垂體轉(zhuǎn)移癌的診斷、治療及療效

趙奕 連偉* 幸兵 姚勇 馮銘 王任直 周煒洵

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院: 1神經(jīng)外科; 2病理科，北京 100730)

垂體轉(zhuǎn)移癌是指顱內(nèi)或其他臟器的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到垂體，發(fā)病率極為罕見。目前垂體轉(zhuǎn)移癌的診斷缺乏特異性血清腫瘤標(biāo)志物，其影像學(xué)表現(xiàn)也難以和其他垂體腫瘤、特別是侵襲性垂體腺瘤進(jìn)行鑒別，治療選擇十分局限，疾病預(yù)后很差。本研究對(duì)我院垂體轉(zhuǎn)移癌患者資料進(jìn)行了回顧性分析，評(píng)估了病因、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及手術(shù)療效。同時(shí)，回顧復(fù)習(xí)文獻(xiàn)資料，對(duì)垂體轉(zhuǎn)移癌診斷與治療問(wèn)題進(jìn)行探討。

對(duì)象與方法

一、一般資料

1997年4月至2014年8月于北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科診斷垂體轉(zhuǎn)移癌的患者10例，其中男7例(70%)，女3例(30%)，年齡44～79歲，平均年齡60.4歲。

二、臨床表現(xiàn)

患者起病表現(xiàn)多種多樣，其中視力障礙者5例(50%)，動(dòng)眼神經(jīng)障礙者4例(40%)，尿崩者2例(20%)，走路不穩(wěn)2例(20%)，向心性肥胖1例(10%)。既往有明確惡性腫瘤病史患者6例(60%)，其中肺癌1例，小腸平滑肌肉瘤1例，腎透明細(xì)胞癌1例，胃癌1例，直腸癌1例，甲狀腺髓樣癌1例，其余4人(40%)診斷前無(wú)明確惡性腫瘤病史。在有惡性腫瘤史的患者中，惡性腫瘤診斷與本次垂體轉(zhuǎn)移癌診斷間隔2個(gè)月至8年，平均時(shí)間22月。

三、影像學(xué)檢查

10例患者均行影像學(xué)檢查，其中1例為增強(qiáng)CT，9例為MRI。CT檢查示鞍區(qū)密度不均的軟組織影，不均勻強(qiáng)化。MRI信號(hào)表現(xiàn)為鞍區(qū)占位，其中等T1者4例，稍長(zhǎng)T1者1例，等T2信號(hào)者2例，稍長(zhǎng)T2信號(hào)者3例；垂體后葉的短T1信號(hào)存在者1例，消失者2例；均勻強(qiáng)化者3例，不均勻強(qiáng)化者6例。

四、治療

手術(shù)治療者10例(100%)，均為經(jīng)鼻蝶竇入路鞍區(qū)腫物探查切除術(shù)。術(shù)中所見腫物均為灰白色魚肉狀且質(zhì)地不均勻，有的偏軟，有的偏脆。血運(yùn)較豐富，和周圍組織界限不清。術(shù)中腫物均做到盡可能次全切除。6例患者術(shù)后行鞍區(qū)三維調(diào)強(qiáng)適形放療，3例行鞍區(qū)伽瑪?shù)吨委煟?例放療患者中5例做了同步化療，1例僅放療未行化療。另1例做單純的化療，未行放療。

10例患者術(shù)后病理回報(bào)轉(zhuǎn)移性大細(xì)胞肺癌1例(10%)，轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌2例(20%)，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌2例(20%)，轉(zhuǎn)移性腺癌5例(50%)。其中轉(zhuǎn)移性腺癌為最常見病理類型。

結(jié) 果

本組研究中，罹患垂體轉(zhuǎn)移瘤的患者男性占多數(shù)(70%)，60歲以上者占60%。該病可表現(xiàn)為視力障礙(50%)、動(dòng)眼神經(jīng)障礙(40%)、尿崩(20%)等。既往60%明確有惡性腫瘤病史，惡性腫瘤診斷與本次垂體轉(zhuǎn)移癌診斷間隔平均為22個(gè)月。

術(shù)后隨訪患者除1例失訪外其余9例均得到完全跟蹤隨訪，每個(gè)月均對(duì)患者門診或電話隨訪，直至患者死亡?；颊咦铋L(zhǎng)存活時(shí)間為260 d，最短為90 d，平均存活時(shí)間為144 d。術(shù)前表現(xiàn)為視力視野障礙的患者均有改善，動(dòng)眼神經(jīng)麻痹癥狀有50%患者得到改善，尿崩癥狀均無(wú)改善，結(jié)合抗利尿激素藥物治療后尿崩均改善。

