熱毒寧聯(lián)合更昔洛韋對(duì)Epstein-Barr病毒感染患兒的療效及免疫功能的影響

郭瑞雪,蘭 敏,王 瑢

(1.深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院兒科,深圳 518110；2.湖北省武穴市婦幼保健院兒科,武穴 435400；3.武漢市第三醫(yī)院光谷院區(qū)兒科,武漢 430074)

Epstein-Barr病毒(EBV)感染是兒科常見的病毒性感染疾病,感染后癥狀輕重不一,可累及患兒全身各系統(tǒng)與器官發(fā)生病變,臨床表現(xiàn)為發(fā)熱難退、扁桃體發(fā)炎、肝臟與脾臟腫大、淋巴結(jié)腫大、全身散在多形性皮疹以及外周血中異性淋巴細(xì)胞增加等,甚至還會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[1-3]。目前,對(duì)于EBV感染的治療多以更昔洛韋為主,但其在縮短熱程方面效果并不理想,部分患者存在嘔吐、惡心等不良反應(yīng)[4-5]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),中藥治療EBV感染有一定的優(yōu)勢(shì)[6]。本文探討了熱毒寧聯(lián)合更昔洛韋對(duì)EBV感染患兒的療效及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2014年1月～2017年1月在深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院兒科接受治療的EBV感染患兒122例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組,每組61例。觀察組男38例,女23例，年齡1～10歲,平均6.5±2.1歲，病程1～7年,平均3.7±1.6年；對(duì)照組男36例,女25例，年齡1～11歲,平均6.7±2.2歲，病程1～8年,平均3.8±1.5 年。2組患兒在性別、年齡、病程等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合EBV感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患兒法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、腦、腎功能不全者；②合并EBV相關(guān)噬血綜合征免疫系統(tǒng)病變者；③使用過(guò)激素與免疫調(diào)節(jié)劑者；④在院外使用過(guò)其他抗病毒藥或中藥者。

1.3治療方法 對(duì)照組給予注射用更昔洛韋(武漢海特生物制藥股份有限公司)：5 mg·kg-1,恒定速率靜脈滴注,每12 h注射1次。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用熱毒寧注射液(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司,10 mL·支-1)：5～10 mL,靜脈滴注,每日1次。2組均連續(xù)治療2周。

1.4觀察指標(biāo) (1)臨床癥狀：觀察退熱時(shí)間、咽痛時(shí)間、咽充血時(shí)間、扁桃體腫大時(shí)間及淋巴結(jié)腫大、肝肋下腫大消退程度。

(2)免疫功能：采用流式細(xì)胞儀丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)及T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、B細(xì)胞、NK細(xì)胞)變化情況。

(3)炎癥：在患兒治療前后采集靜脈血3 mL,離心取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清腫瘤壞死因子(TNF-α)及白介素-2(IL-2)水平。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：臨床癥狀、體征完全消失,無(wú)并發(fā)癥出現(xiàn),臨床實(shí)驗(yàn)室檢查各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常,療效指數(shù)不低于90%；顯效：臨床癥狀、體征顯著改善,無(wú)并發(fā)癥出現(xiàn),臨床實(shí)驗(yàn)室檢查各項(xiàng)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn),療效指數(shù)介于60%～90%之間；有效：臨床癥狀、體征有所減輕,無(wú)并發(fā)癥出現(xiàn),臨床實(shí)驗(yàn)室檢查各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn),療效指數(shù)介于30%～60%之間；無(wú)效：臨床癥狀、體征未改善甚至加重,或出現(xiàn)并發(fā)癥,臨床實(shí)驗(yàn)室檢查各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化或有惡化趨勢(shì),療效指數(shù)低于30%?？傆行?痊愈+顯效+有效,療效指數(shù)=治療前后積分差值/治療前積分×100%。

2 結(jié)果

2.12組臨床療效比較 觀察組總有效率為96.72%,明顯高于對(duì)照組的78.69%(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表12組臨床療效比較

Tab.1 The comparison of the clinical effect of the 2 groups [cases(%)]

2.22組臨床癥狀改善情況比較 觀察組退熱時(shí)間、咽痛時(shí)間、咽充血時(shí)間、扁桃體腫大時(shí)間及頸淋巴結(jié)腫大消退程度、肝肋下腫大消退程度明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表2。

2.32組ALT、AST、免疫球蛋白水平比較 治療后,2組ALT、AST、IgA、IgG及IgM均明顯降低(P<0.05),且觀察組ALT、AST、IgA、IgG及IgM消退程度明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表22組臨床癥狀改善情況比較

Tab.2 The comparison of the clinical symptoms improvement of the 2 groups (n=61,±s)

