子宮內(nèi)膜厚度與新鮮IVF-ET術(shù)后異位妊娠相關(guān)性研究

潘榮，劉曉娟，于玲，王濤，師娟子

(西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，西安 710003)

IVF-ET的發(fā)展為無(wú)數(shù)的不孕癥家庭帶來(lái)希望和幸福，然而異位妊娠作為IVF-ET最常見(jiàn)并發(fā)癥之一，仍然威脅著妊娠女性的生命健康。自然妊娠女性的異位妊娠發(fā)生率約為1%～2%，而IVF-ET的不孕癥患者異位妊娠的發(fā)病率約為2%～8.6%[1-3]，較自然妊娠明顯升高。IVF-ET的異位妊娠患者和自然妊娠的異位妊娠患者有相同的高危因素，如輸卵管損傷、子宮內(nèi)膜異位癥等。與此同時(shí)，IVF-ET患者的移植胚胎數(shù)目以及是否新鮮周期移植等因素也和異位妊娠相關(guān)[4]。但I(xiàn)VF-ET術(shù)后異位妊娠發(fā)病率增加的原因仍處于探索當(dāng)中，Rombauts等[5]研究提示HCG日的子宮內(nèi)膜厚度(ECT)與IVF-ET術(shù)后異位妊娠的發(fā)病率相關(guān)，國(guó)內(nèi)目前關(guān)于這方面的相關(guān)性研究仍然鮮見(jiàn)。本文基于本中心數(shù)據(jù)庫(kù)資源，旨在比較鮮胚移植周期的宮內(nèi)妊娠患者及異位妊娠患者的HCG日子宮內(nèi)膜厚度差異，了解子宮內(nèi)膜厚度對(duì)異位妊娠的影響。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2014年1月至2016年12月在我院生殖中心行鮮胚移植的患者。

入組標(biāo)準(zhǔn)：鮮胚移植后獲得臨床妊娠的患者周期。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)移植胚胎數(shù)目大于2個(gè)的周期；2)非取卵后第3日及第5日的移植周期。

本研究納入5 248位患者，共5 565個(gè)周期，其中宮內(nèi)妊娠組為5 489個(gè)周期，異位妊娠組為76個(gè)周期。

二、輔助生殖診療回顧

1.促排卵方案及內(nèi)膜厚度測(cè)量：符合IVF助孕條件的患者，進(jìn)行常規(guī)的促排卵治療，方案包括：激動(dòng)劑方案(超長(zhǎng)方案、常規(guī)長(zhǎng)方案及超短方案)、拮抗劑方案、其他方案(自然周期及微刺激方案等)。子宮內(nèi)膜厚度測(cè)量：HCG日用二維腔內(nèi)B超(Voluson E8)測(cè)量距子宮底10 mm處子宮內(nèi)膜厚度并記錄。

2.取卵及受精：卵泡達(dá)到常規(guī)取卵標(biāo)準(zhǔn)后，注射HCG(麗珠集團(tuán))5 000～10 000 U，36 h后行經(jīng)陰道B超引導(dǎo)下取卵。受精方式為常規(guī)IVF受精或ICSI授精。

3.黃體支持：取卵后當(dāng)日即開(kāi)始給予黃體酮(浙江仙琚)60 mg/d肌肉注射，取卵后第3日進(jìn)行胚胎移植，取卵后第5日進(jìn)行囊胚移植。

4.移植方法：采用COOK-5000型(COOK，澳大利亞)移植管，腹部B超引導(dǎo)下移植，距宮底20 mm處，勻速推注胚胎。移植時(shí)隨胚胎進(jìn)入宮腔的液體量控制在20 μl以下，移植后平臥30 min。

5.妊娠判斷：移植后14 d測(cè)血HCG值，大于25 U/L者在移植26～28 d后，B超見(jiàn)孕囊確診為臨床妊娠。B超提示孕囊不在正常宮腔內(nèi)判定為異位妊娠。

