抗IgE單克隆抗體在變態(tài)反應(yīng)性疾病治療中的應(yīng)用

陳玉迪，胡 艷，隋海晶，耿 鵬， 涂 平，趙作濤

世界變態(tài)反應(yīng)組織(World Allergy Organization，WAO)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，近30年間變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)病率至少增長(zhǎng)了3倍，目前可達(dá)22%[1]。變態(tài)反應(yīng)性疾病主要包括變應(yīng)性哮喘、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎和食物過(guò)敏等，其傳統(tǒng)治療方法主要包括糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物的外用，β2受體激動(dòng)劑和抗膽堿藥物的吸入，抗組胺藥物、白三烯拮抗劑、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑及環(huán)孢素等口服等。經(jīng)過(guò)規(guī)范化的治療，大部分變態(tài)反應(yīng)性疾病可以得到有效控制。然而，仍有部分患者對(duì)傳統(tǒng)治療反應(yīng)不佳，因此，臨床上迫切需要安全有效的新一代靶向藥物。

在IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性疾病中，變應(yīng)原與效應(yīng)細(xì)胞(如嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞)表面的IgE交聯(lián)，誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞活化脫顆粒，合成并釋放炎癥因子并募集炎癥細(xì)胞[2]。因此，靶向IgE藥物的應(yīng)用是精準(zhǔn)治療Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病的重要手段之一。

奧馬珠單抗(Xolair? )是重組人源化抗IgE單克隆抗體，主要通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮抗變態(tài)反應(yīng)疾病作用：(1)與游離IgE重鏈的C3結(jié)構(gòu)域結(jié)合形成三聚體或六聚體，從而抑制游離IgE與肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞表面IgE高親和力受體(FcεRI)的結(jié)合；(2)降低游離IgE水平，使肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞表面FcεRI表達(dá)下調(diào)[3]；(3)加速肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE-FcεRI復(fù)合物的降解，增加細(xì)胞膜穩(wěn)定性；(4)奧馬珠單抗與游離IgE形成的復(fù)合物OmAb-IgE可競(jìng)爭(zhēng)性地與游離抗原相結(jié)合，從而阻斷變態(tài)反應(yīng)過(guò)程；(5)與IgE+ B細(xì)胞表面的膜IgE(mIgE)作用而誘導(dǎo)B細(xì)胞的無(wú)反應(yīng)性，進(jìn)而抑制B細(xì)胞白細(xì)胞介素4受體(interleukin 4 receptor，IL4R)的表達(dá)，減少I(mǎi)gE的合成[4]。因此，奧馬珠單抗可通過(guò)多條通路和機(jī)制作用于多種細(xì)胞，進(jìn)而阻斷變態(tài)反應(yīng)，迅速、有效地控制變態(tài)反應(yīng)癥狀[4]。

目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已批準(zhǔn)奧馬珠單抗用于IgE介導(dǎo)的兒童(≥ 6歲)和成人中重度持續(xù)性變應(yīng)性哮喘及12歲及以上人群慢性蕁麻疹的治療[4]。2017年8月，我國(guó)批準(zhǔn)奧馬珠單抗用于中重度變應(yīng)性哮喘的治療，并于2018年上市。本文對(duì)奧馬珠單抗在變應(yīng)性疾病中的應(yīng)用做一綜述。

1 奧馬珠單抗在變態(tài)反應(yīng)性疾病中的應(yīng)用

1.1 變應(yīng)性哮喘

哮喘是常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病之一，嚴(yán)重影響著全球超過(guò)3億人口的健康[4]，我國(guó)哮喘的發(fā)病率為1.24%，其中2/3為變應(yīng)性哮喘，近年來(lái)發(fā)病率和死亡率仍在不斷攀升[5]。

2017版的GINA指南中推薦，年齡≥6歲且第四階梯治療仍難以控制的中度/重度變應(yīng)性哮喘患者可加用抗IgE抗體(奧馬珠單抗)進(jìn)行治療。大量的臨床試驗(yàn)及真實(shí)世界研究證實(shí)，奧馬珠單抗可有效控制中重度變應(yīng)性哮喘患者的癥狀，減少其發(fā)作次數(shù)，降低患者的急診率和住院率，減少吸入型糖皮質(zhì)激素的用量，并且能夠改善患者的肺功能[6-9]，提高患者的生活質(zhì)量。

