膽堿能通路損傷在血管性認(rèn)知功能障礙中的現(xiàn)狀分析

閆超群，霍健偉，張帥，王忠艷，張亞男，李俊秋，石廣霞，李倩倩，劉存志*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院：1針灸中心，針灸神經(jīng)調(diào)控北京市重點實驗室，2放射科，北京 100010)

血管性認(rèn)知障礙(vascular cognition impairment, VCI)是因由腦血管病相關(guān)危險因素、顯性或非顯性腦血管病引起的從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的一大類綜合征[1]。我國擁有世界上規(guī)模最大的腦血管疾病高危人群，其中腦卒中是第一大致死性疾病并以每年8.7%的速率迅速增長，遠高于全球平均水平[2]。腦卒中后，高達64%的患者存在不同程度的認(rèn)知損害，1/3會發(fā)展為明顯的癡呆[3]。據(jù)國外文獻報道，VCI是迄今唯一可以防治的癡呆，如及早發(fā)現(xiàn)并防治可達到緩解及治愈的目的[4]。同時，VCI是我國輕度認(rèn)知損害疾病中最常見的類型，約占總發(fā)病人群的42%[5]。VCI因高發(fā)病率與相對可干預(yù)性受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，其發(fā)生機制的研究日益成為熱點。膽堿能系統(tǒng)是與認(rèn)知功能相關(guān)的主要神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，其功能異常在認(rèn)知功能障礙中起著重要角色[6]。有研究認(rèn)為膽堿能通路上的白質(zhì)損傷與認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[7]。本文通過梳理文獻，系統(tǒng)闡述了膽堿能通路上的白質(zhì)病變與血管性認(rèn)知障礙的關(guān)系，以期為 VCI 研究和防治提供參考。

1 膽堿能通路的解剖結(jié)構(gòu)

中樞膽堿能遞質(zhì)對學(xué)習(xí)記憶行為有重要的調(diào)節(jié)作用。腦內(nèi)乙酰膽堿，存在于膽堿能神經(jīng)元囊泡中，是迄今發(fā)現(xiàn)與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)。大腦白質(zhì)區(qū)的膽堿能神經(jīng)分布于20世紀(jì)90年代被確定，與認(rèn)知功能有關(guān)的膽堿能系統(tǒng)主要位于基底前腦[8]。從Meynert基底核發(fā)出的神經(jīng)元組成大部分通往皮質(zhì)和杏仁核的膽堿能纖維，被認(rèn)為是影響認(rèn)知功能的主要通路。由于該部位多為無髓鞘纖維,同時也是最易受小血管病變影響的部位，Selden等[9]對人腦膽堿能通路進行了免疫組化標(biāo)記和磁共振成像的重疊分析，發(fā)現(xiàn)Meynert基底核的膽堿能神經(jīng)元與皮層主要通過中間通路和外側(cè)通路兩條通路相連，它們均從基底節(jié)投射至大腦皮層及杏仁核。中間通路匯入直回的白質(zhì)，包繞胼胝體的嘴部,在枕葉與外側(cè)通路的纖維匯合，它供應(yīng)嗅球、扣帶回、扣帶前回等部位；外側(cè)通路又分為穿過外囊、鉤束的囊支和穿過屏狀核的囊周支，囊周支供應(yīng)額葉、頂葉、島葉和顳上回皮層，囊支向內(nèi)側(cè)彎曲行走供應(yīng)額、顳和項葉皮層。

2 膽堿能通路損害的評估方法

2.1 FLAIR加權(quán)上膽堿能通路高信號量表評分

為了量化白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity, WMH)對認(rèn)知功能下降的影響，有學(xué)者建立了一些可考慮WMH的病變數(shù)量、大小、體積的WMH評估量表，但與認(rèn)知功能下降的相關(guān)性不明確。Bocti等[10]提出的膽堿能通路高信號量表(Cholinergic Pathways Hyperintensities Scale, CHIPS)是建立在人腦膽堿能通路免疫組化標(biāo)記和磁共振成像重疊分析基礎(chǔ)上的半定量影像學(xué)評價方法，不僅考慮了白質(zhì)病變的數(shù)量、大小、形狀，還考慮了WMH與從Meynert基底核發(fā)出的膽堿能通路投射的空間相關(guān)性。CHIPS計分在液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluidattenuated inversion recovery, FLAIR)序列進行，采用解剖標(biāo)志在三腦室和四腦室層面的四個軸位像上，內(nèi)側(cè)通路和外側(cè)通路被分成10個區(qū)域，從下往上依次為低外囊層面、高外囊層面、放射冠層面和半卵圓中心層面。低外囊層面分為前區(qū)和后區(qū)(左右共 4 區(qū))；高外囊層面分為前部、后部和扣帶回區(qū)(左右共 6區(qū))；放射冠層面分為前區(qū)、后區(qū)和扣帶回區(qū)(左右共6區(qū))；半卵圓中心層面分為前區(qū)和后區(qū)(左右共4區(qū))。每個區(qū)的WMH的程度評分為3級：正常為0分；輕度為1分，區(qū)域中<50%的部分受累；中到重度為2分，區(qū)域中有大約50%的部分受累。每個層面的評分根據(jù)膽堿能纖維的分布密度進行加權(quán)處理，層面1加權(quán)系數(shù)為4，層面4加權(quán)系數(shù)為1。單側(cè)半球最大分?jǐn)?shù)50[11]。