討 論

垂體轉(zhuǎn)移癌是一種罕見的垂體惡性腫瘤，約占所有鞍區(qū)占位病變的1%～2%，在尸檢檢查報(bào)道中垂體轉(zhuǎn)移癌約占全身惡性腫瘤的1%～3.6%，是由Benjamin在1857年首次報(bào)道的。垂體轉(zhuǎn)移癌男性以肺癌轉(zhuǎn)移最常見，女性則以乳腺癌轉(zhuǎn)移最常見。Tanaka等[1]報(bào)道了1例肝癌垂體轉(zhuǎn)移導(dǎo)致全垂體功能減退的病例，雖然采取了激素替代治療，但患者最終因低血容量性休克死亡，文獻(xiàn)報(bào)道肝癌轉(zhuǎn)移累及垂體的個(gè)例報(bào)道目前總共有11例。Liu等[2]報(bào)道了絨毛膜癌轉(zhuǎn)移至垂體的病例，約50%的絨毛膜癌可轉(zhuǎn)移至肺、陰道、盆腔及肝臟，而垂體轉(zhuǎn)移極為罕見。

垂體轉(zhuǎn)移癌常見的癥狀，如視野缺損、垂體前葉功能障礙、尿崩癥、眶后疼痛及眼肌麻痹等[3]，還可以出現(xiàn)癲癇、第3、4對(duì)顱神經(jīng)麻痹或高泌乳素血癥，其中以尿崩癥較為常見，且多為短期內(nèi)首發(fā)癥狀，這可能與轉(zhuǎn)移癌常累及垂體后葉有關(guān)。Magalh?es等[4]報(bào)道了1例乳腺癌轉(zhuǎn)移至垂體并累及垂體柄的病例，同時(shí)伴有多處的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，患者主要出現(xiàn)了高泌素血癥及腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀。視力下降及視野缺損是另一個(gè)發(fā)生率僅此于尿崩癥的垂體轉(zhuǎn)移癌癥狀，當(dāng)累及視野時(shí)常出現(xiàn)雙側(cè)視野偏盲。Mansoor等[5]也報(bào)道了1例垂體轉(zhuǎn)移癌引起嚴(yán)重復(fù)視的病例。在我院報(bào)道的這10例病例中主要以視力下降、視野缺損、頭痛、多飲多尿?yàn)槭装l(fā)表現(xiàn)。

垂體轉(zhuǎn)移癌的診斷要結(jié)合影像學(xué)輔助。垂體轉(zhuǎn)移癌的CT表現(xiàn)為稍高密度或等密度，均勻或不均勻強(qiáng)化。MRI表現(xiàn)為等或稍長(zhǎng)T1，長(zhǎng)T2信號(hào)，不均勻強(qiáng)化，垂體后葉的短T1信號(hào)消失。而垂體腺瘤多表現(xiàn)為在T1和T2上等信號(hào)。Knosp分級(jí)依然是垂體轉(zhuǎn)移癌影像學(xué)大小的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，有研究證明Knosp分級(jí)與Ki-67、p53、MMP-9表達(dá)有關(guān)[6]。對(duì)于伴有腦膜轉(zhuǎn)移的患者，腰椎穿刺對(duì)術(shù)前明確診斷或許有幫助。

垂體腺瘤或顱咽管瘤均可出現(xiàn)頭痛、血壓升高、視力視野受損等癥狀，而出現(xiàn)原發(fā)性尿崩的極少見，這與垂體腺瘤起始于垂體前葉且較少累及后葉有關(guān)，但是垂體轉(zhuǎn)移癌出現(xiàn)尿崩的癥狀更加常見。顱外病灶的存在并不能作為垂體轉(zhuǎn)移癌的診斷依據(jù)，某些有內(nèi)分泌功能性的垂體腺瘤(如垂體生長(zhǎng)激素腺瘤、垂體泌乳素腺瘤等)可有相應(yīng)的激素水平異常升高，而垂體轉(zhuǎn)移癌少見激素水平的異常升高。Gormally等[7]報(bào)道了1例乳腺癌垂體轉(zhuǎn)移的以尿崩為主要癥狀的患者，患者同時(shí)伴有高泌乳素血癥，報(bào)道認(rèn)為泌乳素高于10.6 nmol/L多半為垂體瘤，而因垂體轉(zhuǎn)移癌壓迫垂體柄導(dǎo)致的垂體柄效應(yīng)泌乳素值多為4.2～8.4 nmol/L以下，這也可以為垂體腺瘤與垂體轉(zhuǎn)移癌提供鑒別依據(jù)。垂體轉(zhuǎn)移癌還應(yīng)與垂體癌相鑒別，垂體癌是一種罕見病，在垂體腫物中約占0.2%，具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移較顱外轉(zhuǎn)移更多見。垂體癌較難被發(fā)現(xiàn)，通常都是有癥狀或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)方能診斷。依據(jù)最新WHO的分類標(biāo)準(zhǔn)來(lái)看，存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶是垂體癌與單純垂體腺瘤鑒別診斷的唯一鑒別點(diǎn)。當(dāng)垂體轉(zhuǎn)移癌與垂體癌存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶時(shí)，在影像學(xué)上很難進(jìn)行鑒別，當(dāng)合并臨床癥狀或存在內(nèi)分泌異常時(shí)可以輔助鑒別診斷，但并非所有擁有內(nèi)分泌激素水平改變的即為垂體腺瘤，目前這種情況少有報(bào)道，仍需大量樣本研究以對(duì)其有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。

