劉艷娟 楊明煒 張明敏 黃光英
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院,武漢 430030
復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上流產(chǎn)者,其發(fā)生率占妊娠總數(shù)的1%~5%[1],下次妊娠自然流產(chǎn)再發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)70%~80%[2],嚴(yán)重影響患者的身心健康。約66%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者被證實(shí)存在至少1種遺傳性或獲得性止血功能異常,即血栓前狀態(tài)(PTS)[3]。因此,對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的研究已成為生殖領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
黃光英教授系湖北省名中醫(yī)、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院教授、主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師,從事中西醫(yī)結(jié)合婦科臨床、教學(xué)和科研工作五十余年,潛心研究婦科疑難雜病,鉆研古籍,有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),且科研成果豐碩,2017年獲中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會終生成就獎。臨床實(shí)踐中,黃師發(fā)現(xiàn)單用補(bǔ)虛法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果差強(qiáng)人意,結(jié)合當(dāng)今社會的生活特點(diǎn),導(dǎo)師認(rèn)為血瘀在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生發(fā)展中的作用不容忽視,尤其是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài),故可遵循中醫(yī)滑胎血瘀證或含血瘀證的本虛標(biāo)實(shí)證進(jìn)行診治,據(jù)此認(rèn)為補(bǔ)腎益氣活血法也是安胎的重要方法之一。胚胎著床發(fā)生在妊娠極早期、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩多發(fā)生在妊娠中晚期,鑒于補(bǔ)腎益氣活血法對妊娠極早期和妊娠中晚期的血瘀狀態(tài)均有改善作用,導(dǎo)師將補(bǔ)腎益氣活血法運(yùn)用于妊娠早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的保胎治療,取得了滿意療效。茲將黃師運(yùn)用補(bǔ)腎益氣活血法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)整理總結(jié)如下。
血栓前狀態(tài)是指機(jī)體持續(xù)高凝狀態(tài)導(dǎo)致血栓形成傾向,其病理基礎(chǔ)是在血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、凝血、抗凝血及纖溶系統(tǒng)的綜合作用下導(dǎo)致的病理性血液凝固度增高[4]。血栓前狀態(tài)包括先天性和獲得性兩種類型。前者是因機(jī)體凝血和纖溶相關(guān)基因突變造成;后者主要包括抗磷脂綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥以及其他各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病。血瘀證是指由于血液流變學(xué)異常、血小板聚集增高或釋放功能亢進(jìn)、血流動力學(xué)障礙、血液凝固性增高或纖溶性降低等,血液呈現(xiàn)出“濃、黏、凝、聚”的高凝狀態(tài)[5]。可見,血栓前狀態(tài)與中醫(yī)學(xué)血瘀證均表現(xiàn)為血液高凝狀態(tài),二者有相似之處,血栓前狀態(tài)可按中醫(yī)血瘀證辨證,予活血法治療。