2.2 彌散張量成像的纖維束評價

彌散張量成像[12](diffusion tensor imaging, DTI)是目前唯一能顯示神經(jīng)傳導(dǎo)束的無創(chuàng)成像方法，可反映白質(zhì)纖維解剖位置及病理過程。DTI 可以定量分析大腦的微細結(jié)構(gòu)，在大腦白質(zhì)纖維的成像方面具有獨特優(yōu)勢，通過對 DTI 數(shù)據(jù)進行白質(zhì)纖維束追蹤，可直接觀測大腦神經(jīng)纖維的走向和完整性。主要參數(shù)有各向異性(fraction anisotropy, FA)、平均彌散率(mean diffusivity, MD)和表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)。FA是組織的物理特性，能較好地體現(xiàn)白質(zhì)內(nèi)髓鞘的完整性、纖維的致密性和平行性；MD可反映彌散張量的各向同性；ADC值反映體內(nèi)水分子向各個方向彌散的平均值，水分子彌散運動越明顯，ADC值增高。

3 血管性認(rèn)知障礙不同階段的膽堿能通路異常

3.1 大腦風(fēng)險期

大腦風(fēng)險期又稱輕度血管性認(rèn)知障礙前期，存在血管性腦損害可以沒有任何認(rèn)知損害的證據(jù)，這種無癥狀的個體將來認(rèn)知功能下降的風(fēng)險較高，需及早關(guān)注并防止認(rèn)知下降。有研究納入102 例存在腦卒中危險因素的患者，并進行頭顱核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)掃描和影像學(xué)評分，結(jié)果表明，既往卒中史可能是導(dǎo)致大腦膽堿能通路損傷的獨立危險因素[13]。譚玉等[14]對35例2型糖尿病患者進行頭顱 MRI掃描，并采用多個認(rèn)知量表測評患者認(rèn)知能力，研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的延遲記憶、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換和連線測驗B的成績明顯差于正常對照組，CHIPS評分較對照組顯著增高，且延遲記憶、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換測驗得分與CHIPS評分呈負(fù)相關(guān)，連線測驗B得分與CHIPS評分呈正相關(guān)，證實了膽堿能通路的白質(zhì)高信號與認(rèn)知障礙存在相關(guān)。

由小動脈、微動脈、微靜脈及毛細血管病變引起的腦小血管病患者也存在膽堿能通路的異常，研究表明，CHIPS評分與腦小血管病患者蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)評分呈負(fù)相關(guān)，經(jīng)調(diào)整高血壓、既往卒中史及受教育程度等因素后，兩者的負(fù)相關(guān)性仍然存在[15]。有研究根據(jù)腦白質(zhì)損傷的嚴(yán)重程度使用CHIPS評分將皮質(zhì)下缺血性血管病患者分為輕度組、中度組和重度組，發(fā)現(xiàn)重度組較輕度組認(rèn)知功能顯著受到影響[16]。在急性缺血性腦卒中患者中，白質(zhì)病變患者較無白質(zhì)病變患者認(rèn)知水平受損嚴(yán)重，不同部位白質(zhì)病變與認(rèn)知功能受損程度相關(guān)性不同，膽堿能通路上白質(zhì)損傷的患者發(fā)生認(rèn)知功能下降的比例較高，且膽堿能通路白質(zhì)損傷與認(rèn)知功能之間密切相關(guān)[17-19]。

3.2 輕度認(rèn)知障礙期

輕度認(rèn)知障礙期是指認(rèn)知缺陷水平低于相同年齡、性別、教育和社會文化背景人群平均值的1～2個標(biāo)準(zhǔn)差，但其日常生活能力相對保持完整。Liu等[20]通過對25例血管性認(rèn)知障礙非癡呆型患者(vascular cognitive impairment-no dementia,VCI-ND)和24名健康受試者進行結(jié)構(gòu)MRI、DTI掃描及認(rèn)知水平測評，發(fā)現(xiàn)VCI-ND患者Meynert基底核并沒有萎縮，但在腦膽堿能通路的神經(jīng)纖維后發(fā)現(xiàn)，VCI-ND患者中間和外側(cè)的膽堿能上行通路的FA值較健康受試者均顯著降低，且3條膽堿能通路的FA與MoCA及簡易智力狀態(tài)檢查(mini-mental state examinatlon,MMSE)正相關(guān)，提示膽堿能通路白質(zhì)內(nèi)髓鞘的高完整性與更好的認(rèn)知功能相關(guān)。