奧馬珠單抗在我國(guó)的Ⅲ期臨床研究證實(shí)，奧馬珠單抗在中國(guó)人群中的有效性和安全性與全球的研究數(shù)據(jù)相一致，其治療作用和療效不存在人種間的差異。研究結(jié)果顯示，奧馬珠單抗可顯著改善患者的肺功能，使用奧馬珠單抗患者的晨間呼氣峰流速(peak expiratory flow，PEF)和FEV1占預(yù)計(jì)值百分比均有顯著改善(P=0.022、0.001)；使用奧馬珠單抗也能明顯提高患者的生活質(zhì)量，試驗(yàn)組哮喘生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷評(píng)分(Asthma Quality of Life Questionnaire，AQLQ)明顯改善患者占58.2%，而對(duì)照組為39.3%(P<0.001)。除此以外，試驗(yàn)組與對(duì)照組的哮喘控制問(wèn)卷(Asthma Control Questionnaire，ACQ)評(píng)分、哮喘癥狀評(píng)分(Asthma Symptom Scores，ASS)和急救藥物使用量等均有顯著性差異，而試驗(yàn)組與對(duì)照組間患者的不良反應(yīng)發(fā)生率并沒(méi)有顯著差異[5]。

哮喘具有多種臨床表型，在應(yīng)用奧馬珠單抗前，我們須首先確定患者確屬于變應(yīng)性哮喘，可采用皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)及外周血總IgE/特異性IgE檢測(cè)進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)須綜合分析患者的病史，明確其臨床癥狀與變態(tài)反應(yīng)相關(guān)。

在IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性疾病(I型變態(tài)反應(yīng)性疾病)的治療中，奧馬珠單抗須降低血清游離IgE水平達(dá)95%方可阻斷效應(yīng)細(xì)胞的活化，進(jìn)而有效減少炎癥因子的釋放。為了使游離IgE水平顯著降低，奧馬珠單抗用于變應(yīng)性哮喘的推薦劑量(參考患者的基線(xiàn)IgE水平和體重)為≥0.008 mg/(kg·IgE U/ml)，每2周1次，或≥0.016 mg/(kg·IgE U/ml),每4周1次。在臨床工作中，我們可以通過(guò)劑量表查詢(xún)給藥劑量和給藥頻率，且一般情況下奧馬珠單抗不用于基線(xiàn)IgE水平或體重在給藥劑量表范圍外的患者。奧馬珠單抗適用人群的體重范圍為20～150 kg，適用的基線(xiàn)IgE水平為30～1 500 U/ml。若患者的體重在治療過(guò)程中發(fā)生顯著改變，須根據(jù)體重調(diào)整用藥劑量[10]。

患者血清游離IgE水平在奧馬珠單抗治療后顯著下降是判斷其是否有效的最直接的預(yù)測(cè)指標(biāo)，然而，臨床檢測(cè)血清游離IgE水平非常不便，限制了其臨床應(yīng)用。而血清總IgE水平在治療后會(huì)升高，整個(gè)治療過(guò)程中存在波動(dòng)，亦不適用于療效預(yù)測(cè)。目前，多項(xiàng)研究表明2型炎癥標(biāo)志物可判斷奧馬珠單抗的療效，如呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)ENO)、外周血/誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清骨膜蛋白等[11]。EXTRA研究對(duì)850名持續(xù)性嚴(yán)重變應(yīng)性哮喘患者依據(jù)2型炎癥生物標(biāo)志物水平進(jìn)行分組，嗜酸性粒細(xì)胞升高(≥260/μl)的患者比嗜酸性粒細(xì)胞未升高的患者(<260/μl)癥狀改善更加顯著[12]。多項(xiàng)研究亦證明外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高及疾病嚴(yán)重程度越高的患者越可能從奧馬珠單抗的治療中獲益[11,13]。未來(lái)需進(jìn)一步優(yōu)化奧馬珠單抗的療效預(yù)測(cè)體系，以針對(duì)患者實(shí)際病情制定個(gè)性化的治療方案。

奧馬珠單抗治療變應(yīng)性哮喘至少需12～16周才能有效控制病情，治療16周時(shí)應(yīng)由醫(yī)生對(duì)患者的治療有效性進(jìn)行評(píng)估，癥狀顯著改善或完全控制的患者才應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行治療。

