成人出血型煙霧病自然病史研究

劉興炬，康帥，張東，王嶸，張巖，張謙，趙繼宗

缺血性和出血性卒中是煙霧病的主要臨床表現(xiàn)，雖然國人缺血型煙霧病發(fā)病比例要高于出血型患者，但腦出血卻是煙霧病患者死亡的主要原因[1-2]。研究報(bào)道煙霧病腦出血的死亡率為6.8%～28.6%[3-4]。降低再出血率是治療出血型煙霧病的關(guān)鍵。目前對(duì)手術(shù)是否能降低患者再出血風(fēng)險(xiǎn)仍有爭(zhēng)論，很重要原因就是目前對(duì)出血型煙霧病自然病史尚不明確，導(dǎo)致對(duì)手術(shù)療效評(píng)價(jià)存在偏倚。國內(nèi)關(guān)于出血型煙霧病自然病史研究很少，其再出血率、再出血時(shí)間分布、再出血相關(guān)危險(xiǎn)因素尚不明確。本研究對(duì)40例保守治療的出血型煙霧病患者進(jìn)行長達(dá)10年以上跟蹤隨訪研究，探討其再出血特點(diǎn)和相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧1985年1月-2007年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院收治的115例成人（年齡＞17歲）出血型煙霧病患者臨床資料，對(duì)其中保守治療的40例患者進(jìn)行長期隨訪。煙霧病診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)1997年日本制定的煙霧病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。所有患者的腦出血均經(jīng)頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）證實(shí)。排除首次表現(xiàn)為缺血癥狀，類煙霧病和煙霧病綜合征患者。

1.2 方法 收集患者的基線資料，包括年齡、性別、煙酒史、煙霧病家族史、是否合并動(dòng)脈瘤、腦出血類型和高血壓病史等?；颊呔T診定期復(fù)查，門診復(fù)查項(xiàng)目主要是了解病史進(jìn)展情況，頭部CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）及數(shù)字減影血管造影（digital subraction angiography，DSA）等影像學(xué)檢查評(píng)估腦血管情況。對(duì)于門診未定期復(fù)查患者采用電話隨訪方式，獲取患者生存狀況和神經(jīng)功能評(píng)估，重點(diǎn)關(guān)注卒中事件發(fā)生情況，記錄首次出血和再次出血時(shí)間以及致死性再出血。其中，年出血率為再出血次數(shù)除以首次出血到再出血時(shí)總時(shí)間。隨訪終點(diǎn)：①患者死于再出血或其他原因；②患者接受腦血管重建術(shù)。神經(jīng)功能評(píng)估采用改良的Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 19.0版本軟件，用率描述計(jì)數(shù)資料，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用表示。以K-M生存分析統(tǒng)計(jì)分析累計(jì)再出血率和生存曲線，Cox多因素回歸統(tǒng)計(jì)分析再出血和預(yù)后不良危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

1985年1月-2007年12月，北京天壇醫(yī)院共計(jì)收治115例出血型煙霧病患者，其中40例保守治療的成人患者納入本組研究。6例失訪，34例總計(jì)隨訪398.7年，平均隨訪時(shí)間（11.7±4.6）年（2～27）年?；颊呤状纬鲅獣r(shí)的平均年齡為（32±8）歲（18～47歲），男女比為1∶2.4。腦實(shí)質(zhì)出血和腦室出血是最常見的兩種首次出血類型（表1）。

在隨訪的34例患者中，15例累計(jì)出現(xiàn)21次腦再出血，平均每年出血率為5.3%。15例發(fā)生再出血患者首次出血平均年齡為（42±10）歲，其中4例患者出現(xiàn)2次再出血，1例3次再出血。首n341024 10年后的年出血率7.9%0.0%14.8%次出血和二次出血的時(shí)間間隔最短2年，最長為15年，平均時(shí)間間隔為8.6年，3例（18.7%）再出血發(fā)生在首次再出血后的5年內(nèi)，8例再出血發(fā)生出血后的第6～10年，4例再出血發(fā)生在首次出血后的10年以后，患者再出血時(shí)間間隔分布詳見圖1。隨訪前5年的年出血率為2.6%，隨訪第6～10年的年出血率為6.4%，10年后的年出血率高達(dá)7.9%，年出血率分布詳見表2。再出血K-M生存曲線見圖2。

表1 患者基線資料

圖1 再出血距首次出血時(shí)間分布

圖2 再出血K-M分析圖

15例再出血患者中，5例死于再出血，其中1例發(fā)生在首次出血后的第2年，其他均在首次出血5年后（生存曲線見圖3）。再出血多因素回歸分析顯示性別、出血部位、DSA分期、高血壓、煙霧病家族史、合并顱內(nèi)動(dòng)脈瘤與再出血無明顯相關(guān)。年齡大于35歲（17例）的患者再出血風(fēng)險(xiǎn)高于年齡小于35歲（17例）的患者（表3，圖4）。

表2 年出血率變化圖

圖3 生存K-M分析圖

表3 再出血相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

圖4 不同年齡組的再出血生存分析圖

3 討論

腦再出血是成人出血型煙霧病致死和致殘的重要原因，明確其自然病史和相關(guān)危險(xiǎn)因素是客觀評(píng)價(jià)治療的關(guān)鍵。目前國內(nèi)對(duì)于出血型煙霧病的長期自然病史研究很少。本研究中，我們長期隨訪觀察了34例成人出血型煙霧病患者，平均隨訪時(shí)間長達(dá)12年，15例患者出現(xiàn)腦再出血，其中5例死亡，總體的再出血率為44.1%，國外報(bào)道再出血率最低為16%，最高為66%，與之相比，我們的結(jié)果顯示國內(nèi)成人出血型煙霧病的再出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)處于高位，再出血也是患者致死的最主要原因。結(jié)果反映出出血型煙霧病患者的自然病史呈動(dòng)態(tài)變化，隨著隨訪時(shí)間延長，患者的再出血風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。

