白虎湯治療膿毒癥的臨床觀察*

胡星星 劉絳云 郭靜生 俞辰斌 倪海濱

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028）

膿毒癥（Sepsis）是由感染導(dǎo)致的全身反應(yīng)綜合征。在致病因素作用下，機(jī)體過度釋放的炎癥介質(zhì)引起炎癥反應(yīng)的失控，免疫功能紊亂是其本質(zhì)。因此全身炎癥反應(yīng)與代償性抗炎癥反應(yīng)（SIRS/CARS）的平衡在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用。皮質(zhì)激素具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，但膿毒癥過程中由于垂體腎上腺軸受到抑制，出現(xiàn)危重病相關(guān)糖皮質(zhì)激素不足（CIRCI），是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失控，造成病死率升高的重要原因之一［1］。雖然目前在膿毒癥患者中使用小劑量皮質(zhì)激素較為普遍，眾多研究均提示其有效，但也可能有導(dǎo)致免疫抑制、真菌二重感染發(fā)生率升高等弊端［2-3］。白虎湯主治陽明氣分熱盛之證，有研究顯示白虎湯具有抑制炎癥反應(yīng)作用，無激素相關(guān)不良反應(yīng)。本研究通過監(jiān)測膿毒癥患者炎癥因子、抑炎因子、真菌感染發(fā)生率、住ICU時間，住院病死率，觀察白虎湯與地塞米松在膿毒癥患者中的療效，并探討其機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：有臨床感染證據(jù)；具備全身炎癥反應(yīng)綜合征的臨床表現(xiàn)，并且符合中醫(yī)毒熱內(nèi)盛證侯診斷標(biāo)準(zhǔn)［15］；經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：未能獲得知情同意授權(quán)者；年齡＜18歲或大于85歲者；明確的應(yīng)激性潰瘍者；胃腸梗阻或功能障礙，胃注藥物不能耐受者；入院前3個月內(nèi)使用過激素或免疫抑制劑（不包含皮膚外用或吸入劑型）者；明確的自身免疫系統(tǒng)疾病者；3周內(nèi)曾出現(xiàn)急性心肌梗死者；惡性腫瘤；連續(xù)或間斷血液凈化治療者。

1.2 臨床資料 選取2015年5月至2016年5月入住本院急診重癥監(jiān)護(hù)病房（EICU）的60例膿毒癥患者，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為激素組和白虎湯組，各30例。兩組患者臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.3 治療方法 依據(jù)感染性休克診療規(guī)范，兩組患者均無差別接受必要的生命體征及血流動力學(xué)監(jiān)測，同時予液體復(fù)蘇、抗生素治療、器官功能維護(hù)、營養(yǎng)支持等措施。白虎湯組：在入組24 h內(nèi)予白虎湯中藥湯劑治療：石膏 150 g，知母 18 g，炙甘草 6 g，粳米9 g，每日1劑，水煎取汁100mL，口服或鼻飼，早晚溫服50mL，療程為5 d。激素組：予等量滅菌注射用水服用口服或胃注，同時在入組24 h內(nèi)予地塞米松5mg靜脈推注，療程5 d。

1.4 觀察指標(biāo) 入住EICU后每日評估SOFA評分，留取血液標(biāo)本，監(jiān)測血白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。在入EICU第1日、第3日、第5日應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10），流式細(xì)胞儀檢測CD14+單核細(xì)胞人白細(xì)胞DR抗原（HLA-DR）表達(dá)率。同時記錄住ICU時間及住院病死率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后相關(guān)檢測指標(biāo)比較 見表2。結(jié)果顯示兩組治療后IL-6、IL-10水平均明顯下降（P＜0.05），HLA-DR 表達(dá)水平升高（P＜0.05），白虎湯組改善程度優(yōu)于激素組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后 IL-6、IL-10，HLA-DR 比較（±s）

表2 兩組治療前后 IL-6、IL-10，HLA-DR 比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。 下同。

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2.2 兩組治療前后WBC、CRP水平比較 見表3。結(jié)果顯示激素組WBC水平在入院后成升高趨勢，至治療結(jié)束后水平略下降，但較之治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；白虎湯組，白細(xì)胞呈持續(xù)下降趨勢，至療程結(jié)束時，基本恢復(fù)正常，與激素組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者CRP水平均成下降趨勢，且白虎湯組優(yōu)于激素組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后WBC、CRP水平比較（±s）

表3 兩組治療前后WBC、CRP水平比較（±s）

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2.3 兩組治療前后SOFA評分比較 見表4。結(jié)果顯示兩組患者SOFA評分自入院后呈下穩(wěn)態(tài)下降趨勢，至療程結(jié)束時均較入院時下降（P＜0.05），但兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 兩組并發(fā)癥及病死率比較 在觀察期內(nèi)，激素組出現(xiàn)繼發(fā)真菌感染1例，為纖支鏡肺泡灌洗液培養(yǎng)白色念珠菌，白虎湯組未見繼發(fā)真菌感染，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。激素組和白虎湯組，ICU住院時間分別為 5（3～8） d、6（4～8） d，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。病死率方面，激素組死亡 6例（20.00%），白虎湯組死亡8例 （26.67%），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組治療前后SOFA評分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后SOFA評分比較（分，±s）