治療方面多數(shù)采用綜合治療的方式，即手術(shù)加上術(shù)后伽瑪?shù)?、放療及激素替代治療等。伽瑪?shù)吨饕獞?yīng)用于對(duì)視神經(jīng)以及視交叉受壓較輕或無(wú)受壓時(shí)。如若患者出現(xiàn)了明顯的視力下降或視野缺損，提示視神經(jīng)或視束被壓迫，則以手術(shù)治療為主，即常規(guī)的經(jīng)單鼻孔經(jīng)蝶竇入路腫瘤清除術(shù)。若腫瘤突破鞍隔以鞍上為主時(shí)，可行開顱鞍區(qū)腫瘤切除術(shù)，術(shù)后再根據(jù)情況輔以化療或放療。對(duì)于合并全身多發(fā)轉(zhuǎn)移灶的腫瘤可酌情給予放療或化療或激素替代治療。Park等[8]報(bào)道了1例乳腺癌人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)陽(yáng)性的患者，在進(jìn)行了外科手術(shù)切除(包括乳腺癌根治術(shù))、放療及環(huán)磷酰胺加阿霉素直至曲妥單抗治療后發(fā)現(xiàn)了鞍區(qū)的垂體轉(zhuǎn)移癌，但經(jīng)過(guò)局部手術(shù)及放療后仍存在無(wú)法消除的病灶，加用了拉帕替尼后病灶可逐漸縮小，由此可見拉帕替尼對(duì)于原癌基因HER-2陽(yáng)性的乳腺癌垂體轉(zhuǎn)移患者是有效的。Chandler等[9]推薦當(dāng)冰凍切片回報(bào)為垂體轉(zhuǎn)移癌時(shí)手術(shù)即可停止，該文章認(rèn)為該情況明確有遠(yuǎn)處腫瘤轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療意義不大，不必勉強(qiáng)切除，可以其他治療方式代替治療。而我院主張?jiān)摲N情況仍可以手術(shù)治療為主，原因如下：①手術(shù)可最大限度切除腫瘤，減輕鞍內(nèi)腫物壓力，減輕對(duì)神經(jīng)及血管等周圍組織的壓迫；②在保證不損傷周圍組織的前提下降低腫瘤負(fù)荷，對(duì)于下一步治療有一定的幫助作用。Yang等[10]報(bào)道了1例腎癌垂體轉(zhuǎn)移的患者，該患者應(yīng)用索拉菲尼治療后仍出現(xiàn)了垂體轉(zhuǎn)移，由此可見對(duì)于該病的治療，前期外科手術(shù)的作用及術(shù)后的放療是必不可少的。

由于垂體轉(zhuǎn)移癌多為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤，其原發(fā)灶的轉(zhuǎn)移部位往往累及全身，不只是垂體部位，因此垂體轉(zhuǎn)移癌的預(yù)后較差，多數(shù)患者可在幾個(gè)月內(nèi)死亡。對(duì)于一些原發(fā)灶進(jìn)展較快的腫瘤，垂體轉(zhuǎn)移癌的預(yù)后更差。Fukunaga等[11]報(bào)道了1例男性乳腺癌垂體轉(zhuǎn)移的患者，垂體轉(zhuǎn)移癌累及垂體前葉，術(shù)后經(jīng)過(guò)放療及激素替代治療后患者的預(yù)后得到改善，無(wú)癥狀期達(dá)到了16個(gè)月。

垂體轉(zhuǎn)移癌是一種罕見疾病，目前尚無(wú)大宗病例的報(bào)道，其診斷主要依靠臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查。最終診斷依靠病理結(jié)果。其治療的主要方法為手術(shù)加放、化療等綜合治療。該病的預(yù)后較差，對(duì)于其進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)仍需要臨床的進(jìn)一步研究。

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