環(huán)孢菌素A制劑的研究進展

張常雄,成 穎,周四元*

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室,西安 710032；2.中國人民解放軍68205部隊,中寧 755100)

環(huán)孢菌素A(cyclosporine A,CsA)是一種從絲狀真菌培養(yǎng)液中分離出的由11個氨基酸組成的環(huán)肽。從1983年FDA批準環(huán)孢菌素A作為免疫抑制劑應(yīng)用以來,其在器官移植治療中發(fā)揮了重要作用[1]。此后環(huán)孢菌素A 的臨床應(yīng)用范圍不斷擴大,1987年,環(huán)孢菌素A用于一些自身免疫性疾病的治療；2003年,環(huán)孢菌素A用于治療干眼癥[2]。近年研究發(fā)現(xiàn),環(huán)孢菌素A對于其他疾病如心肌缺血再灌注損傷有治療作用。然而,環(huán)孢菌素A口服生物利用度低,會引起較嚴重的腎毒性、肝毒性和消化道反應(yīng)等[3]。獲得吸收程度高、體內(nèi)分布優(yōu)和不良反應(yīng)低的制劑一直是研究者所追求的目標。本文將對環(huán)孢菌素A的作用機制、藥動學(xué)特點及臨床應(yīng)用做簡要介紹,重點對其制劑研究進行綜述。

1 環(huán)孢菌素A簡介

1.1作用機制 環(huán)孢菌素A通過其結(jié)構(gòu)中1，2，3，10和11位的氨基酸與親環(huán)蛋白(cyclophilins)結(jié)合發(fā)揮作用。親環(huán)蛋白是廣泛存在于原核和真核生物組織中的一種蛋白,是肽酰-脯氨酰順反異構(gòu)酶(PPIase)家族成員,具有PPIase活性,可催化肽或蛋白底物的肽酰-脯氨酰順反式之間的內(nèi)部轉(zhuǎn)化。環(huán)孢菌素A與親環(huán)蛋白結(jié)合形成復(fù)合物,再與依賴鈣/鈣結(jié)合蛋白的鈣調(diào)磷酸酶 (CaN) 作用,抑制NF-AT(nuclear factors of activated T cell,活化T細胞核因子)的去磷酸化使其不能進入核內(nèi),從而抑制細胞因子 IL-2、IL-4、TNF-α和INF-γ的產(chǎn)生,使T淋巴細胞的生成受到抑制,機體不能對抗原產(chǎn)生響應(yīng),最終導(dǎo)致機體免疫功能減弱,發(fā)揮免疫抑制作用[4]。此外,環(huán)孢菌素A還可與線粒體上的親環(huán)蛋白D(cyclophilin D)結(jié)合,從而導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔關(guān)閉,發(fā)揮保護心臟和神經(jīng)的作用[5]。

1.2臨床作用 環(huán)孢菌素A廣泛應(yīng)用于臨床各種器官移植術(shù)后治療,大大提高了移植器官的存活率。環(huán)孢菌素A在腎臟移植中的應(yīng)用最廣泛,治療效果與血藥濃度密切相關(guān)。環(huán)孢菌素A還被應(yīng)用于其他一些常規(guī)治療方法無法起效的自身免疫性疾病[6]。例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、大顆粒T淋巴細胞白血病[7]和干眼癥等。近年來一些臨床前實驗和早期臨床數(shù)據(jù)表明,環(huán)孢菌素A對創(chuàng)傷性腦損傷、中風以及其他一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有明顯的治療作用[8]。環(huán)孢菌素A還可在心臟病發(fā)作時,保護心肌組織線粒體,發(fā)揮保護心臟的作用[9-10]。目前相關(guān)的一些臨床試驗研究正在進行之中[11-12]。

1.3藥動學(xué) 環(huán)孢菌素A的親脂性高,口服生物利用度以及消除半衰期個體差異大[13],其口服生物利用度為8%～60%,血中藥物峰濃度出現(xiàn)在給藥后1～8 h[14]。環(huán)孢菌素A在體內(nèi)分布廣泛,人體內(nèi)表觀分布容積為2.9～7 L·kg-1,在淋巴組織中濃度較高,主要積聚于脂肪含量較高的組織,如肝臟、胰臟、腎上腺以及脂肪,在大腦中分布較少。大部分環(huán)孢菌素A經(jīng)肝臟被CYP3A4氧化代謝,少部分經(jīng)腸道壁和腎臟代謝[15]。環(huán)孢菌素A代謝產(chǎn)物主要通過膽汁排泄,僅有小于1%的原形藥物從尿和膽汁中排出。清除率在0.35 L·kg-1·h-1左右[13]。

