冠狀動脈易損斑塊形成機(jī)制研究進(jìn)展

周光妍，于波

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150086)

急性冠脈綜合征的血栓形成主要是由動脈粥樣硬化斑塊引起，而動脈粥樣硬化易損斑塊破裂則是急性管腔內(nèi)血栓形成最常見的原因，也是急性心血管事件防治中的最大難點(diǎn)與重點(diǎn)，因此探究易損斑塊的形成機(jī)制非常必要。大量研究證明，動脈粥樣硬化斑塊易損性與炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝異常、斑塊侵蝕、鈣化、血管新生等有密切關(guān)系，但目前對這類斑塊的認(rèn)識仍然有限。本文將針對冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊的形成機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 易損斑塊的概念及基本特征

80年代末，“易損斑塊”主要指具有破裂傾向的冠狀動脈斑塊；如今，“易損斑塊”則通常被認(rèn)為是很有可能導(dǎo)致血栓形成的病變。此外，Stone等[1]還提出了一種與臨床更緊密相關(guān)的定義，即能使患者未來發(fā)生主要不良心血管事件(major adverse cardio-vascular events，MACEs)風(fēng)險的斑塊。目前提示易損斑塊具有破裂傾向的特征主要有：薄纖維帽(纖維帽厚度<65 μm)、大脂質(zhì)核心、活動性炎癥、血小板聚集、鈣化結(jié)節(jié)/斑點(diǎn)狀鈣化、血管正性重構(gòu)、內(nèi)膜新生血管、內(nèi)皮功能異常、裂隙斑塊和黃色斑塊等。

2 易損斑塊的病理學(xué)形成機(jī)制

2.1 脂質(zhì)驅(qū)動機(jī)制

血管屏障完整性的破壞會引起脂蛋白在內(nèi)膜的浸潤和沉積。其中氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)的增加在斑塊形成、破裂及脫落成血栓的過程中均起關(guān)鍵性作用。研究表明，ox-LDL不僅可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡形成泡沫細(xì)胞，也可誘導(dǎo)斑塊表面發(fā)生糜爛或組織溶解及纖維帽破裂[2]，還能觸發(fā)細(xì)胞程序性壞死，在細(xì)胞崩解的同時釋放顆粒物質(zhì)和信使分子，進(jìn)而激活相鄰細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[3]。同時，血清中ox-LDL水平增高還能引起內(nèi)膜損傷及增厚，可加重血管狹窄，同時進(jìn)一步增加斑塊的易損性[4,5]。此外，脂蛋白a作為一種新特殊分子，在動脈粥樣硬化過程中具有重要作用，其主要通過促進(jìn)血栓形成、炎癥反應(yīng)、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和平滑肌細(xì)胞增殖4個方面參與動脈粥樣硬化的病理生理過程。

2.2 細(xì)胞外基質(zhì)降解機(jī)制

機(jī)械性因素可使斑塊處的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)生成和降解維持動態(tài)平衡，最終引起血管重塑[6]。ECM可暫時性地容納壞死核心，并防止其與血液接觸。此外，管腔部分的機(jī)械強(qiáng)度使斑塊具有一定的抗壓性。一項關(guān)于斑塊壞死核心大小、不穩(wěn)定性以及正性重構(gòu)之間關(guān)系的研究表明[7]，斑塊的管腔側(cè)和基底層ECM均可發(fā)生降解，基底層的降解尤為顯著，特別是具有較大壞死核心的斑塊處。此外，壞死核心能直接產(chǎn)生諸多不利作用，如膽固醇晶體結(jié)構(gòu)擴(kuò)展、隨溫度和pH值變化泡沫細(xì)胞破裂并從內(nèi)部牽拉斑塊、侵入纖維帽使其變薄以及為凝集成分提供血栓形成的底物等。

2.3 炎癥機(jī)制

炎癥在動脈粥樣硬化的各個階段起著至關(guān)重要的作用，其中固有性免疫和獲得性免疫成分均可被激活，并可同時觸發(fā)局部和全身反應(yīng)。局部組織中的ox-LDL可造成內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)多種促炎細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子表達(dá)。此外，巨噬細(xì)胞可被ox-LDL激活并釋放細(xì)胞因子，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)、金屬蛋白酶(metalloproteinases)等[8]。同時，在動脈粥樣硬化形成過程中，多種炎性標(biāo)志物水平可升高，如腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)能促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成及凋亡、破壞血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移和增殖。另外，一項對兔動脈粥樣硬化模型的研究顯示[9]，當(dāng)膽固醇結(jié)晶在壞死核心基質(zhì)中累積到一定程度時，可刺破上覆內(nèi)膜，還可激活內(nèi)膜表面的細(xì)胞因子、募集單核細(xì)胞，最終引發(fā)全身反應(yīng)。上述炎癥反應(yīng)過程最終導(dǎo)致動脈壁的正性重構(gòu)及斑塊穩(wěn)定性下降。

