阿米卡星不同給藥途徑對(duì)氣管支氣管結(jié)核療效的影響

張 亮,楊 燕,丁紅梓,周秋云,王 潔*

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京胸科醫(yī)院藥學(xué)部,南京 210029；2.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京胸科醫(yī)院結(jié)核科,南京 210029)

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的傳染病[1]。隨著生活習(xí)慣和社會(huì)環(huán)境的改變,結(jié)核病的好發(fā)部位與以往相比也出現(xiàn)了差異。氣管支氣管結(jié)核(end bronchi tuberculosis,EBTB)的發(fā)病率越來越高[2-5]。EBTB是支氣管、支氣管黏膜和黏膜下層受到結(jié)核菌侵犯而發(fā)生的一種疾病。由于黏膜內(nèi)血流循環(huán)不充分,全身治療方式難以達(dá)到需要的治療質(zhì)量濃度,而隨意增加給藥劑量會(huì)增高不良反應(yīng)發(fā)生率。霧化吸入是一種較好的局部給藥方式,在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)的研究領(lǐng)域有報(bào)道全身用藥聯(lián)合霧化吸入可增強(qiáng)抗生素的治療效果[6-7]。本研究測(cè)定靜脈輸注聯(lián)合霧化吸入阿米卡星EBTB者的血液和呼吸道分泌物中藥物質(zhì)量濃度,并觀察其療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院收治的38例EBTB患者為對(duì)象。所有受試者：(1)通過影像學(xué)檢查和微生物學(xué)檢查,符合相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)男性20例,女性18例；中位年齡26.2±5.7歲；(3)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶中位水平9.6±3.7 μg·mg-1；肌酐中位水平78.4±16.3 μg·mg-1；(4)初始治療采用2-HREZ-4HR聯(lián)合阿米卡星的方案；(5)評(píng)估氣道分泌物量>2 mL/4 h；(6)排除妊娠或哺乳期婦女。隨機(jī)分為聯(lián)合霧化吸入(觀察組) 和全身給藥組(對(duì)照組),各19例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)同意,為立項(xiàng)課題,所有患者對(duì)于治療方案均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法 (1)觀察組給予霧化吸入和全身靜脈滴注阿米卡星(山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,批號(hào)1506158)：阿米卡星200 mg加入5 mL生理鹽水中霧化吸入,每日1次,平均霧化時(shí)間為22.5±6.9 min；阿米卡星200 mg加入250 mL生理鹽水中靜脈滴注,每日1次,平均滴注時(shí)間為74.8±10.2 min。(2)對(duì)照組給予全身靜脈滴注阿米卡星：200 mg阿米卡星加入250 mL生理鹽水中靜脈滴注,每日1次,平均滴注時(shí)間為76.3±8.3 min。

1.2.2采樣及檢測(cè)方法 (1)取樣時(shí)間：取治療后0,2,4,8,12和24 h 各時(shí)段的痰液及血液樣本；(2)痰液取樣及檢驗(yàn)：先用漱口溶液漱口,清除口腔內(nèi)細(xì)菌后,深呼吸數(shù)次后用力咳出氣管深處的痰液于無菌集痰器內(nèi)；稱取痰液樣品200 mg,加入生理鹽水2 mL進(jìn)行勻漿,吸取勻漿液1 mL,渦旋2 min，混勻,以12 000 r ·min-1離心2 min,取上清液500 μL，與等體積水混勻后,進(jìn)樣100 μL，外標(biāo)法進(jìn)行檢測(cè)。(3)血液取樣及檢驗(yàn)：經(jīng)外周靜脈留置管取血樣2 mL,置于-80 ℃待檢；取血漿樣品300 μL,渦旋混勻2 min,加乙腈700 μL,渦旋混合3 min,以16 000 r·min-1離心5 min,取上清液，0.45 μm 濾膜過濾,進(jìn)樣100 μL檢測(cè)。