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3 討 論

既往研究顯示，類皮質(zhì)激素在膿毒癥治療中的應(yīng)用日益廣泛。Annane D等研究顯示在膿毒癥早期小劑量短療程使用氫化可的松可以減輕炎癥反應(yīng)并改善臨床預(yù)后［4］，但也有部分研究得出陰性結(jié)論［5-7］。2012 年Remmehs等將275例社區(qū)獲得性肺炎患者根據(jù)血清中炎癥介質(zhì)和皮質(zhì)醇濃度，分成4個亞組評估地塞米松治療社區(qū)獲得性肺炎的有效性。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)地塞米松能夠顯著改善高炎癥反應(yīng)、低皮質(zhì)醇濃度組患者的預(yù)后，而對其他患者無明顯的療效［8］。分析類似研究會發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重膿毒癥患者炎癥反應(yīng)的復(fù)雜性與免疫反應(yīng)的易質(zhì)性相關(guān)，免疫反應(yīng)的程度與年齡、伴隨疾病、營養(yǎng)狀態(tài)、致病病原體的種類、感染部位及遺傳背景密切相關(guān)。因此監(jiān)測并評估免疫功能狀態(tài)，有選擇性地進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療是關(guān)鍵。針對膿毒癥患者免疫功能評估，目前西醫(yī)尚無完整可靠的評價(jià)體系，相關(guān)研究仍處于實(shí)驗(yàn)階段。中醫(yī)診療過程中，根據(jù)病程中的證候表現(xiàn)不同，將膿毒癥分為毒熱內(nèi)盛、瘀毒內(nèi)阻、氣陰耗竭及陽氣暴脫證。其中毒熱內(nèi)盛證型表現(xiàn)為高熱、脈數(shù)，整體表現(xiàn)為高炎癥反應(yīng)及免疫亢進(jìn)狀態(tài)，因此本研究選取膿毒癥（毒熱內(nèi)盛證）作為研究對象。

IL-6可由活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞等多種細(xì)胞合成，其作用的靶細(xì)胞包括單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞，相應(yīng)的細(xì)胞活化后導(dǎo)致大量的自身抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致器官功能損傷。眾多臨床、動物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，高水平的IL-6與膿毒癥病死率、器官功能損傷密切相關(guān)［9-11］，同時降低 IL-6 水平，可改善膿毒癥預(yù)后［12-14］。IL-10是主要的抗炎因子，高水平的IL-10是嚴(yán)重膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。嚴(yán)重膿毒性休克患者早期IL-6和抗炎介質(zhì)IL-10的表達(dá)均明顯升高，機(jī)體存在強(qiáng)烈的促炎和抗炎反應(yīng)，甚至出現(xiàn)細(xì)胞免疫麻痹，HLA-DR表達(dá)降低。白虎湯主陽明氣分熱證，屬辛寒清氣法，清熱保津，方中石膏辛寒大清氣熱，其辛能解肌透邪，寒能制火清熱，火去則津存渴止。知母苦潤，苦能清熱，潤能滋燥。石膏知母同用既為清熱保津法，配甘草粳米生津養(yǎng)胃，共奏退熱存津、除煩止渴之功效。本研究小組在前期研究中已經(jīng)觀察到，白虎湯通過降低炎癥因子水平、減輕全身炎癥反應(yīng)對膿毒癥患者起到器官功能保護(hù)作用［15］。

本研究中，通過與地塞米松進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，激素組及白虎湯組治療后IL-6、IL-10水平均明顯下降；組間比較，而白虎湯組IL-6、IL-10下降更為明顯，HLA-DR表達(dá)水平升高更為明顯。在白細(xì)胞水平上，地塞米松組在治療過程中白細(xì)胞水平升高，相應(yīng)的中性粒細(xì)胞水平升高，一方面使免疫反應(yīng)更為復(fù)雜，另一方面給臨床病情評估帶來麻煩。CRP作為急性時相蛋白，在白虎湯組下降更為迅速，治療后兩組間相同時間點(diǎn)比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同樣，在SOFA評分上，治療后白虎湯組評分更低，提示在膿毒癥中，白虎湯對器官功能保護(hù)作用優(yōu)于地塞米松。部分研究發(fā)現(xiàn)在膿毒癥患者中使用類皮質(zhì)激素可造成二重感染發(fā)生［16］，但在本研究中真菌感染發(fā)生率兩組無顯著差異，這可能與本研究采用小劑量短療程糖皮質(zhì)激素方案有關(guān)。在住院時間、住ICU時間、28 d死亡率方面，兩組相當(dāng)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在治療膿毒癥（毒熱內(nèi)盛證）患者時，白虎湯在減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能、器官功能保護(hù)方面優(yōu)于地塞米松，同時無激素不良反應(yīng)。本文存在不足之處：首先，既往研究提示地塞米松可引起血糖升高，尤其在膿毒癥過程中，血糖水平波動明顯，但本研究納入患者未排除糖尿病患者，且入院后控糖方案個體化，遂對胰島素用量未做等效劑量換算統(tǒng)計(jì)。其次，在繼發(fā)真菌感染方面，由于入組病例數(shù)少，尤其是在二重感染發(fā)生率較低的情況下，可能出現(xiàn)假陰性的結(jié)果，有待更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

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