2.4 血管生成機(jī)制

新生血管形成是動脈粥樣硬化的特征之一，主要出現(xiàn)在斑塊的晚期階段。病變壞死核心深部的缺氧巨噬細(xì)胞可分泌低氧誘導(dǎo)因子，進(jìn)而誘導(dǎo)新生血管生成[10]。另外有關(guān)動脈粥樣硬化的缺氧理論提出：巨噬細(xì)胞在攝取膽固醇的過程中，消耗了較多能量，造成ATP耗竭，最終可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死核心形成，同時也刺激新生血管生成。另外，由于新生血管壁缺乏彈性層及平滑肌細(xì)胞的支持，故滲透性增加，可使血液中的膽固醇、細(xì)胞因子、白細(xì)胞等成分直接進(jìn)入壞死核心。游離膽固醇進(jìn)一步形成的膽固醇結(jié)晶能夠破壞生物膜，侵蝕纖維帽，伸入管腔，導(dǎo)致栓塞或血栓形成[11]，為斑塊持續(xù)進(jìn)展提供關(guān)鍵要素，從而破壞斑塊的穩(wěn)定性，引發(fā)破裂。

2.5 斑塊切應(yīng)力機(jī)制

在動脈粥樣硬化晚期，異常外源性應(yīng)力會持續(xù)發(fā)揮作用[12]。正常的血液層流能產(chǎn)生一定的振蕩，引起相對穩(wěn)定的橫向及剪應(yīng)力[13]。而外源性應(yīng)力則會導(dǎo)致細(xì)胞和膠原纖維重新排列，增加纖維帽的異向性，使其“肩部”容易破裂[14]。機(jī)械性因素還可通過機(jī)械感受器對其他多種細(xì)胞過程產(chǎn)生影響，如可促進(jìn)炎癥及活性氧(reactive oxygen species，ROS)的生成[13]。當(dāng)血流從應(yīng)力較低的上游斑塊邊緣流向剩余的管腔部分時，高低應(yīng)力的突然轉(zhuǎn)變會導(dǎo)致血管壁細(xì)胞喪失其正常結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血管通透性升高，從而促進(jìn)斑塊生長和炎癥反應(yīng)[15]。與上游區(qū)域類似，在斑塊“肩部”下游，血流湍流形成渦流過程中的能量消耗會導(dǎo)致跨壁壓減小，特別是大的壞死核心，會愈發(fā)加劇這種不利的高低應(yīng)力分布的轉(zhuǎn)變，使“肩部”應(yīng)力進(jìn)一步加大[16]。總之，各種異常應(yīng)力對動脈粥樣硬化病變可產(chǎn)生相應(yīng)的不利影響，共同促進(jìn)斑塊破裂以及新生血管的生成和破裂。

2.6 斑塊侵蝕機(jī)制

研究表明[17]，斑塊侵蝕幾乎占所有急性冠脈綜合征的四分之一，侵蝕性斑塊往往缺乏破裂傾向斑塊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，多有較厚的纖維帽、大量平滑肌細(xì)胞以及較小的壞死核心，而炎癥細(xì)胞較少。此外，與破裂斑塊中的巨噬細(xì)胞類似，侵蝕斑塊中中性粒細(xì)胞的作用也會增強(qiáng)，被稱為“中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NETs)”，其主要作用是增強(qiáng)血小板聚集、凝固以及抑制纖溶，促進(jìn)血栓形成[18]。最近研究表明，天然免疫分子如Toll樣受體2(Toll-like receptor 2，TLR2)能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能改變，造成淺表斑塊侵蝕，而透明質(zhì)酸片段可作為內(nèi)源性TLR2配體參與斑塊侵蝕[19]。另有小鼠實(shí)驗表明[20]，血流擾動不僅可擾亂內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞活力，還能募集中性粒細(xì)胞，引起內(nèi)皮細(xì)胞脫落，以及促進(jìn)NETs和TLR2依賴性血栓形成。同時，研究人員發(fā)現(xiàn)侵蝕性斑塊及被覆血栓患者的血液中還存在有大量髓過氧化物酶陽性細(xì)胞[21]。

