萬古霉素致患者肝功能異常分析

孫 濤,楊蒙蒙,楊 鵬,鄭 瑤,張 琰

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院藥學(xué)部,西安 710038)

自20 世紀90 年代以來,萬古霉素一直被國際抗生素專家譽為“人類對付頑固性耐藥菌株的最后一道防線”,通常只在常用抗菌藥物無效時才應(yīng)用,特別是用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)引起的感染,但萬古霉素的個體差異大,不良反應(yīng)多[1-3]。

肝臟是身體內(nèi)的重要代謝器官,在藥物分解代謝過程中發(fā)揮著重要作用[4]。同時,藥物也可以引起肝損傷[5]。據(jù)WHO統(tǒng)計,藥物性肝損傷已成為全球第5位人類死亡原因[6],據(jù)統(tǒng)計，我國由藥物導(dǎo)致肝損傷患者占肝病患者的l%～5%，占急性肝炎患者的10%，占暴發(fā)性肝衰竭患者的13%～30%[7-8]。目前已有臨床案例報道萬古霉素誘導(dǎo)了肝損傷[9],本文通過對我院近一年內(nèi)1 083名使用萬古霉素的住院患者進行回顧性調(diào)查,統(tǒng)計并分析其中發(fā)生肝功能異?；颊叩挠盟幥闆r,為促進萬古霉素的合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1調(diào)查對象 從我院HIS系統(tǒng)中調(diào)取2015年8月～2016年7月使用萬古霉素住院患者病例1 083份。

1.2數(shù)據(jù)采集 在抽取的病例中,統(tǒng)計患者的基本情況,包括患者的年齡、性別、體質(zhì)量、疾病或癥狀名稱和萬古霉素的使用情況。

1.3肝功能檢查方法 采用國際臨床化學(xué)聯(lián)合會(IFCC)推薦的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)檢測標準程序檢測ALT和AST活性。

1.4萬古霉素導(dǎo)致肝功能異常 患者篩選標準：①肝功能異常前有明確的萬古霉素使用；②用藥后肝功能檢查ALT或AST單項升高,而其中有一項超過正常上限的2倍；③排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎,巨細胞病毒性肝炎,EB病毒性肝炎,酒精性肝炎,脂肪肝等；④排除心功能不全或其他原因所致肝損傷；⑤原有病毒性肝病史或肝炎病毒血清學(xué)標志陽性者,用藥前無癥狀且肝功能正常；⑥根據(jù)肝功能異常發(fā)生的時間、程度、轉(zhuǎn)歸判斷肝功能異常與萬古霉素的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1患者一般情況 總病例數(shù)為1 083份,剔除103份無效病例,有效病例為980份?；颊吣行远嘤谂?按照人數(shù)以年齡分段劃分從多到少依次為中年、青年、老年、兒童、少年,見表1；按照人數(shù)以感染部位劃分由多到少依次為肺部、腦部、關(guān)節(jié)、腹部、血液、其他,見表2。

表1使用萬古霉素患者的信息

Tab.1 The information of patients administrated vancomycin

性別例數(shù)年齡段兒童(<7歲)少年(≥7～<18歲)青年(≥18～<41歲)中年(≥41～<66歲)老年(≥66歲)男6863525126378122女2943386214348

表2使用萬古霉素患者的主要感染部位

Tab.2 The main infection sites of patients administrated vancomycin

性別部位肺部腦部關(guān)節(jié)腹部血液其他男25123670564125女100955225218

2.2患者給藥情況 患者均按照鹽酸萬古霉素說明書規(guī)定的用法用量使用,根據(jù)年齡、體質(zhì)量和癥狀適量增減。成人一般給藥劑量為500 mg,8 h，或1 g,12 h；老年患者500 mg,12 h，或1 g,24 h；兒童、嬰兒每日40 mg·kg-1,分2～4次靜脈滴注；新生兒每次給藥量為10～15 mg·kg-1,出生1周內(nèi)的新生兒每12 h給藥1次,出生1 周～1月的新生兒每8 h給藥1次。每次靜脈滴注時間都在60 min以上,給藥持續(xù)時間為8.32±2.96 d。

2.3發(fā)生肝功能異?；颊咭话闱闆r 980名患者中，有13名肝功能發(fā)生異常,總發(fā)生率為1.33%,男性多于女性；按照人數(shù)以年齡分段劃分：中年>青年>老年=兒童>少年,見表3；按照人數(shù)以感染部位劃分：肺部>腦部>關(guān)節(jié)=腹部>血液=其他,見表4。

表3萬古霉素導(dǎo)致肝功能異?；颊叩男畔?/p>

Tab.3 The information of patients with liver dysfunction induced by vancomycin

性別例數(shù)年齡段兒童(<7歲)少年(≥7～<18歲)青年(≥18～<41歲)中年(≥41～<66歲)老年(≥66歲)男811231女510121發(fā)生率/%1.332.943.031.600.961.18