妊娠期高凝狀態(tài)使子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變,易形成局部微血栓甚至引起胎盤梗死,使胎盤組織的血液供應(yīng)下降,導(dǎo)致絨毛梗死及蛻膜血管纖維素樣壞死,胚胎或胎兒缺血缺氧,最終導(dǎo)致胚胎或胎兒發(fā)育不良而流產(chǎn)[6]。學(xué)者對RSA患者的流產(chǎn)組織進(jìn)行病理檢查,發(fā)現(xiàn)在底蛻膜、胎盤絨毛組織及臍帶血管內(nèi)均有微血栓形成[7]。存在血栓前狀態(tài)的妊娠期婦女,胎盤梗死的發(fā)生率達(dá)72%~89%。因此,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的中醫(yī)病因病機(jī)為素有脾腎氣虛,加之瘀血阻滯,導(dǎo)致屢孕屢墮,故可按滑胎脾腎氣虛兼血瘀證進(jìn)行辨證,予補(bǔ)腎益氣活血法治療。
但是,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬中醫(yī)學(xué)“滑胎”范疇,也稱為“數(shù)墮胎”、“屢孕屢墮”,治療多以補(bǔ)腎固沖為大法,輔以扶脾、益氣、養(yǎng)血,以防動胎之弊,活血法屬慎用或禁用之法。用活血法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)與中醫(yī)理論保胎中慎用或禁用活血法似有相悖之處,因此,研究補(bǔ)腎益氣活血法,尤其是活血法,在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的運(yùn)用尤為重要。
傳統(tǒng)理論認(rèn)為,導(dǎo)致滑胎的主要病機(jī)是脾腎兩虛、氣血虛損。妊娠有賴于腎氣盛,天癸至,沖任相資;胎元的健固亦須依賴腎以系胎、氣以載胎、血以養(yǎng)胎。越來越多的醫(yī)家認(rèn)識到:在脾腎氣虛的基礎(chǔ)上,瘀血阻滯是導(dǎo)致屢孕屢墮的直接原因。
腎虛不能榮系胎元,胎孕與腎氣、沖任二脈關(guān)系密切。腎主生殖,系胞脈,為胎元之根。正如《女科經(jīng)綸》云:“女之腎脈系于胎,是母之真氣,子之所賴也,若腎氣虧損,便不能固攝胎氣”?!陡登嘀髋啤吩疲骸澳I水足而胎安,腎水虧而胎動?!薄夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》亦言:“男女生育,皆賴腎臟作強(qiáng),腎旺自能蔭胎也?!?/p>
氣虛不能固攝胎元,宋代陳自明《婦人大全良方》言:“若氣血虛損者,子臟為風(fēng)冷所居則氣血不足。故不能養(yǎng)胎所以數(shù)墮也”。脾為后天之本、氣血生化之源、胎元之莖,脾胃健運(yùn),方能如《醫(yī)宗金鑒》所云:“氣血充實(shí)胎自安”。傅青主亦指出:“氣血不足,氣虛不能固護(hù)胎元”。
早在《靈樞·邪氣臟腑病形》中就有瘀血導(dǎo)致滑胎的描述:“有所墮墜,惡血留內(nèi)?!鼻宕跚迦巍夺t(yī)林改錯》對其病機(jī)亦有闡述:“常有連傷數(shù)胎者……不知子宮內(nèi),先有瘀血占其地,……血既不入胞胎,胎無血養(yǎng),故小產(chǎn)?!币蝠龇e胞宮,阻礙胚胎生長,同時(shí)瘀血阻絡(luò),胚胎失養(yǎng),故發(fā)生滑胎。
血瘀致滑胎分虛實(shí)兩端。虛者為腎虛精虧致瘀、氣血虧虛致瘀。①腎虛血瘀:腎精充足,腎精化腎氣,腎氣旺盛,從而推動全身氣血津液的運(yùn)行。若腎虛陽氣不足,陽虛生寒、寒客于血脈而致瘀血內(nèi)阻;若腎中陰精不足,精血同源,津枯血少,脈道瘀塞不通,最終導(dǎo)致血瘀的發(fā)生。②氣虛血瘀:氣為血之帥,氣虛帥血無力,血液運(yùn)行遲緩,血脈瘀阻。正如王清任《醫(yī)林改錯》中所說“元?dú)饧忍摚荒苓_(dá)于血管,血管無氣必停留而瘀”?!毒霸廊珪分幸仓赋觥胺踩酥畾庋q如源泉也,盛則流暢,少則壅滯,故氣血不虛不滯,虛則無有不滯者”。
實(shí)者主要表現(xiàn)在氣機(jī)郁滯致瘀。反復(fù)流產(chǎn)易致肝氣郁結(jié),血行不暢,胞脈阻滯,瘀滯停積則成瘀,如此往復(fù)無端,則頑固難治。反復(fù)多次手術(shù)損傷,胞脈受損,離經(jīng)之血即為瘀;久病必瘀,極易引起子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、囊腫、盆腔炎、輸卵管堵塞等病癥;瘀作為病理產(chǎn)物性致病因素,又反過來嚴(yán)重影響再次懷孕。
各病理因素相互影響,相互作用,虛實(shí)夾雜,最終導(dǎo)致血行不暢,血脈瘀阻于胞宮。