2.7 鈣化機(jī)制

研究表明，與穩(wěn)定性斑塊相比，易損斑塊纖維帽內(nèi)微鈣化的數(shù)量較多，并且微鈣化能通過改變應(yīng)力分布以及增加局部應(yīng)力等使組織應(yīng)力高于臨界閾值，從而引發(fā)纖維帽破裂[22]。另外，“間隙學(xué)說”提出，在密集的微鈣化之間可產(chǎn)生微小空隙，當(dāng)某些原因?qū)е戮植拷M織應(yīng)力失衡時，界面內(nèi)微小空隙會迅速擴(kuò)大，使組織應(yīng)力爆炸性地增長，最終導(dǎo)致纖維帽撕裂[23]。一項心肌梗死后心肌破裂風(fēng)險回顧性研究表明，當(dāng)纖維帽的適宜部位產(chǎn)生微鈣化結(jié)構(gòu)時，斑塊所受應(yīng)力會變得集中，進(jìn)而誘發(fā)斑塊破裂，這提示使斑塊產(chǎn)生破裂的危險因素可能不是微鈣化本身，而是其相對于最薄纖維帽的位置及間距[24]。該作用在相鄰微鈣化中尤為突出，進(jìn)一步解釋了非易損斑塊纖維帽厚度>65 μm，甚至>100 μm時理論上會出現(xiàn)中心斑塊破裂、應(yīng)力高峰值的現(xiàn)象。

綜上所述，斑塊穩(wěn)定性的降低是多因素綜合作用的結(jié)果，并且各機(jī)制之間可相互影響。期望隨著對斑塊易損機(jī)制的深入研究，易損斑塊診治的精準(zhǔn)化和個體化會得以實(shí)現(xiàn)，從而防止MACEs的發(fā)生，延長患者預(yù)期壽命。

[1] Stone GW, Maehara A, Mintz GS. The reality of vulnerable plaque detection[J]. JACC Cardiovasc Imaging, 2011, 4(8): 902-904. DOI: 10.1016/j.jcmg.2011.06.006.

[2] Janoudi A, Shamoun FE, Kalavakunta JK,etal. Cholesterol crystal induced arterial inflammation and destabilization of atherosclerotic plaque[J]. Eur Heart J, 2016, 37(25): 1959-1967. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv653.

[3] Karunakaran D, Geoffrion M, Wei L,etal. Targeting macrophage necroptosis for the-rapeutiand diagnostic interventions in atheros-clerosis[J]. Sci Adv, 2016, 2(7): e1600224. DOI: 10.1126/sciadv.1600224.

[4] Sakakura K, Nakano M, Otsuka F,etal. Pathophysiology of atherosclerosis plaque progression[J]. Heart Lung Circ, 2013, 22(6): 399-411. DOI: 10.1016/j.hlc.2013.03.001.

[5] 劉紅濤, 李廣平, 車京津, 等. ST段抬高急性心肌梗死患者血清氧化低密度脂蛋白抗體-IgM水平與冠狀動脈病變程度及住院期間預(yù)后的相關(guān)研究[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2014, 13(4): 268-273. DOI: 10.3724/SP.J.1264.2014.00063.

Liu HT, Li GP, Chen JJ,etal. Serum autoantibodies against oxidized low-density lipoprotein IgM in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction: correlations with coronary lesions and in-hospital prognosis[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2014, 13(4): 268-273. DOI: 10.3724/SP.J.1264.2014.00063.

[6] Meschiari CA, Ero OK, Pan H,etal. The impact of aging on cardiac extracellular matrix[J]. Geroscience, 2017, 39(1): 7-18. DOI: 10.1007/s11357-017-9959-9.

[7] Reimann C, Brangsch J, Colletini F,etal. Molecular imaging of the extracellular matrix in the context of atherosclerosis[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2017, 113: 49-60. DOI: 10.1016/j.addr.2016.09.005.