關(guān)于奧馬珠單抗的治療療程尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。一方面，有研究指出停止應(yīng)用奧馬珠單抗1年后患者的血清游離IgE水平可反彈至基線(xiàn)水平，提示奧馬珠單抗的治療需長(zhǎng)期維持，特別是在患者的抗原暴露依然持續(xù)存在的情況下[14]。另一方面，另有研究報(bào)道在結(jié)束了長(zhǎng)達(dá)6年的奧馬珠單抗治療后3年的隨訪(fǎng)期內(nèi)，大部分患者的肺功能及癥狀控制仍處于明顯改善的狀態(tài)[15]。事實(shí)上，研究表明在經(jīng)過(guò)1年的奧馬珠單抗治療后支氣管組織活檢提示患者氣道的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少且網(wǎng)狀基底膜增厚的現(xiàn)象也得到明顯改善[4]，說(shuō)明奧馬珠單抗不僅可減輕急性炎癥反應(yīng)及減少變應(yīng)性哮喘的急性發(fā)作，還可能通過(guò)抑制氣道慢性炎癥反應(yīng)、改善氣道重塑等作用影響哮喘的自然病程。因此奧馬珠單抗的確切治療療程尚待進(jìn)一步研究，在臨床工作中，我們需根據(jù)患者總體哮喘控制效果來(lái)確定。

綜上所述，奧馬珠單抗治療中重度變應(yīng)性哮喘已被證實(shí)是安全有效的，奧馬珠單抗可作為未來(lái)我國(guó)哮喘治療的臨床選擇之一。臨床醫(yī)生也將在實(shí)際應(yīng)用中逐漸積累經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)啟了我國(guó)哮喘精準(zhǔn)治療的新篇章。

1.2 慢性蕁麻疹

慢性蕁麻疹(chronic urticarial，CU)主要表現(xiàn)為皮膚的風(fēng)團(tuán)和/或血管性水腫，病程常超過(guò)6周，皮疹反復(fù)發(fā)作者常伴劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

慢性蕁麻疹的一線(xiàn)治療方案為第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥的應(yīng)用。2017版EAACI/GALEN/EDF/WAO指南中推薦奧馬珠單抗注射作為CU唯一的三線(xiàn)治療方案，主要用于使用加倍劑量的第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥物后仍不能控制癥狀的CU患者，推薦劑量為300 mg/次，每4周1次。目前，奧馬珠單抗治療慢性蕁麻疹的作用機(jī)制尚不完全明確。

1.2.1 慢性自發(fā)性蕁麻疹:慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticarial，CSU)是CU中最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占CU的2/3，表現(xiàn)為自發(fā)性風(fēng)團(tuán)和/或血管性水腫，常伴瘙癢。

大量研究證實(shí)奧馬珠單抗用于難治性CSU是有效的，可顯著減少風(fēng)團(tuán)數(shù)量并控制瘙癢癥狀，用藥后患者的蕁麻疹活動(dòng)度評(píng)分(UAS評(píng)分)、蕁麻疹控制測(cè)試(UCT評(píng)分)、蕁麻疹生活質(zhì)量評(píng)分(CU-Q2oL評(píng)分)可顯著改善[16-17]。

盡管指南的推薦奧馬珠單抗注射劑量為300 mg/次，每4周1次，但部分患者注射150 mg/次，每4周1次也有很好的療效。Maurer等[18]對(duì)奧馬珠單抗的有效性進(jìn)行了多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，將323例難治性CSU患者按照奧馬珠單抗注射劑量不同分為75、150、300 mg和安慰劑組，結(jié)果證實(shí)奧馬珠單抗150或300 mg組間隔4周共注射3次可控制難治性CSU的病情、降低瘙癢嚴(yán)重程度評(píng)分，150 mg劑量組的中位起效時(shí)間為2周，300 mg劑量組為1周，均明顯小于安慰劑組的中位起效時(shí)間(4周)。