有學(xué)者對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)各中醫(yī)證型的發(fā)病因素及與血栓前狀態(tài)的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn),150例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中,血瘀證所占比例最大,占34.7%,顯著高于腎虛證、脾腎兩虛證、氣血虛弱證[8]??梢?,瘀血作為病理產(chǎn)物性致病因素,在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。
雖然大多數(shù)醫(yī)家主張?jiān)衅谏饔没蚪没钛?,中醫(yī)理論認(rèn)為“有是證,用是藥”,黃光英教授謹(jǐn)遵辨證論治的原則,于妊娠期靈活運(yùn)用補(bǔ)腎益氣活血法。臨床及實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí),補(bǔ)腎益氣活血法可改善子宮內(nèi)膜著床微環(huán)境,提高胚泡著床率,亦可促進(jìn)宮內(nèi)生長受限胎兒生長,并較全面地闡明了相關(guān)作用機(jī)理。
在胚泡著床期,運(yùn)用補(bǔ)腎益氣活血法能顯著提高施行IVF-ET不孕患者的臨床妊娠率。實(shí)驗(yàn)研究[9-14]表明,補(bǔ)腎益氣活血方能:①促進(jìn)孕激素受體表達(dá)及子宮內(nèi)膜蛻膜化;②促進(jìn)子宮內(nèi)膜雌激素受體及整合素β3表達(dá),促進(jìn)腺體細(xì)胞凋亡,促進(jìn)胞飲突的表達(dá);③提高局部血管滲透性,促進(jìn)血管生成,并抑制子宮內(nèi)膜過強(qiáng)的炎癥及免疫排斥反應(yīng),改善著床微環(huán)境。
胎兒宮內(nèi)生長受限(FGR)發(fā)生在妊娠中晚期,運(yùn)用補(bǔ)腎益氣活血法能促進(jìn)FGR胎兒生長發(fā)育,明顯改善新生兒的出生體重。FGR是指經(jīng)超聲評估胎兒的體重,低于同孕齡平均體重的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,是產(chǎn)科嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。FGR的發(fā)病原因較復(fù)雜,約1/3的FGR是由胎盤因素引起。血液的高凝狀態(tài)導(dǎo)致胎盤血流灌注不足是最常見的原因。多項(xiàng)研究認(rèn)為,F(xiàn)GR時(shí)子宮螺旋小動脈可表現(xiàn)為血管硬化和纖維蛋白原沉積,造成血管部分或全部堵塞,胎盤絨毛血管床減少,胎盤梗死,導(dǎo)致絨毛血管間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)受阻,從而影響胎兒的宮內(nèi)生長發(fā)育。補(bǔ)腎益氣活血法可改善孕婦血液高凝狀態(tài),減少血液黏稠度,增加胎盤血液灌注量,改善宮內(nèi)微環(huán)境,促進(jìn)胎兒的生長發(fā)育,延長孕周。其機(jī)制可能為:促進(jìn)胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞合成與分泌NO、PGI2等擴(kuò)血管活性物質(zhì),而抑制縮血管活性物質(zhì)的分泌,改善胎盤血液循環(huán);抗紅細(xì)胞脂質(zhì)過氧化,保護(hù)紅細(xì)胞膜ATPase,提高紅細(xì)胞膜的流動性;保護(hù)胎盤組織的結(jié)構(gòu)完整性,促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收;調(diào)節(jié)多種FGR相關(guān)基因的表達(dá),激活促進(jìn)細(xì)胞增殖分化的信號傳導(dǎo)系統(tǒng),促進(jìn)胎兒在宮內(nèi)的生長發(fā)育[15]。
可見,“有故無殞,亦無隕也”,在妊娠期可以應(yīng)用活血法,而且靈活恰當(dāng)運(yùn)用補(bǔ)腎益氣活血法具有良好的治療效果。
存在血栓前狀態(tài)的婦女并沒有明顯的臨床表現(xiàn),其血液學(xué)檢查,例如凝血相關(guān)檢查,包括凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(FIB)及D-二聚體(D-D);相關(guān)自身抗體,包括抗心磷脂抗體(ACA)、抗β2糖蛋白1(β2GP1)抗體及狼瘡抗凝物(LA);以及同型半胱氨酸(Hcy)等血栓前狀態(tài)標(biāo)志物的檢測,也沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),治療多采用低分子肝素等抗凝治療,但這些藥物除了有出血傾向等不良反應(yīng)以外,也缺乏足夠的證據(jù)表明常規(guī)應(yīng)用可以改善妊娠結(jié)局[6]。因此,尋求復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的有效中醫(yī)治療尤為重要。