2 環(huán)孢菌素A制劑

第一個上市的環(huán)孢菌素A制劑是諾華制藥生產(chǎn)的軟膠囊和注射劑,生物利用度較低,且不穩(wěn)定。隨后諾華研發(fā)了新山地明,商品名為Sandimmune Neoral?,處方中包括DL-α生育酚、氫化蓖麻油、乙醇、丙二醇和玉米甘油酯。新山地明是根據(jù)微乳劑能降低藥代動力學(xué)變異性的原理而設(shè)計的一種微乳劑的預(yù)濃縮物,具有穩(wěn)定的吸收行為,吸收的藥物量與給藥劑量之間線性關(guān)系良好,藥物吸收受進餐影響較小。當預(yù)濃縮物與水相遇時(胃液中),即形成微乳劑。但與山地明相比,新山地明不良反應(yīng)并未減少,仍然需要進行藥物監(jiān)測。市場上也有其他品牌的環(huán)孢菌素A制劑,例如Gengraf?、Deximune?、Panimun BioralTM、麗珠環(huán)明?、川抗?和新賽斯平?等。但不同廠家的產(chǎn)品并不一定生物等效,因此,在開始服用藥物的幾周內(nèi),一定要進行血藥濃度監(jiān)測。

除了作為免疫抑制劑,環(huán)孢菌素A還被制成眼用乳劑用于干眼癥的治療,已經(jīng)上市的藥物如Restasis?。

3 環(huán)孢菌素A新制劑研究

3.1固體脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticle,SLN)是一種毫微粒類給藥系統(tǒng),以固態(tài)的天然或合成的類脂,如卵磷脂、三酰甘油等為載體,將藥物包裹于類脂核中，制成粒徑為50～1 000 nm的固體膠粒給藥體系,具有廣泛的藥物適應(yīng)性和良好的生物相容性,可提高難溶性藥物的溶解度,減少藥物毒性,延緩藥物釋放,促進藥物吸收。Wolska E等[16]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過固體脂質(zhì)微球包裹后,與微乳制劑相比,環(huán)孢菌素A的血藥濃度至少可以提高2%,且持續(xù)釋藥48 h以上。Guada M等[17-18]研究表明,不同的環(huán)孢菌素A固體脂質(zhì)納米粒都可與新山地明發(fā)揮相同的抑制IL-2的作用。隨后在小鼠體內(nèi)的實驗表明,以卵磷脂/?；悄懰峄蚱绽誓峥?27/?；悄懰嶙鳛榉€(wěn)定劑時,所制備的SLN與新山地明相比,相對生物利用度為100%。當以吐溫-80為穩(wěn)定劑時,相對生物利用度有所增加。這些SLN與新山地明相比,體內(nèi)分布相似。Zhang L等[19]制備了PEG修飾的殼聚糖脂質(zhì)納米粒,粒徑為89.4 nm,環(huán)孢菌素A的載藥量達到37.04%,體外48 h釋藥量為30%,體內(nèi)藥動學(xué)研究表明,所制備的納米粒的半衰期是環(huán)孢菌素A溶液的21倍,曲線下面積(AUC)也增加了25.8倍。

除了免疫抑制作用,環(huán)孢菌素還可用于治療干眼癥,而發(fā)揮此作用的藥物濃度低于免疫抑制作用的藥物濃度。Basaran E等[20]將環(huán)孢菌素A包裹入山崳酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯中形成粒徑約為180 nm的陽離子固體脂質(zhì)納米粒。由于三硬脂酸甘油酯制備的SLN比山崳酸甘油酯制備的SLN表面電荷低,且粒度分布較窄。因此,作者選擇三硬脂酸甘油酯制備的SLN在羊體內(nèi)進行了實驗。在給藥后2,16,24和48 h取血和玻璃體液,血液和玻璃體液中的藥物濃度均低于環(huán)孢菌素A發(fā)揮免疫抑制作用的濃度,且釋藥時間可以維持48 h。