注：與對(duì)照組比較aP<0.05。

表32組ALT、AST、免疫球蛋白水平比較

Tab.3 The comparison of ALT,AST and immunoglobulin of the 2 groups (n=61,±s)

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組比較bP<0.05。

2.42組免疫功能比較 治療后,2組CD3+、CD8+明顯降低,且觀察組CD3+、CD8+明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后,2組CD4+、CD4+/CD8+、B細(xì)胞、NK細(xì)胞明顯升高,且觀察組CD4+、CD4+/CD8+、B細(xì)胞、NK細(xì)胞顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表42組免疫功能比較

Tab.4 The comparison of the immune function of the 2 groups (%,n=61,±s)

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組比較bP<0.05。

2.52組炎癥因子比較 治療后,2組TNF-α顯著降低,且觀察組TNF-α顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后,2組IL-2水平顯著升高(P<0.05),且觀察組IL-2水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表5。

表52組炎癥因子比較

Tab.5 The comparison of the inflammatory factor of the 2 groups (n=61,±s)

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組比較bP<0.05。

3 討論

EBV感染發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,EBV通過(guò)口咽部侵犯人體淋巴細(xì)胞,在潛伏期增殖后經(jīng)扁桃體滲出炎性介質(zhì),通過(guò)血液系統(tǒng)與淋巴系統(tǒng)的擴(kuò)散,導(dǎo)致人體局部淋巴結(jié)腫大及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)與其他組織、臟器受累[7-9]。由于人體B淋巴細(xì)胞存在EBV受體,故而EBV感染后,B淋巴細(xì)胞首先受累,繼而導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞發(fā)生劇烈反應(yīng),產(chǎn)生外周血中可見的異常淋巴細(xì)胞,即毒性效應(yīng)T細(xì)胞,其不僅能減弱B淋巴細(xì)胞增殖能力,還可誘發(fā)機(jī)體分泌炎癥因子(如TNF-α、IL-1、IL-6),引起全身炎癥反應(yīng)綜合征,最終造成機(jī)體多種器官和系統(tǒng)損傷[10-11]。

更昔洛韋是目前臨床上治療EBV感染最常用的一種合成核苷酸類廣譜抗病毒藥物,其代謝產(chǎn)物能夠抑制三磷酸脫氧鳥苷與病毒DNA多聚酶的結(jié)合,從而有效阻止病毒DNA的合成與復(fù)制[12-13]。但也有大量的研究表明,更昔洛韋易造成患兒出現(xiàn)嘔吐、惡心等胃腸道反應(yīng),以及用藥量增加導(dǎo)致白細(xì)胞減少等[14-15]。熱毒寧注射液由金銀花、青蒿與梔子提取物制成。金銀花具有清熱解毒和廣泛的抗菌作用,還能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬能力,可明顯抑制急性炎癥；青蒿的主要作用是抗菌、抗寄生蟲、清熱解毒,能明顯抑制體液免疫,還可促進(jìn)細(xì)胞免疫；梔子具有抗病毒、抗菌和清熱解毒作用[16-18]。

本次研究發(fā)現(xiàn),在給予EBV感染患兒熱毒寧注射液聯(lián)合更昔洛韋治療后,患兒的臨床癥狀明顯改善,臨床總有效率高達(dá)96.72%,明顯優(yōu)于單用更昔洛韋治療；患兒的ALT、AST、免疫球蛋白水平以及T淋巴細(xì)胞亞群也得到顯著改善,提示熱毒寧注射液聯(lián)合更昔洛韋可增強(qiáng)EBV感染患兒的免疫功能。

EBV感染患兒的細(xì)胞因子特征表現(xiàn)為TNF-α水平增高和IL-2水平低下。TNF-α是機(jī)體炎癥反應(yīng)與一系列病理生理的重要介質(zhì),TNF-α大量釋放可造成組織的嚴(yán)重?fù)p傷,IL-2是由活化的Th1產(chǎn)生,在促進(jìn)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞增殖中有著重要的作用[19]。本研究顯示,在給予EBV感染患兒熱毒寧注射液聯(lián)合更昔洛韋治療后,患兒的血清TNF-α水平明顯降低,IL-2水平明顯升高,且效果均優(yōu)于單用更昔洛韋治療,提示熱毒寧注射液聯(lián)合更昔洛韋治療能夠明顯減輕患兒全身炎癥反應(yīng)綜合征。

綜上所述,熱毒寧注射液聯(lián)合更昔洛韋治療EBV感染患兒療效顯著,可明顯緩解患兒的臨床癥狀和炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)患兒的免疫功能。

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