血栓前狀態(tài)的婦女雖無明確血液學(xué)檢查異常,但有證可辨,既然補(bǔ)腎益氣活血法對妊娠極早期和妊娠中晚期的血瘀狀態(tài)均有改善作用,在辨證論治的前提下,應(yīng)可運(yùn)用補(bǔ)腎益氣活血法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài),且無動胎之虞?!毒霸廊珪吩疲骸鞍蔡ブ讲豢蓤?zhí),亦不可泥其月數(shù),但當(dāng)隨證隨經(jīng),因其病而藥之,乃為至善?!毖a(bǔ)腎益氣活血法既補(bǔ)腎益氣而安胎,又活血化瘀祛病因,是治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的重要治療方法。
早在《金匱要略》就有運(yùn)用活血法安胎的記載,《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》記載了8首治療妊娠病的方劑,其中6首含有當(dāng)歸、川芎、牡丹皮、赤芍等活血藥物,并提出:“所以血不止者,其癥瘕不去故也,當(dāng)下其癥瘕,桂枝茯苓丸主之?!薄夺t(yī)林改錯》中云:“常有連傷數(shù)胎者……不知子宮內(nèi),先有瘀血占其地,胎至三月再長,其內(nèi)無容身之地,胎病靠擠……故先見血;血既不入胞胎,胎無血養(yǎng),故小產(chǎn)。”可見,滑胎可因瘀積胞宮,阻礙胚胎生長,同時(shí)瘀血阻絡(luò),胚胎失養(yǎng)。王清任還創(chuàng)立了少腹逐瘀湯治療滑胎:“懷胎至兩個(gè)月前后,將此方服三五付,或七八付,將子宮內(nèi)瘀血化凈,小兒身長有容身之地,斷不致小產(chǎn)”,并稱此方“去疾、種子、安胎、盡善盡美,真良善方也,其效不可盡述”。明代《普濟(jì)方》提到:“亦有婦人年方壯歲,致服補(bǔ)暖之藥,而使胞門子戶反為藥所燥搏,使新血不滋,舊血不下,設(shè)或有子,不以遲晚則必墮。”其指出婦女因多服用熱性藥物,熱伏胞宮,煎熬津液,血行不暢,瘀血不下,新血不生,而致滑胎。
目前一些醫(yī)家也逐漸認(rèn)識到瘀血與滑胎的相關(guān)性。對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)顯示,在25篇標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中有13篇文獻(xiàn)報(bào)告了其中醫(yī)證型為血瘀證或含血瘀證的本虛標(biāo)實(shí)證,并用活血藥物治療取得一定的療效[16];有學(xué)者對不明原因RSA的證型分布研究發(fā)現(xiàn),300例患者中腎虛血瘀證占總病例數(shù)的82.3%[17];也有學(xué)者指出腎虛血瘀貫穿復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的全過程,運(yùn)用補(bǔ)腎化瘀法治療,療效確切[18];補(bǔ)腎化瘀法可調(diào)節(jié)抗凝系統(tǒng),使ACA轉(zhuǎn)陰率達(dá)83.3%,改善血栓前狀態(tài),起預(yù)防與保胎的雙重療效[19-21]。用益氣活血法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn),妊娠成功率可達(dá)87.5%,高凝相關(guān)指標(biāo)亦明顯下降[22]。
程某,女,31歲,2015年5月6日初診。主訴:不良妊娠史3次。患者2008年10月、2013年12月、2014年9月3次胚胎停育,均為停經(jīng)50天左右稽留流產(chǎn),并行清宮術(shù)。14歲初潮,月經(jīng)規(guī)律,26~30天一行,6天干凈,量中等,偶爾輕度痛經(jīng)。末次月經(jīng)2015年4月30日,量中,伴少許血塊,無腹痛,6天凈??滔拢杭{可,二便調(diào),夜寐安。舌暗紫尖紅、舌中見大裂紋苔薄白,脈細(xì)弦。遂完善相關(guān)檢查:甲狀腺功能正常;甲狀腺免疫全套正常;凝血常規(guī)檢查陰性;血小板最大聚集率正常范圍;D-D正常范圍;抗磷脂抗體陰性(ACA、β2 GP1、LA)、血栓彈力圖檢查陰性;封閉抗體陽性;淋巴細(xì)胞亞型正常范圍;葉酸轉(zhuǎn)化能力正常,高同型半胱氨酸血癥風(fēng)險(xiǎn)低;雙方染色體核型正常。男方精液常規(guī)正常范圍。西醫(yī)診斷:復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。中醫(yī)診斷:滑胎。