3.2脂質(zhì)體 陳穎等[21]利用薄膜-超聲法制備環(huán)孢菌素A納米脂質(zhì)體,考察了其形態(tài)、含量、包封率、粒徑、多分散指數(shù)及zeta電位等參數(shù)。以環(huán)孢菌素A微乳軟膠囊內(nèi)容物為對照,小鼠灌胃給藥,考察環(huán)孢菌素A在全血及心、肝、脾、肺、腎和皮膚的分布特征。結(jié)果表明，制備的脂質(zhì)體與新山地明相比,未能進一步促進環(huán)孢菌素A的吸收,但在一定程度上改變了體內(nèi)分布,延長了平均駐留時間(mean retention time,MRT)。王亞晶等[22]采用改良的乙醇注入結(jié)合超聲分散的方法制備PEG修飾的環(huán)孢菌素A長循環(huán)脂質(zhì)體(最優(yōu)處方配比為卵磷脂、膽固醇、環(huán)孢素A和單甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺摩爾比為95∶40∶4.5∶5),延長了藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間,使環(huán)孢菌素A的AUC增加。Guan P等[23]制備了含有脫氧膽酸鹽(SDC)的環(huán)孢菌素A脂質(zhì)體,并將其與傳統(tǒng)的大豆卵磷脂(SPC)/膽固醇配方的脂質(zhì)體進行比較,結(jié)果2種脂質(zhì)體在12 h內(nèi)釋藥量均低于5%,體內(nèi)研究結(jié)果顯示,與SPC/膽固醇脂質(zhì)體以及新山地明相比,SPC/SDC脂質(zhì)體能夠提高環(huán)孢菌素A的吸收,對于口服脂質(zhì)體的臨床轉(zhuǎn)化具有重要的意義。

3.3聚合物膠束 聚合物膠束是將兩親性聚合物溶解到水中,當濃度高于臨界膠束濃度(critical micelle concentration,CMC)時,可自聚集形成納米聚集體。楊蕾[24]以Solutol HS15作為增溶劑代替了新山地明中的聚氧乙烯蓖麻油,制成膠束后可以增加環(huán)孢菌素A的溶解度。Yu H等[25]應(yīng)用兩親性聚合物Soluplus?制備了過飽和的膠束,大鼠體內(nèi)藥動學(xué)研究表明,與新山地明相比,相對生物利用度達到了134%。Hamdy S等[26]制備了包裹環(huán)孢菌素A的PEO-b-PCL膠束,體內(nèi)外實驗結(jié)果顯示，膠束與山地明的治療效果相同,但延長了藥物釋放時間。Zhang H等[27]制備了可溶性的納米膠束滴眼液,動物實驗結(jié)果表明，制備的納米膠束比普通滴眼液具有更好的免疫抑制作用,通過下調(diào)NF-κB 和ICAM-1的表達降低免疫反應(yīng),可在角膜移植手術(shù)中作為免疫抑制藥物使用。

3.4聚合物納米粒 聚合物納米粒(nanoparticles)的載體材料多采用可生物降解的高分子物質(zhì)如聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸等。王杰等[28]制備了平均粒徑為59 nm的環(huán)孢菌素A聚乳酸納米粒,并用物理吸附的方法分別用Brij 78、Myrj 53和Myrj 59 3種表面活性劑對其進行了表面修飾。體外細胞吞噬實驗和體內(nèi)組織分布實驗表明，納米粒組可使小鼠腹腔巨噬細胞對環(huán)孢菌素A的攝取值達到溶液組的20倍,表面修飾可使小鼠腹腔巨噬細胞的攝取值明顯減小。相比于環(huán)孢菌素A溶液,納米?？墒弓h(huán)孢菌素A在小鼠肝、脾的組織分布明顯增加,納米粒表面修飾可使環(huán)孢菌素A在小鼠肝、脾的組織分布有不同程度的增加。實驗證明，表面修飾可顯著改變載環(huán)孢菌素A聚乳酸納米粒的體外細胞攝取和在體內(nèi)單核巨噬細胞系統(tǒng)的分布。Ankola D D等[29]應(yīng)用EL14(一種乳酸聚乙二醇共聚物)制備了環(huán)孢菌素A納米粒,并與傳統(tǒng)的PLGA納米粒進行了比較,結(jié)果EL14納米粒的載藥量高,釋藥更快。體內(nèi)藥動學(xué)研究表明,與PLGA納米粒相比,EL14納米?？稍黾迎h(huán)孢菌素A的血藥峰值濃度(Cmax),使藥物達到Cmax的時間縮短,同時,與新山地明相比,制備成納米粒后,環(huán)孢菌素A的生物利用度均得到提高。Siew A等[30]應(yīng)用兩親性的殼聚糖GCPQ制備了環(huán)孢菌素A納米粒,大鼠體內(nèi)研究表明,與環(huán)孢菌素A溶液相比,納米?？娠@著提高環(huán)孢菌素A的Cmax。Goyal R等[31]比較了包裹有環(huán)孢菌素A的PLGA納米粒和三嵌段共聚物納米粒,分別從制備方法、粒徑和釋藥行為等方面對2種納米粒進行了系統(tǒng)的評價,指出了各自的優(yōu)缺點。Leung S S等[32]應(yīng)用超聲冷凍噴霧干燥技術(shù)制備多孔甘露醇用來將環(huán)孢菌素A納米粒遞送到肺部,結(jié)果發(fā)現(xiàn),維生素E琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)體系比卵磷脂/乳糖體系表現(xiàn)出更好的均一性,并且超聲冷凍干燥技術(shù)顯著增加了藥物的溶解速率,從而提高了藥物的生物利用度。