依據(jù)首劑注射后的反應(yīng)時(shí)間，以8 d為臨界值可將患者對(duì)奧馬珠單抗的反應(yīng)分為快反應(yīng)型和慢反應(yīng)型。之所以以8 d為臨界值是因?yàn)檫@是首劑奧馬珠單抗注射后血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間。在一項(xiàng)開(kāi)放性觀(guān)察研究中，70%的患者屬于快反應(yīng)型，即在首劑注射后8 d內(nèi)癥狀得到有效控制[19]，而奧馬珠單抗用于變應(yīng)性哮喘治療則至少需在首劑注射1～2周后起效。這提示在CSU的治療中，奧馬珠單抗除了與游離IgE結(jié)合而降低血清游離IgE水平外還存在其他作用機(jī)制，如加速肥大細(xì)胞與嗜堿性粒細(xì)胞表面預(yù)先已經(jīng)形成的IgE-FcεRI復(fù)合物的降解，增加細(xì)胞膜穩(wěn)定性等[4]。試驗(yàn)中尚有30%的患者屬慢反應(yīng)型，即在首劑注射8 d后癥狀才得到有效控制[19]。在這些患者的治療中，奧馬珠單抗應(yīng)主要通過(guò)下調(diào)肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞表面的FcεRI而發(fā)揮作用。在臨床工作中，我們?cè)谶M(jìn)行奧馬珠單抗治療前可以通過(guò)自體血清皮膚試驗(yàn)(autologous serum skin test，ASST)結(jié)果陽(yáng)性識(shí)別慢反應(yīng)型CSU。

此外，反復(fù)發(fā)作、高疾病活動(dòng)度、出現(xiàn)血管性水腫的患者更易出現(xiàn)早期反應(yīng)不佳，但延長(zhǎng)治療至24周可改善療效，反應(yīng)率可從59%增長(zhǎng)至73%[20]。然而，仍有部分患者即使在增加劑量、延長(zhǎng)療程的情況下仍不能有效控制癥狀，這提示CSU尚存在其它途徑激活效應(yīng)細(xì)胞。

目前關(guān)于治療療程尚無(wú)統(tǒng)一定論。有研究提示治療前血清總IgE水平升高(≥100 U/ml)與停止應(yīng)用奧馬珠單抗后的快速?gòu)?fù)發(fā)相關(guān)(P=0.016)。因此，我們可在治療前檢測(cè)患者血清總IgE水平，以了解是否需在癥狀緩解后繼續(xù)奧馬珠單抗治療，以協(xié)助制定治療方案[21]。

1.2.2 慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹:慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹(chronic inducible urticarial，CIndU)是慢性蕁麻疹的一組亞型，根據(jù)其誘因不同分為人工蕁麻疹、寒冷性蕁麻疹、振動(dòng)性血管性水腫、遲發(fā)性壓力性蕁麻疹、日光性蕁麻疹等。

盡管目前IgE在CIndU發(fā)病中的作用機(jī)制尚不十分明確。但已有多項(xiàng)研究證實(shí)奧馬珠單抗對(duì)于難治性CIndU臨床癥狀的控制有很好的療效[22]，如人工蕁麻疹的患者使用奧馬珠單抗可顯著改善皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(dermatology life quality index，DLQI)，并提高患者的臨界摩擦閾值(critical friction thresholds，CFT)[23]，其在寒冷性蕁麻疹的治療中亦可明顯降低臨界溫度閾值(critical temperature thresholds，CTT)[24]。

1.3 特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種慢性復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚疾病，表現(xiàn)為皮膚干燥、瘙癢及濕疹樣皮疹，常伴血清IgE水平升高和外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多。

Wang等[25]對(duì)13項(xiàng)(共103例患者)奧馬珠單抗治療重度AD的臨床療效進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)43%的AD患者對(duì)奧馬珠單抗治療反應(yīng)極佳，即特應(yīng)性皮膚炎嚴(yán)重程度評(píng)分(severity scoring of atopic dermatitis，SCORAD)下降了>50%。研究提示對(duì)于治療前血清IgE水平低于700 U/ml的患者奧馬珠單抗治療效果更好[25]，可能與這些患者血清游離IgE可更充分地被中和有關(guān)，說(shuō)明奧馬珠單抗在A(yíng)D中的治療劑量應(yīng)依據(jù)患者的基線(xiàn)IgE水平進(jìn)行調(diào)整，關(guān)于奧馬珠單抗用藥劑量的計(jì)算方法有待進(jìn)一步研究。同時(shí)，AD患者對(duì)治療的反應(yīng)差異性也提示，除了血清IgE水平對(duì)AD的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制外，尚存在其他通路介導(dǎo)AD患者的免疫失衡，從而參與相關(guān)的炎癥反應(yīng)，應(yīng)對(duì)奧馬珠單抗用于A(yíng)D的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行更加深入的研究，以幫助醫(yī)生判斷何種患者將從治療中獲益。