三、分組標(biāo)準(zhǔn)及研究?jī)?nèi)容

將獲得臨床妊娠的患者分為宮內(nèi)妊娠組與異位妊娠組，分別比較兩組年齡、BMI及不孕因素等一般情況的差異；同時(shí)比較兩組患者在治療周期中的獲卵數(shù)、促排卵方案、受精方式、囊胚移植率、單囊胚(胚胎)移植率及HCG日子宮內(nèi)膜厚度等方面的差異。本文參照文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]將HCG日子宮內(nèi)膜分為<9 mm組、9～12 mm組、>12 mm組，分析子宮內(nèi)膜厚度與異位妊娠發(fā)病率的影響，并對(duì)受精方式、輸卵管因素、胚胎移植數(shù)目等對(duì)異位妊娠的影響進(jìn)行多因素分析。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，并采用Logistic回歸方法進(jìn)行多因素進(jìn)行分析；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者的一般資料

本研究納入5 248位患者，共5 565個(gè)周期，其中宮內(nèi)妊娠組為5 489個(gè)周期，異位妊娠組為76個(gè)周期?；颊吣挲g區(qū)間為20～49歲，平均年齡為(29.92±4.07)歲；不孕年限1～7年；不孕因素包括：輸卵管因素、子宮內(nèi)膜異位癥、男方因素和不明原因不孕等。

兩組患者在年齡、治療周期數(shù)、體重指數(shù)(BMI)、前次分娩史及不孕因素構(gòu)成中的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

二、兩組患者促排卵周期內(nèi)情況比較

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：兩組在HCG日E2水平、獲卵數(shù)、促排卵方案、是否ICSI受精、是否移植囊胚及是否單胚胎移植等方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；ECT<9 mm的周期在異位妊娠組占23.68%，在宮內(nèi)妊娠組占9.05%，組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；ECT為9～12 mm的周期在異位妊娠組占52.63%，在宮內(nèi)妊娠組占50.15%，組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；ECT>12 mm的周期在異位妊娠組占23.68%，在宮內(nèi)妊娠組占40.80%，組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(表2)。

表1 兩組患者一般資料比較[(-±s)，n(%)]

表2 兩組患者促排卵周期內(nèi)情況比較[(-±s)，n(%)]

注：與異位妊娠組比較，*P<0.05，#P<0.01

三、Logistic多因素分析

多因素統(tǒng)計(jì)分析表明，與子宮內(nèi)膜<9 mm組相比，子宮內(nèi)膜9～12 mm組及子宮內(nèi)膜>12 mm組的異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；ICSI受精周期的患者發(fā)生異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)比IVF受精周期高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不孕因素中包含輸卵管因素的移植周期異位妊娠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約是無(wú)輸卵管因素的移植周期的2倍(表3)。

討 論

本文通過(guò)對(duì)鮮胚移植后5 489例宮內(nèi)妊娠周期和76例異位妊娠周期的分析，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜厚度≥9 mm時(shí)，異位妊娠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，這與Rombauts等[5]的報(bào)道相一致。Rombauts等[6]還發(fā)現(xiàn)，與子宮內(nèi)膜<9 mm的IVF-ET患者相比，子宮內(nèi)膜厚度9～12 mm[OR2.02，95%CI(1.12，3.65)]和子宮內(nèi)膜>12 mm[OR3.74，95%CI(1.90，7.34)]的患者前置胎盤(pán)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。結(jié)合這兩種現(xiàn)象，Rombauts等[5-6]推測(cè)這可能與子宮內(nèi)膜增厚時(shí)子宮內(nèi)膜的FC方向(Fundus to Cervix waves，宮底至宮頸波)蠕動(dòng)波增加有關(guān)。