由于環(huán)孢菌素A具有明確的線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(MPTP)抑制作用,眾多文獻報道環(huán)孢菌素A對于心肌缺血或心肌缺血再灌注損傷具有保護作用,可以減少心梗面積,提高心臟功能。然而,由于CsA對MPTP存在非選擇性和潛在的全身毒性和不良反應(yīng)影響,需要靶向性更高的新劑型而發(fā)揮環(huán)孢菌素A的心肌保護作用。Ikeda G等[33]使用PLGA作為納米粒載體,把CsA遞送到心肌細胞。實驗研究表明，與給予普通劑型的CsA藥物組相比,包載CsA的PLGA納米?？墒笴sA被動聚集在再灌注損傷的心肌細胞中,對心肌缺血再灌注損傷表現(xiàn)出更好的保護作用。

除了納米粒自身的被動靶向作用,通過對納米粒表面進行不同的修飾,可使納米粒靶向地分布于不同的組織器官,從而發(fā)揮目標作用,降低不良反應(yīng)。Jyothi K R等[34]用肝靶向肽修飾包裹環(huán)孢菌素A 的PEG-PLGA納米粒,實驗證明納米粒能夠靶向性地分布于肝組織。體外和動物模型實驗都表明經(jīng)過納米粒修飾后,環(huán)孢菌素A可有效地抑制丙型肝炎病毒的復(fù)制,同時降低環(huán)孢菌素A的免疫抑制作用及其他不良反應(yīng)。

現(xiàn)有的治療干眼癥的制劑Restasis?是環(huán)孢菌素A的滴眼液,容易導(dǎo)致視物模糊、產(chǎn)生灼燒感或?qū)Y(jié)膜產(chǎn)生刺激,生物利用度較低。Jóhannsdóttir S等[35]應(yīng)用環(huán)糊精制備不含表面活性劑的環(huán)孢菌素A滴眼液。實驗表明,當應(yīng)用α-環(huán)糊精增溶時,環(huán)孢菌素A不會大量以納米粒的形式存在,但當α-環(huán)糊精不低于3%,并和γ-環(huán)糊精共同增溶時,藥物以環(huán)孢菌素A/環(huán)糊精納米粒的形式存在,α-環(huán)糊精可以促進環(huán)孢菌素A溶解,而γ-環(huán)糊精促進了納米粒的形成。

3.5其他納米制劑 Yin Q等[36]應(yīng)用Lipoid E 80和poloxamer 188制備了CsA納米乳,與脂肪來源干細胞共同治療豬心梗損傷,結(jié)果顯示，左心室射血分數(shù)明顯增加,心梗面積明顯降低,心血管生成增加,心肌細胞凋亡得到了抑制。Romero G B等[37]制備了環(huán)孢菌素A懸浮液用于增加藥物的皮膚滲透性來治療銀屑病。

綜上所述,新制劑材料和技術(shù)的應(yīng)用,可有效地提高環(huán)孢素A的生物利用度,并通過靶向給藥系統(tǒng)的應(yīng)用,提高療效,降低其毒性及不良反應(yīng)。同時,進一步擴大了環(huán)孢菌素A在臨床的應(yīng)用范圍。隨著制劑研究工作的不斷深入,環(huán)孢菌素A的臨床應(yīng)用前景將更加廣闊。

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