患者無明顯不適,相關(guān)檢查未見異常,故以中醫(yī)調(diào)周法進(jìn)行調(diào)理,擇期監(jiān)測卵泡。2015年5月11日(月經(jīng)D12)卵泡監(jiān)測:子宮大?。?.6 cm ×2.9 cm ×4.2 cm,內(nèi)膜0.45 cm,雙側(cè)卵巢可見約10個(gè)卵泡回聲,最大一個(gè)0.75 cm×0.70 cm。2015年6月2日(月經(jīng)D3)性激素:促黃體素3.79 mIU/ml,促卵泡激素3.5 mIU/ml,睪酮0.27 mIU/ml,泌乳素12.55 mIU/ml,雌二醇86.8 pg/mL。繼續(xù)以中醫(yī)調(diào)周法進(jìn)行調(diào)理,并適時(shí)監(jiān)測卵泡,待卵泡發(fā)育適當(dāng)時(shí)指導(dǎo)試孕。調(diào)理半年后,2016年1月27日卵泡監(jiān)測(月經(jīng)D12):內(nèi)膜厚0.5 cm,雙側(cè)卵巢均可見大于12個(gè)小卵泡回聲,左側(cè)最大一個(gè)1.5 cm×1.3 cm。2016年1月29日卵泡監(jiān)測(月經(jīng)D14):內(nèi)膜厚0.78 cm,雙側(cè)卵巢可見數(shù)個(gè)卵泡回聲,最大一個(gè)0.9 cm×0.7 cm。查葡萄糖耐量及胰島素抵抗試驗(yàn)陰性。提示可能小卵泡排卵,繼續(xù)予中藥調(diào)周法調(diào)理。
2016年7月5日月經(jīng)來潮,量中、色暗、血塊,痛經(jīng),6天凈。2016年7月15日卵泡監(jiān)測(月經(jīng)D11):內(nèi)膜0.75 cm,雙側(cè)卵巢均可見數(shù)個(gè)卵泡回聲,左側(cè)最大一個(gè)2.1 cm×1.6 cm。予中藥益氣溫陽法促排卵,并指導(dǎo)同房,2016年7月18日卵泡監(jiān)測(月經(jīng)D14):內(nèi)膜厚0.8 cm,雙側(cè)卵巢均可見數(shù)個(gè)卵泡回聲。予中藥補(bǔ)腎益氣法促進(jìn)胚泡著床,2016年8月1日(月經(jīng)D28)孕酮42.37 nmol/L,血人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)923.42 IU/L,確定妊娠,續(xù)以壽胎丸保胎。
2016年9月3日(停經(jīng)58天),患者無明顯誘因陰道出血,色暗淡、量不多,伴小腹隱痛,靜臥休息無緩解,次日就診,訴惡心,晨起嘔吐,納差,乏力,小腹隱痛,二便調(diào),寐可,陰道出血色暗質(zhì)干,舌暗紫舌尖有瘀點(diǎn),苔薄白,脈弦。查孕酮15 nmol/L,血β-HCG大于40000 IU/L。B超:增大的子宮內(nèi)可見4.4 cm×2.8 cm孕囊回聲,內(nèi)可見卵黃囊及胚胎,CRL 2.1 cm,可見心管搏動。提示宮內(nèi)早孕,胚胎存活(相當(dāng)于孕8周5天)。查:甲狀腺功能、凝血常規(guī)檢查、D-二聚體、抗磷脂抗體、血栓彈力圖檢查、淋巴細(xì)胞亞型,均無異常。患者常規(guī)的血栓前狀態(tài)檢測指標(biāo)雖未見異常,中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀,治以補(bǔ)腎益氣活血安胎,處方:菟絲子30 g,桑寄生15 g,續(xù)斷15 g,黃芪20 g,黨參20 g,麩炒白術(shù)30 g,熟地黃20 g,白芍30 g,當(dāng)歸12 g,川芎10 g,砂仁4 g,炙甘草6 g,仙鶴草10 g,免煎中藥5劑,每天1劑,分2次沖服。復(fù)診:無出血,仍有小腹不適,舌暗,脈弦,上方去仙鶴草繼服7劑;再診:無腹痛,舌淡紅,去川芎、砂仁;再診效不更方。2016年9月28日,胎兒三維NT檢查:單活胎(相當(dāng)于孕11周6天),NT值正常范圍?;颊邿o其他不適,遂停藥。2017年3月6日剖宮產(chǎn)一健康男嬰,母子平安。
按語:患者有3次流產(chǎn)史,皆在孕9周應(yīng)期而落,西醫(yī)檢查無明顯異常,但多次監(jiān)測卵泡提示卵泡并非最佳狀態(tài),故以中醫(yī)調(diào)周治療,終致卵泡達(dá)較好狀態(tài)而指導(dǎo)受孕并成功。接近孕9周時(shí)患者陰道出血伴腹痛,因恐再次流產(chǎn)而極度緊張,肝郁血瘀,故辨為脾腎氣虛兼血瘀,以補(bǔ)腎益氣活血法安胎,終獲佳音。