表3 異位妊娠的Logistic 多因素分析

子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波是子宮內(nèi)膜下肌層的運(yùn)動(dòng)引起的子宮內(nèi)膜波狀運(yùn)動(dòng)。Ijland等[7]提出子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波分為：R波(Random waves，散在波)、CF波(Cervix to Fundus waves，宮頸至宮底波)、FC波、OP波(Opposing waves，對(duì)沖波)及N波(No waves，無(wú)活動(dòng)波)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)不同類(lèi)型蠕動(dòng)波在月經(jīng)周期的不同時(shí)期發(fā)生率不同，例如CF波主要出現(xiàn)在中卵泡期，晚卵泡期和黃體早期，而FC波主要出現(xiàn)在中卵泡期和晚卵泡期。不合適的子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波對(duì)妊娠產(chǎn)生不利影響，甚至導(dǎo)致異位妊娠等的發(fā)生。Zhu等[8]應(yīng)用胚胎類(lèi)似物模擬IVF-ET術(shù)并觀察了在子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波動(dòng)的作用下胚胎的移動(dòng)，共有110名受試者進(jìn)行此研究，96名受試者的胚胎類(lèi)似物在觀察時(shí)間內(nèi)停留在宮腔內(nèi)，有16例受試者的胚胎類(lèi)似物在子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波的作用下被排出正常宮腔，當(dāng)中有11例受試者的胚胎類(lèi)似物進(jìn)入輸卵管或者子宮角部。Lesny等[9]將14名受試者隨機(jī)分為順利胚胎移植和困難胚胎移植后進(jìn)行胚胎類(lèi)似物的移植，結(jié)果發(fā)現(xiàn)困難胚胎移植改變了患者的子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波的類(lèi)型及方向進(jìn)而導(dǎo)致了胚胎位置的改變(4例移動(dòng)到宮頸，2例移動(dòng)到輸卵管)。這兩個(gè)試驗(yàn)有力地說(shuō)明了子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波對(duì)種植前胚胎的移動(dòng)有至關(guān)重要的作用，并且直接影響著妊娠結(jié)局。Zhu等[10]在另一研究中發(fā)現(xiàn)在輔助生殖(ART)助孕的患者中，未孕患者的子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波頻率明顯高于妊娠組，而且異位妊娠患者的子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波的頻率高于宮內(nèi)妊娠組[(2.21±1.20)vs.(1.73±0.65)波/分]，但兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以上都是Rombauts等[5-6]假說(shuō)的有力支持，但就目前來(lái)說(shuō)，研究者主要關(guān)注子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波的頻率對(duì)妊娠的影響，未直接涉及蠕動(dòng)波的方向?qū)θ焉锏挠绊憽Ｒ恍┮种谱訉m內(nèi)膜蠕動(dòng)波的藥物應(yīng)用于ART助孕患者后獲得了良好的妊娠結(jié)局，但是目前仍然缺乏抑制子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波的藥物應(yīng)用后對(duì)異位妊娠影響的研究[11]。

不孕因素中的輸卵管因素是異位妊娠的高危因素[12-13]，本文的數(shù)據(jù)也進(jìn)一步證實(shí)了這個(gè)結(jié)論。Clayton等[1]對(duì)全美國(guó)1999年1月至2001年12月之間行ART助孕后獲得臨床妊娠的94 700周期進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)有輸卵管因素的不孕癥患者異位妊娠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是單純男方因素的不孕癥患者的2倍。雖然進(jìn)行ART助孕的患者的胚胎都是被人工放置于宮腔內(nèi)，但是由于胚胎自身的漂移及子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波的作用使胚胎進(jìn)入輸卵管，但當(dāng)輸卵管受損時(shí)，輸卵管上纖毛的擺動(dòng)異?；蛘咂渌δ墚惓?，使得進(jìn)入輸卵管的胚胎無(wú)法被及時(shí)送遣回宮腔，從而增加了胚胎在輸卵管中著床的機(jī)會(huì)。

本文數(shù)據(jù)提示ICSI周期異位妊娠率高于IVF周期，這一結(jié)果與先前文獻(xiàn)報(bào)道的IVF-ET的異位妊娠率高于ICSI-ET[14-16]不相符合。一般來(lái)說(shuō)IVF周期的不孕因素以女方因素為主，而ICSI周期的不孕因素以男方因素為主，而不孕因素以男方為主時(shí)包含異位妊娠高危因素的比例較低，因此大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)ICSI周期的患者發(fā)生異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)較低。本文未對(duì)ICSI周期患者不孕因素的進(jìn)一步分層，有可能是不孕因素的變化或者其它更為重要的異位妊娠的高危因素影響了這一結(jié)果。

本文通過(guò)回顧性隊(duì)列研究的方法，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜厚度≥9 mm時(shí)，異位妊娠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，這可能與文獻(xiàn)報(bào)道的子宮內(nèi)膜≥9 mm時(shí)子宮內(nèi)膜FC方向蠕動(dòng)波增加有關(guān)。

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