[8] Lin GM, Liu K, Colangelo LA,etal. Low-density lipoprotein cholesterol concentrations and association of high-sensitivity C-reactive protein concentrations with incident coronary heart disease in the multiethnic study of atherosclerosis[J]. Am J Epidemiol, 2016, 183(1): 46-52. DOI: 10.1093/aje/kwv144.

[9] Samstad EO, Niyonzima N, Nymo S,etal. Cholesterol crystals induce complement-dependent inflammasome activation and cytokine release[J]. J Immunol, 2014, 192(6): 2837-2845. DOI: 10.4049/jimmunol.1302484.

[10] Nie X, Laforest R, Elvington A,etal. PET/MR imaging of hypoxic atherosclerosis using 64Cu-ATSM in a rabbit model[J]. J Nucl Med, 2016, 57(12): 2006-2011. DOI: 10.2967/jn umed.116.172544.

[11] Camaré C, Pucelle M, Nègre-Salvayre A,etal. Angiogenesis in the atherosclerotic plaque[J]. Redox Biol, 2017, 12: 18-34. DOI: 10.1016/j.redox.2017.01.007.

[12] Toutouzas K, Benetos G, Karanasos A,etal. Vulnerable plaque imaging: updates on new pathobiological mechanisms[J]. Eur Heart J, 2015, 36(45): 3147-3154. DOI: 10.1093/eurhea rtj/ehv508.

[13] Jufri NF, Mohamedali A, Avolio A,etal. Mechanical stretch: physiological and pathological implications for human vascular endothelial cells[J]. Vasc Cell, 2015, 7: 8. DOI: 10.1186/s13221-015-0033-z.

[14] Stone PH, Coskun AU. Structural stress of coronary plaques to predict risk for clinical events: new biomechanical modeling frontiers derived from plaque anatomy[J]. Circ Cardiovasc Imaging, 2016, 9(6): e005111. DOI: 10.1161/CIRCIMAGING.116.005111.

[15] Timmins LH, Molony DS, Eshtehardi P,etal. Oscillatory wall shear stress is a dominant flow characteristic affecting lesion progression patterns and plaque vulnerability in patients with coronary artery disease[J]. J R Soc Interface, 2017, 14(127). pii: 20160972. DOI: 10.1098/rsif.2016.0972.

[16] Pedrigi RM, Mehta VV, Bovens SM,etal. Influence of shear stress magnitude and direction on atherosclerotic plaque composition[J]. R Soc Open Sci, 2016, 3(10): 160588. DOI: 10.1098/rsos.160588.

[17] Kramer MC, Rittersma SZ, de Winter RJ,etal. Relationship of thrombus healing to underlying plaque morphology in sudden coronary death[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 55(2): 122-132. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.09.007.

[18] Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C,etal. Neutrophil extra-cellular traps kill bacteria[J]. Science, 2004, 303(5663): 1532-1535. DOI: 10.1126/science.1092385.

[19] Quillard T, Araujo HA, Franck G,etal. TLR2 and neutrophils potentiate endothelial stress, apoptosis and detachment: implications for superficial erosion[J]. Eur Heart J, 2015, 36(22): 1394-1404. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv044.

[20] Franck G, Mawson T, Sausen G,etal. Flow perturbation mediates neutrophil recruitment and potentiates endothelial injuryviaTLR2 in mice-implications for superficial erosion[J]. Circ Res, 2017, 121(1): 31-42. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.310694.

[21] Ferrante G, Nakano M, Prati F,etal. High levels of systemic myeloperoxidase are associated with coronary plaque erosion in patients with acute coronary syndromes: a clinicopathological study[J]. Circulation, 2010, 122(24): 2505-2513. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.955302.

[22] Kelly-Arnold A, Maldonado N, Laudier D,etal. Revised microcalcification hypothesis for fibrous cap rupture in human coronary arteries[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2013, 110(26): 10741-10746. DOI: 10.1073/pnas.1308814110.

[23] Maldonado N, Kelly-Arnold A, Cardoso L,etal. The explosive growth of small voids in vulnerable cap rupture; cavitation and interfacial debonding[J]. J Biomech, 2013, 46(2): 396-401. DOI: 10.1016/j.jbiomech.2012.10.040.

[24] Maldonado N, Kelly-Arnold A, Vengrenyuk Y,etal. A mechanistic analysis of the role of microcalcifications in atherosclerotic plaque stability: potential implications for plaque rupture[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2012, 303(5): H619-H628. DOI: 10.1152/ajpheart.00036.2012.