Hotze等[26]曾報(bào)道攜帶絲聚蛋白(filaggrin，F(xiàn)LG)突變基因的AD患者對(duì)奧馬珠單抗治療反應(yīng)不佳，而所有治療有效的患者均為非FLG突變基因攜帶者，提示原發(fā)性皮膚屏障功能障礙的AD患者在奧馬珠單抗治療中療效有限。對(duì)奧馬珠單抗治療有效的患者治療前、后血清甘油磷脂水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗可能是通過(guò)對(duì)參與慢性炎癥及自身免疫反應(yīng)的脂質(zhì)代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)而對(duì)AD發(fā)揮治療 作用的。

1.4 變應(yīng)性鼻炎

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)在人群中的發(fā)病率為20%～50%[27]，常見(jiàn)癥狀為流清涕、鼻塞、鼻癢和噴嚏，并且可能誘發(fā)哮喘、鼻旁竇炎、鼻息肉和中耳炎等。血清IgE水平在鼻黏膜的慢性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，因此奧馬珠單抗為變應(yīng)性鼻炎的個(gè)性化治療提供了新的選擇。

一個(gè)有關(guān)研究的meta分析共納入11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)2 870例變應(yīng)性鼻炎患者接受奧馬珠單抗治療前后的日常鼻塞癥狀評(píng)分(daily nasal symptom scores，DNSSS)、搶救藥物使用評(píng)分(daily rescue medication score，DRMS)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患者治療后DNSSS和DRMS均顯著降低(均P<0.01)。接受治療的患者中有1 053例名患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，與使用奧馬珠單抗間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。研究中報(bào)道的不良反應(yīng)包括全身不良反應(yīng)(精神萎靡、乏力)、局部不良反應(yīng)(注射部位紅腫、出血、硬化和瘙癢)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(如頭痛、嗜睡)和呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)(主要表現(xiàn)為咳嗽)。目前尚未發(fā)現(xiàn)藥物變態(tài)反應(yīng)及檢測(cè)出抗奧馬珠抗體的報(bào)道[27]。

1.5 食物過(guò)敏與脫敏治療

Sampson等[28]于2011年研究了奧馬珠單抗用于花生過(guò)敏治療的療效，共14例患者完成試驗(yàn)，包括試驗(yàn)組9人，對(duì)照組5人。研究結(jié)果顯示，接受24周奧馬珠單抗治療的患者可以耐受更高的花生蛋白(P=0.054)。試驗(yàn)組有44%的患者在治療結(jié)束后可以耐受目標(biāo)劑量，即1 g的花生蛋白。所有接受奧馬珠單抗治療的患者血 清游離IgE水平均明顯下降，臨床顯示的癥狀改善與患者血清游離IgE水平的降低間并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，血清游離IgE水平在隨訪(fǎng)過(guò)程中并不能作為療效指標(biāo)，同時(shí)說(shuō)明奧馬珠單抗除了有降低血清游離IgE水平的作用外，還通過(guò)其他機(jī)制治療食物過(guò)敏。

此外，奧馬珠單抗還可與口服免疫療法(oral immunotherapy，OIT)聯(lián)合用于脫敏療法。傳統(tǒng)的OIT常常會(huì)出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)，最終導(dǎo)致治療失敗。而奧馬珠單抗可以減少這些不良反應(yīng)的發(fā)生概率，從而使更多患者脫敏成功。一項(xiàng)對(duì)16例牛奶過(guò)敏患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，所有接受OIT聯(lián)合奧馬珠單抗注射的10例患者在治療32周后均脫敏成功，而未接受奧馬珠單抗治療的6例患者均未成功脫敏(P<0.001)[29]。

2 總結(jié)與展望

大量的臨床研究已證實(shí)奧馬珠單抗對(duì)傳統(tǒng)治療方法反應(yīng)不佳的變態(tài)反應(yīng)性疾病具有良好的療效和安全性，如變應(yīng)性哮喘、CSU、CIndU、AD、AR以及食物過(guò)敏等，尤其適用于同時(shí)合并兩種及以上上述疾病的患者。未來(lái)對(duì)變應(yīng)性疾病發(fā)病機(jī)制和奧馬珠單抗作用機(jī)制的深入研究將指導(dǎo)我們篩選更能從治療中獲益的人群，并為其確定適當(dāng)?shù)闹委煰煶?，從而指?dǎo)臨床上制定適合患者個(gè)性化的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療方案，同時(shí)我們也期待未來(lái)有更多的“中國(guó)數(shù)據(jù)”為臨床規(guī)范化用藥提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。