周大橋教授治療早期肝硬化經(jīng)驗(yàn)*

彭得倜 陳 亮 姜小艷 邢宇鋒 江明潔 童光東 周大橋△

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院 (廣東 深圳, 518033) 2.深圳市中醫(yī)院國家重點(diǎn)肝病專科

周大橋教授為廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院(深圳市中醫(yī)院)國家中醫(yī)臨床重點(diǎn)?？聘尾】浦魅危t(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師。周教授從事肝病的臨床及實(shí)驗(yàn)研究多年，在中醫(yī)藥治療早期肝硬化方面取得了較大成就，臨床療效得到眾多患者的認(rèn)可。筆者從以下幾個(gè)方面概述周教授對于早期肝硬化的認(rèn)識和治療經(jīng)驗(yàn)。

1 病因認(rèn)識

中醫(yī)并不存在肝硬化這個(gè)病名，其是現(xiàn)代病理學(xué)概念。中醫(yī)學(xué)根據(jù)肝硬化的臨床表現(xiàn)，可將其歸于“積聚”、“臌脹”、“黃疸”、“脅痛”等病的范圍內(nèi)。 《難經(jīng)》“肝之積名曰肥氣，在左脅下，有頭足，久不愈，令人咳逆， 亥瘧，連歲不已，”故肝硬化亦屬于“肝積”?！吨T病源侯論》對臌脹闡述得比較全面透徹，“聚結(jié)在內(nèi)，漸生長塊段，盤牢不移動(dòng)者，是癥也，言其形狀可征驗(yàn)也”。清喻嘉言曾說過：“不病之人，凡有癥痛積塊，癌塊，即是脹病之根。日積月累，腹大如箕，是名單腹脹”。“不病之人”就是指肝硬化的前期，也就是肝纖維化時(shí)期，沒有明顯的臨床癥狀，但是到了“單腹脹”時(shí)就己經(jīng)到了肝硬化的階段了。中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化是“病因病機(jī)復(fù)雜，證候多變”的。故迄今為止，缺少一個(gè)完整確切的中醫(yī)病名與肝纖維化相對應(yīng)。

周教授參閱關(guān)于肝纖維化、肝硬化古今文獻(xiàn)，結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn)，提出肝硬化是由內(nèi)因正氣虧虛及外因感受疫毒之邪，血瘀阻滯肝絡(luò)，久而成積共同導(dǎo)致的。周教授通過科技部“十二五”艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治專項(xiàng)，進(jìn)行全國調(diào)研發(fā)現(xiàn)早期肝硬化現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病因是病毒性肝炎，其中大部分肝硬化患者源自乙肝病毒感染[1]。對于肝硬化病因分析周教授建議中西醫(yī)互補(bǔ)，相互參照，正如內(nèi)因?yàn)檎龤獠蛔阆囝愑诂F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷及免疫能力降低，外因疫毒之邪相類于各種肝炎病毒。

2 病機(jī)認(rèn)識

周教授認(rèn)為肝血瘀滯和正氣不足是肝硬化的本性，因正氣不足，肝體受疫毒之邪侵?jǐn)_，從而肝疏泄失常，情志不暢，日久則氣機(jī)阻滯，水濕內(nèi)停，肝血內(nèi)郁而成積。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)肝硬化主要是肝氣郁結(jié)證、脾虛濕盛證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證及血瘀證[2]。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肝硬化患者免疫功能降低，多種免疫細(xì)胞因子降低，如IL-2及IFN-γ等[3]，枯否細(xì)胞(Kupffer細(xì)胞)過度耗竭，進(jìn)一步說明正氣不足是肝硬化的主要內(nèi)因。另一方面肝硬化患者存在肝星狀細(xì)胞(HSC)過度激活，細(xì)胞外基質(zhì)分泌增多，從而分割、包繞正常肝臟組織，形成假小葉，正如瘀血阻滯，破壞肝臟正常疏泄功能而成積。

3 治則與方藥

周教授結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)早期肝硬化正虛血瘀的特點(diǎn)，確定了益氣扶正，化瘀生新的治則。創(chuàng)制軟肝湯治療肝硬化。軟肝湯主要由醋鱉甲、三七、桃仁、丹參、黃芪、炒白術(shù)、茯苓、郁金、炒枳殼、半邊蓮、五味子、葉下珠十二味藥物組成。方中以鱉甲為君，軟肝散結(jié)；三七、桃仁、丹參為臣，活血化瘀；黃芪、炒枳殼、茯苓為佐，健脾益氣祛濕；郁金、五味子、葉下珠為佐，疏肝養(yǎng)陰清熱；全方以軟堅(jiān)活血的鱉甲、丹參、三七為主藥，配合益氣補(bǔ)虛的黃芪，并輔以葉下珠清熱解毒利濕，諸藥配伍，扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施，共奏活血化瘀，軟肝散結(jié)，益氣健脾養(yǎng)陰之功效，可用于治療肝纖維化，有阻止肝硬化形成的作用。周教授在臨床上大量運(yùn)用軟肝湯治療早期肝硬化患者，療效確切。

4 基礎(chǔ)研究與臨床研究

在前期基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)軟肝湯可以降低CCl4肝纖維化大鼠血清中 TGFβ1 水平,降低其肝臟組織 TGFβ1 mRNA表達(dá)水平，TGFβ1在肝纖維化中的主要作用是激活HSC和促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成，故軟肝湯逆轉(zhuǎn)肝纖維化、阻止肝硬化形成的機(jī)制,可能與其調(diào)節(jié) TGFβ1 mRNA 表達(dá)、抑制HSC激活,消除肝纖維化、肝硬化誘發(fā)因素 ,從而消除ECM合成和降解失衡有關(guān)[4]。