有研究同時納入皮質(zhì)下VCI和皮質(zhì)下血管性癡呆(vascular dementia,VaD)患者，使用CHIPS評估在皮質(zhì)下VCI患者中膽堿能通路損傷情況是否可作為認(rèn)知下降的獨立預(yù)測值，結(jié)果顯示，VaD患者膽堿能通路損傷較VCI患者嚴(yán)重，CHIPS得分與總體認(rèn)知測量臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating, CDR)得分呈正相關(guān)，高CHIPS得分與較差的語義流暢性相關(guān)，全腦白質(zhì)高信號得分與認(rèn)知得分不相關(guān)，表明皮質(zhì)下VCI患者中膽堿能通路的白質(zhì)損傷與癡呆嚴(yán)重程度相關(guān)并不受全腦白質(zhì)信號影響，膽堿能通路的白質(zhì)病變與認(rèn)知障礙相關(guān)，尤其是前額葉功能障礙相關(guān)[21]。

3.3 癡呆期

VaD是否存在膽堿能通路的損傷尚存爭議，不少研究對VaD患者的膽堿能缺損持懷疑態(tài)度，但對較“純”的VaD，即患有常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoenceph-alopathy,CADASIL)患者的尸檢結(jié)果顯示，CADASIL患者的腦內(nèi)膽堿酶活性顯著降低，且存在Meynert基底核膽堿能神經(jīng)元的丟失和膽堿能通路的損害[22]。對于較年輕的CADASIL患者[較少合并阿爾茨海默病(Alzheimer’s，AD)病理的改變]，腦切片顯示，一些囊性損傷打斷了膽堿能上行神經(jīng)元軸索在半卵圓和外囊的走行，結(jié)果也證實了VaD患者腦內(nèi)存在膽堿能通路損傷[23]。小樣本的橫斷面研究顯示，可能患有VaD的患者中60%均存在中到重度的膽堿能通路損傷，且與輕度膽堿能通路損傷的受試者相比，即使總體認(rèn)知損害和記憶損害水平相同，重度膽堿能通路受損的受試者執(zhí)行能力和視空間注意力的損害更為嚴(yán)重[24]。Bella等[25]發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下VaD的患者MMSE 與CDR評分及CHIPS評分存在顯著相關(guān)性，不同于AD與無名質(zhì)的厚度相關(guān)，研究認(rèn)為AD和皮質(zhì)下VaD均存在膽堿能通路的異常，但機制完全不同，AD的認(rèn)知損害與Meynert基底核萎縮有關(guān)，而皮質(zhì)下VaD的認(rèn)知損害與膽堿能通路損傷相關(guān)。一項病例對照研究納入中風(fēng)>3個月診斷為VaD的患者，每個患者匹配2例年齡、性別、教育和中風(fēng)嚴(yán)重程度相同的對照者并進行功能磁共振掃描，結(jié)果顯示，急性缺血損傷主要影響VaD患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)，多因素logistic回歸模型校正潛在混雜因素后發(fā)現(xiàn)，放射冠、海馬和后頂葉皮層存在急性損傷的患者易患VaD，研究認(rèn)為膽堿能通路及大尺度網(wǎng)絡(luò)重要節(jié)點的損傷可能是導(dǎo)致急性缺血性中風(fēng)患者發(fā)展為VaD的重要原因[26]。

4 結(jié)語

隨著人口老齡化加劇，腦血管事件發(fā)病率居高不下，VCI發(fā)病率也逐年升高。探尋其病理機制及早期標(biāo)志物，可為早期診斷提供依據(jù)，便于醫(yī)師進行及時干預(yù)。膽堿能通路的損傷情況可通過FLAIR像上的CHIPS量表快速直觀獲得，由于認(rèn)知功能與膽堿能通路白質(zhì)高信號之間存在顯著負(fù)相關(guān)，可便捷地為臨床醫(yī)師提供重要參考，及早預(yù)見存在血管性危險因素的患者可能發(fā)生認(rèn)知功能下降或未來幾年內(nèi)下降的情況。盡管伴隨磁共振技術(shù)的普及，相關(guān)研究也迅速增加，目前研究仍存在諸多不足：(1)如研究納入標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范，對于輕度血管性認(rèn)知障礙的診斷尚不確切，沒有依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，僅是通過某個量表的異常值作為標(biāo)準(zhǔn)，診斷相對粗糙；(2)多數(shù)研究僅通過單一的半定量量表作為主要指標(biāo)，對于膽堿能通路纖維的微結(jié)構(gòu)研究相對欠缺；(3)不同研究設(shè)置的對照組較為混雜，同質(zhì)性較差等。期待更多的高質(zhì)量研究繼續(xù)明確VCI患者膽堿能通路損傷與認(rèn)知障礙的關(guān)系，為VCI的早期診斷提供可靠的生物學(xué)標(biāo)志物。

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