既往研究顯示出血型煙霧病的再出血時(shí)間分布不一。KOBAYASHI等[3]報(bào)道首次出血后的前5年再出血風(fēng)險(xiǎn)與和后5年比無明顯差異。MOTOHIRO等[4]隨訪結(jié)果顯示首次出血后的前6年再出血風(fēng)險(xiǎn)較高。本組研究中，2年內(nèi)無再出血事件，再出血距首次出血的時(shí)間間隔分布有兩個(gè)高峰，分別為首次出血后的第5年和10年。同時(shí)我們研究發(fā)現(xiàn)前5年的年再出血率為2.6%，而10年后的年再出血率高達(dá)7.9%，提示成人出血型煙霧病的年再出血風(fēng)險(xiǎn)隨著隨訪時(shí)間延長而升高?；谏鲜龅慕Y(jié)果，為更加客觀評(píng)價(jià)手術(shù)治療出血型煙霧病療效，10年及其以上的隨訪很有必要。

目前研究認(rèn)為“煙霧”血管的破裂和合并微小動(dòng)脈瘤是煙霧病發(fā)生腦出血的主要原因。然而，對(duì)于微小動(dòng)脈瘤是否是再出血原因尚不清楚。IWAMA等[6]報(bào)道了15例出血型煙霧病，其中4例合并顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，隨訪發(fā)現(xiàn)合并腦動(dòng)脈瘤和發(fā)生再出血有一定相關(guān)性。然而，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)合并腦動(dòng)脈瘤不是出血型煙霧病的再出血危險(xiǎn)因素[7]。本組研究中，僅有2例患者首次出血造影發(fā)現(xiàn)合并顱內(nèi)微小動(dòng)脈瘤，單因素和多因素分析均未發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈瘤與再出血相關(guān)。此外，部分患者再出血位置發(fā)生變化，反映出煙霧病患者出血點(diǎn)位置不是固定不變的，動(dòng)脈瘤出血以蛛網(wǎng)膜下腔出血最常見，與煙霧病常見出血位置也不符合，這些結(jié)果顯示動(dòng)脈瘤不是再出血的主要原因。當(dāng)然，并不是所有微小動(dòng)脈瘤均能通過DSA檢查發(fā)現(xiàn)，對(duì)于首次出血和二次出血均為蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者，應(yīng)仔細(xì)排查是否合并腦動(dòng)脈瘤。

早期發(fā)現(xiàn)再出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)危險(xiǎn)因素是治療出血型煙霧病關(guān)鍵。多種危險(xiǎn)因素和煙霧病再出血有關(guān)，如年齡和MRI顯示腦內(nèi)微出血灶[8]。TAKAHASHI等[9]發(fā)現(xiàn)后循環(huán)供應(yīng)區(qū)出血再出血風(fēng)險(xiǎn)高。在本組研究中，性別、高血壓、首次出血部位、是否有煙霧病家族史與再出血無明顯相關(guān)，而年齡大于35歲以上的患者再出血風(fēng)險(xiǎn)要高于年齡低于35歲患者。此外，本組研究患者出血有兩個(gè)年齡高峰，首次出血高峰為30～40歲之間，再次出血年齡高峰在40～50歲之間，這和再出血時(shí)間距首次出血的時(shí)間間隔分布的兩個(gè)高峰一致。

研究已證實(shí)高血壓與自發(fā)性腦出血高度相關(guān)[10]，然而，高血壓是否與煙霧病再出血相關(guān)目前尚不明確。近年來的幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)合并高血壓不增加煙霧病發(fā)生腦出血和腦再出血的風(fēng)險(xiǎn)[11]。本組研究中，11%患者合并有高血壓，統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓不是再出血獨(dú)立危險(xiǎn)因素。出血型煙霧病患者常常同時(shí)合并腦血流灌注不足[12-13]，適當(dāng)血壓對(duì)維持足量腦血流灌注十分必要，因此，我們不建議對(duì)合并高血壓的煙霧病患者采取過度降壓治療。

本研究為單中心回顧性資料收集，入組樣本量不大；盡管多數(shù)隨訪患者在出現(xiàn)新的臨床癥狀后能及時(shí)完成CT和MRI檢查，但DSA并不是常規(guī)復(fù)查手段，因此我們的研究缺少影像學(xué)客觀證據(jù)來證實(shí)煙霧病血管發(fā)展和進(jìn)展情況；隨訪時(shí)間總體很長，患者時(shí)間住院時(shí)間跨度大，很難做到患者定期來院復(fù)查，仍有少部分患者后期出現(xiàn)失訪，這些不足可能導(dǎo)致我們的研究結(jié)果出現(xiàn)一定偏差。

總之，通過本研究，可以發(fā)現(xiàn)國內(nèi)成人出血型煙霧病的自然病史是動(dòng)態(tài)變化的，隨著時(shí)間延長，患者再出血風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，甚至在首發(fā)出血10年后，其腦再出血風(fēng)險(xiǎn)并未減低，反而更高，對(duì)于年齡大于35歲的出血患者，其再出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。臨床醫(yī)師在做外科干預(yù)決策時(shí)應(yīng)充分考慮此因素，在評(píng)價(jià)手術(shù)療效上，10年以上的隨訪評(píng)估很有必要。

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