周教授亦主張運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肝硬化指標(biāo)來評價(jià)中醫(yī)藥治療肝硬化療效。如在廣東省優(yōu)勢病種(積聚)突破項(xiàng)目中，作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的周教授首創(chuàng)大樣本肝臟組織病理評分、彩色多普勒超聲半定量評分及肝纖維化掃描等現(xiàn)代手段評價(jià)治療效果。在臨床研究中，證實(shí)軟肝湯可以大幅度降低肝組織學(xué)METAVIR評分及彩色多普勒超聲半定量評分及肝纖維化掃描值[5]。

周教授認(rèn)為肝硬化是多種慢性肝病治療不及時(shí)或治療不當(dāng)發(fā)展而來，其中部分患者可進(jìn)一步發(fā)展為肝癌。但目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無一種治療肝硬化的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。故中醫(yī)藥在治療肝硬化方面擁有巨大潛力，在前期研究中，中醫(yī)藥抗纖維化有多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多層次的藥理作用，如軟肝湯中的醋鱉甲既能抑制結(jié)締組織增生又能提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換率，從而增強(qiáng)患者免疫能力。同時(shí)周教授提出中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化是最科學(xué)有效的，強(qiáng)大的抗病毒西藥為終止肝硬化進(jìn)程提供了可能性，中藥讓逆轉(zhuǎn)肝纖維化、肝硬化成為現(xiàn)實(shí)。

5 病案舉隅

童某，男，68歲，2015年6月27日以“發(fā)現(xiàn)HBsAg 陽性20余年，右脅間疼痛3年，加重1周”收住入院?；颊?0余年前體檢發(fā)現(xiàn)HBsAg 陽性，未予重視及治療，2012年因右脅間疼痛，肝功能異常，病毒復(fù)制活躍(具體數(shù)字不詳)開始服用恩替卡韋抗病毒治療，1周前無明顯誘因右脅疼痛加重，經(jīng)休息后不能減輕而入院。入院癥見：神疲乏力，右脅隱痛，口苦口干，時(shí)有惡心嘔吐感，食后胃脘不適，納眠一般，小便色黃，大便正常。查體：神清，慢性肝病面容，全身皮膚及鞏膜無黃染，有蜘蛛痣及肝掌，腹軟，輕微壓痛，肝區(qū)叩擊痛陽性，墨菲氏征陰性，腹部移動(dòng)性濁音陽性，雙下肢重度水腫，撲翼樣震顫陰性。入院輔檢：血常規(guī)：血小板：76×109/L，尿常規(guī)、大便常規(guī)無異常，肝功能： ALT 112.3 U/L，AST 52 U/L ,GGT 39 U/L ； 腎功能無異常；乙肝病毒標(biāo)志物： HBsAg、HBeAg 陽性； HBV DNA定量： 1.60×103IU/ml ；甲、丙、戊型肝炎病毒抗體陰性；甲胎蛋白 9.7ug/L ，癌胚抗原陰性；上腹部彩超提示：肝實(shí)質(zhì)回聲不均勻，彌漫性增粗；脾臟大小46×124 mm,FibroScan檢測:14.3 Kpa，肝組織病理學(xué)METAVIR評分為G2S4。給予保肝降酶利尿及營養(yǎng)支持治療。中藥予以軟肝湯加減：醋鱉甲、丹參、茯苓各20g，三七、桃仁、郁金、炒枳殼、五味子各10g，黃芪、半邊蓮各15g，葉下珠30g，1劑/d，水煎，分2次服用。經(jīng)治療好轉(zhuǎn)出院。出院后患者堅(jiān)持門診治療，藥用軟肝湯加減。

2015年11月27日復(fù)診， 患者神志清，慢性肝病面容，食納差，乏力，口干口苦，夜眠可，小便黃，大便可，舌紅，苔黃，脈弦。中藥：醋鱉甲、丹參、茯苓各20g、三七5g，桃仁、炒白術(shù)、郁金、炒枳殼、五味子各10g，黃芪、半邊蓮、茵陳、酸棗仁、姜半夏各15g，葉下珠30g，14 劑。

2016年6月12日患者住院復(fù)查：神志清，右脅時(shí)有隱痛，余無明顯不適，納眠可，二便調(diào)。舌淡紅，苔白，脈弦。查體：神清，有蜘蛛痣及肝掌，腹軟，無壓痛，肝區(qū)叩擊痛陰性，墨菲氏征陰性，腹部移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無水腫，撲翼樣震顫陰性。輔檢：血常規(guī)：血小板：112×109/L，尿常規(guī)、大便常規(guī)無異常，肝功能： ALT 38 U/L，AST 24 U/L ；腎功能無異常；乙肝病毒標(biāo)志物： HBsAg、HBeAg 陽性； HBV DNA定量： <20 IU/ml ；上腹部彩超：肝實(shí)質(zhì)回聲不均勻；脾臟大小37×111 mm,FibroScan檢測:8.7 Kpa，肝組織病理學(xué)METAVIR評分為G2S2。繼續(xù)予以恩替卡韋抗病毒治療，中藥軟肝湯加減：醋鱉甲、黃芪 、炒白術(shù)、茯苓、半邊蓮、茵陳、芡實(shí)、金櫻子各15g，三七5g，丹參20g，桃仁、郁金、炒枳殼、五味子各10g，葉下珠30g。目前患者定期門診復(fù)查，繼續(xù)服用中藥軟肝湯加減，病情穩(wěn)定。