1.2.3療效評(píng)價(jià) (1)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過治療后,患者的臨床癥狀消失、支氣管黏膜充血或水腫消失,為顯效；患者的臨床癥狀有明顯好轉(zhuǎn),且支氣管黏膜的水腫有明顯好轉(zhuǎn),為有效；患者的臨床癥狀沒有好轉(zhuǎn)或持續(xù)惡化,為無效。(2)痰菌轉(zhuǎn)陰情況療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過治療后,痰菌轉(zhuǎn)陰,且支氣管黏膜的潰爛或水腫得到明顯的改善、氣管環(huán)清晰,為顯效。經(jīng)過治療后,痰菌轉(zhuǎn)陰,且支氣管黏膜的潰爛或水腫等有所好轉(zhuǎn),為有效。經(jīng)過治療后,痰菌為陽性,且支氣管黏膜的潰爛或水腫等沒有好轉(zhuǎn)或持續(xù)惡化,為無效。

2 結(jié)果

2.12組患者血液和痰液中阿米卡星質(zhì)量濃度 2組患者血液中阿米卡星的質(zhì)量濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。峰質(zhì)量濃度出現(xiàn)在靜脈滴注結(jié)束后,谷質(zhì)量濃度出現(xiàn)在第24 h。2組痰液中阿米卡星的質(zhì)量濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。觀察組峰質(zhì)量濃度出現(xiàn)在霧化結(jié)束后,谷質(zhì)量濃度出現(xiàn)在第8 h。對(duì)照組峰質(zhì)量濃度出現(xiàn)在第2 h,24 h后的質(zhì)量濃度低于檢測(cè)限。見表1。

表1不同給藥途徑阿米卡星藥物質(zhì)量濃度

Tab.1 The concentration of amikacin in different routes of administration (n=19,±s)

2.22組治療效果比較 觀察組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2觀察組與對(duì)照組患者治療效果

Tab.2 The therapeutic effect of observation group and control group (n=19)

2.32組痰菌陰轉(zhuǎn)情況對(duì)比 觀察組在治療1,2和3個(gè)月后的痰陰轉(zhuǎn)情況均優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3觀察組和對(duì)照組患者痰菌陰轉(zhuǎn)情況

Tab.3 The sputum negative rotation of observation group and control group (n=19)

3 討論

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),肺結(jié)核患者中有30%～40%合并有EBTB[9-11]。EBTB的治療一般采用常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方式。但由于EBTB病灶內(nèi)的循環(huán)和血運(yùn)很差,藥物無法滲透,在局部不能形成有效的殺菌質(zhì)量濃度。研究表明,EBTB單純?nèi)硭幬锘熀笸z留不同程度的不可逆性氣管或支氣管瘢痕狹窄[12],最終造成肺部反復(fù)感染、肺不張、繼發(fā)性支氣管擴(kuò)張甚至肺毀損等。因此,增加局部治療是提高這類患者療效的有效途徑[13-14]。

阿米卡星是WHO推薦的第二組抗結(jié)核藥。阿米卡星對(duì)病灶組織的穿透性不足,若全身用藥時(shí)加大劑量,會(huì)增加腎毒性、耳毒性與聽力下降等不良反應(yīng)的發(fā)生率[15-16]。霧化吸入使藥物可與局部組織直接接觸,理論上希望在不顯著改變?nèi)硌庂|(zhì)量濃度的情況下使局部藥物質(zhì)量濃度顯著增高,直接增強(qiáng)殺菌效果,從而增強(qiáng)療效[17-19]。

