，針對病因及發(fā)病機(jī)制，拓展治療方法的研究和探討，針對女性特殊的生理變化和情緒心理行為開展多環(huán)節(jié)、多途徑的治療手段，例如：臨床醫(yī)生就某些受激素水平影響的病癥，根據(jù)女性處于月經(jīng)周期的不同時(shí)期進(jìn)行不同診治，并且應(yīng)考慮病人伴隨的相關(guān)精神心理狀況，及時(shí)予以心理疏導(dǎo)，使病人早日擺脫慢性疼痛或不良情緒的折磨。

現(xiàn)在對于慢性疼痛最基本的治療方法仍為藥物治療。主要選用抗抑郁藥物、抗驚厥藥物、非甾體抗炎藥物、阿片類藥物及外用藥物等。單一靶點(diǎn)的西藥難以兼顧多通路的致病因素，再之聯(lián)合或大量服用西藥后產(chǎn)生強(qiáng)依賴性，伴隨著較多副作用，因此疼痛治療的效果不理想，再加上常伴隨焦慮、抑郁等情緒表現(xiàn)，兩者相互影響，易加重病情。中醫(yī)藥在治療慢性疼痛伴有不良情緒方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢，針刺治療安全簡便且無不良反應(yīng)。大量臨床和動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果均證明，針刺鎮(zhèn)痛效果顯著，并且在鎮(zhèn)痛的同時(shí)也緩解了不良情緒[37,38]，對調(diào)節(jié)慢性疼痛及其伴隨的不良情緒有顯著療效。在臨床上慢性疼痛伴不良情緒病人可考慮采用針刺療法或針刺聯(lián)合藥物療法來緩解癥狀，以提高臨床治療效果，減輕西藥帶來的副作用。在今后的研究中，還可有針對性的開展多中心大樣本的隨機(jī)對照研究，以確證針刺在緩解慢性疼痛時(shí)對負(fù)性情緒的調(diào)節(jié)，以及調(diào)節(jié)規(guī)律。

此外，還應(yīng)進(jìn)一步拓展研究技術(shù)和手段開展疼痛性別差異的相關(guān)研究，以明確性別、激素及情緒心理行為對疼痛發(fā)生的影響機(jī)制，如腦功能成像技術(shù)已經(jīng)開始關(guān)注疼痛的性別差異。有研究發(fā)現(xiàn)，不同性別的IBS病人在接受直腸擴(kuò)張刺激后被發(fā)現(xiàn)多個(gè)腦區(qū)的功能活動存在差異，靜息狀態(tài)下不同性別的慢性腰背部疼痛病人之間多個(gè)腦區(qū)的功能活動存在差異，提示男女的慢性疼痛病人可能在對痛覺的辨別、強(qiáng)度感受以及注意、執(zhí)行、學(xué)習(xí)和記憶等方面存在差異[45]。還有研究者們應(yīng)用fMRI技術(shù)對偏頭痛病人腦功能網(wǎng)絡(luò)異常的性別差異進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)女性偏頭痛病人腦功能網(wǎng)絡(luò)的異常程度明顯高于男性病人[39,40]。我們可以推斷，拓展研究技術(shù)與手段能夠更好地理解慢性疼痛及其不良情緒女性占優(yōu)勢的機(jī)制，并最終為臨床制定性別差異化診療方案提供依據(jù)，促進(jìn)病人早日康復(fù)。