表4萬古霉素導(dǎo)致肝功能異?；颊叩闹饕腥静课?/p>

Tab.4 The main infection sites of patients with liver dysfunction induced by vancomycin

項目肺部腦部關(guān)節(jié)腹部血液其他男521000女310100發(fā)生率/%2.280.910.821.2300

2.4發(fā)生肝功能異?；颊逜ST和ALT變化 13名發(fā)生肝功能異常的患者,靜脈滴注萬古霉素前AST(29.09±11.12 U·L-1)和ALT(30.64±12.80[(U·L-1])活性均為正常水平,AST/ALT為0.98±0.23。正常給藥劑量持續(xù)靜脈滴注萬古霉素6.27±2.14 d,在滴注5.55±2.25 d發(fā)生肝功能異常,AST(85.18±50.77 U·L-1)和ALT(141.00±86.26 U·L-1)顯著升高(P<0.01),ALT活性的升高程度超過AST,AST/ALT為0.85±0.75。停止使用萬古霉素后5.15±1.29 d,所有患者的AST(37.55±27.79 U·L-1)和ALT(47.09±26.56 U·L-1)活性均下降,AST/ALT為0.82±0.46,除有2名患者外,其余患者均恢復(fù)正常,見圖1。

圖1萬古霉素導(dǎo)致肝功能異?；颊吒喂δ艿慕?jīng)時變化

A.萬古霉素導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶活性；B.AST/ALT比率變化。與給藥前比較* *P<0.01。

Fig.1 The ongoing changes of liver function in the patients with liver dysfunction induced by vancomycin

A.the changes of transaminase activity induced by vancomycin；B.the rate of AST/ALT.* *P<0.01 vs before administration.

3 討論

萬古霉素是鏈霉菌屬衍生的三環(huán)糖肽類抗生素,主要作用機制為抑制細菌RNA合成,阻礙細菌細胞壁的形成,從而改變其通透性,以達到殺菌目的,對多種耐藥性細菌均有良好的殺菌效果[10]。近年來由于MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)的感染增加,又發(fā)現(xiàn)難辨梭菌(CD)是形成抗生素相關(guān)性的偽膜性腸炎的主要病因,使得萬古霉素的應(yīng)用日漸增多[1]。我院幾乎所有臨床科室均有萬古霉素的使用,但主要是在呼吸內(nèi)科、腦外科、骨科和血液科使用,這可能與這些科室G+感染的概率較高有關(guān)。

萬古霉素雖然臨床療效確實,但治療窗較窄,不良反應(yīng)多[2-3,11],本文探討了萬古霉素誘導(dǎo)的肝毒性。980名住院患者中,13名患者發(fā)生肝功能異常(發(fā)生率為1.33%)。根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(Counsil for International Organization of Medical Sciences,CIOMS)制定的藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率標準,萬古霉素誘導(dǎo)的肝功能異常屬于常見(≥1%,<10%)不良反應(yīng)。分析發(fā)現(xiàn)，各年齡段和不同感染部位患者使用萬古霉素后肝功能異常發(fā)生率是不同的,這可能源于我們所涉及的肝功能異?；颊呃龜?shù)較少而存在抽樣誤差。

研究發(fā)現(xiàn),萬古霉素誘導(dǎo)的肝臟功能異常以ALT的增高程度超過AST的增高程度為特征,AST/ALT的比值小于1,且停用萬古霉素后可在較短的時間內(nèi)肝功能恢復(fù)正常,因此，我們認為萬古霉素誘導(dǎo)的肝臟損傷較為輕微。

目前認為藥物性肝損傷的發(fā)生機制主要有2種,即直接肝毒性和不良的免疫反應(yīng)[12]。大多數(shù)情況下,藥物性肝損傷由可能造成肝細胞損害的藥物直接作用或藥物的活性代謝產(chǎn)物引起。肝細胞的損害也可能觸發(fā)先天免疫系統(tǒng)的細胞活性(如Kupffer細胞和自然殺傷細胞)而引起炎性反應(yīng)和(或)獲得性免疫應(yīng)答的激活[13-14]。萬古霉素引起血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高的機制可能是由于其中的一個途徑,或兩者兼而有之。

總之,萬古霉素誘導(dǎo)的肝臟損傷較常見,損傷程度較輕微,依然應(yīng)引起臨床醫(yī)生和藥師的重視。因此,在應(yīng)用萬古霉素前,應(yīng)全方面地對患者進行安全性評價,嚴格控制用藥間隔時間和劑量,并需要監(jiān)測各項生化指標,如果條件允許,應(yīng)該監(jiān)測萬古霉素的血藥濃度,從而有效降低萬古霉素的不良反應(yīng)[15-16]。如出現(xiàn)肝功能異常應(yīng)停藥,并根據(jù)患者情況給予適當(dāng)處理措施,以保障患者安全用藥和規(guī)避醫(yī)師職業(yè)風(fēng)險。

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