研究表明,觀察組患者痰液中藥物在給藥完成后即達(dá)到峰質(zhì)量濃度,且可以維持?jǐn)?shù)小時(shí),谷質(zhì)量濃度沒有超過腎功能減退或聽力下降的藥物質(zhì)量濃度；對(duì)照組患者藥物峰質(zhì)量濃度值遠(yuǎn)小于觀察組,且小于阿米卡星常見的MIC值[20]。2組患者的血藥質(zhì)量濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明霧化吸入的阿米卡星在常規(guī)劑量范圍內(nèi)是安全的。從療效來看,觀察組治療總有效率高于對(duì)照組。支氣管鏡下有效情況比較,觀察組患者不同時(shí)期治療的總有效率均高于對(duì)照組患者。觀察組不同治療時(shí)期痰菌陰轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組。

結(jié)果表明,在全身治療的基礎(chǔ)上,對(duì)EBTB患者加用霧化吸入阿米卡星不僅能提高治療的總有效率,還能促進(jìn)患者的痰菌陰轉(zhuǎn),減少患者在治療中的痛苦。

[1] 馬玙,朱莉貞,潘毓萱,等.結(jié)核病[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2006：33-41.

[2] 中華結(jié)核和呼吸雜志編輯委員會(huì).支氣管結(jié)核的幾點(diǎn)專家共識(shí)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,32(8)：568-574.

[3] 劉曉.支氣管結(jié)核的臨床特征及治療分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2013,8(29):33-34.

[4] Halezeroglu S,Okur E.Thoracic surgery for haemoptysis in the context of tuberculosis:what is the best management approach?[J].J Thorac Dis,2014,6(3):182-185.

[5] 唐神結(jié),高文.臨床結(jié)核病學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:394-401.

[6] 楊春輝,李虎,薛楊勇,等.霧化吸入阿米卡星氣道分泌物及血藥動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2013,19(3):165-167.

[7] Palmer L B,Smaldone G C,Simon S R,et al.Aerosolized antibiotics in mechanically ventilated patients:delivery and response[J].Crit Care Med,1998,26(1):31-39.

[8] 姜紅妮,瞿介明,何禮賢.氣管-支氣管結(jié)核診斷及治療進(jìn)展[J].中國(guó)防癆雜志,2000,22(1):50-54.

[9] 丁衛(wèi)民,傅瑜.支氣管結(jié)核的診斷治療評(píng)價(jià)[J].中國(guó)防癆雜志,2011,33(11):697-702.

[10]中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì).肺結(jié)核診斷和治療指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2001,24(2):70-74.

[11]趙麗芬,劉延梅.人文關(guān)懷在治療耐多藥結(jié)核病患者中的作用[J].西北藥學(xué)雜志,2016,31(2):205-207.

[12]楊德康,熊信國(guó),成向陽,等.老年肺結(jié)核外科療效分析[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2009,29(2):244-245.

[13]趙輝,張秀峰.霧化吸入聯(lián)合纖支鏡介入治療支氣管結(jié)核的療效及護(hù)理[J].臨床肺科雜志,2010,15(10):1522.

[14]董書梅,趙良義,閆寶環(huán),等.抗癆湯Ⅰ號(hào)霧化吸入輔助治療耐藥肺結(jié)核的療效[J].西北藥學(xué)雜志,2015,30(3):287-289.

[15]范燕.65例阿米卡星注射劑不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)藥物警戒,2013,10(12):740-743.

[16]郭美華,馬滿玲,劉世萍.阿米卡星不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2008,27(6):731-732.

[17]劉從新,侯秀蘭,侯恕.霧化吸入療法在呼吸道疾病中的應(yīng)用及進(jìn)展[J].臨床薈萃,1994,9(7):293-295.

[18]趙洪梅.探討聯(lián)合霧化吸入治療老年喘息型慢性支氣管炎的療效[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2015,15(50):73.

[19]李照富.鹽酸氨溴索注射液霧化吸入療法治療老年慢性支氣管炎有效性及安全性的研究[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2016,10(15):111-112.

[20]黃毅,涂強(qiáng),汪華,等.急性腦出血患者下呼吸道感染病原菌分布與耐藥性研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2014,24(10):2375-2377.