中重度新生兒缺氧缺血性腦病亞低溫治療時(shí)機(jī)選擇

章六秀　彭運(yùn)聰　楊林生　陳培宏

[摘 要] 目的：探討中重度新生兒缺氧缺血性腦病（Hypoxic ischemic encephalopathy，HIE）亞低溫治療時(shí)機(jī)的選擇。方法：資料完整的102例中重度HIE患兒，按照其亞低溫治療時(shí)間，ABC組分別為發(fā)病后3 h內(nèi)、3～6 h、6 h后接受亞低溫治療的患兒。分析其預(yù)后差異。結(jié)果：A組、B組患兒28 d NBNA評(píng)分及18個(gè)月Bayley評(píng)分均高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），A組評(píng)分略高于B組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。A組、B組患兒死亡率、嚴(yán)重傷殘率均低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A、B組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組患兒亞低溫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：出生后3～6 h行亞低溫治療對(duì)中重度HIE患兒預(yù)后質(zhì)量的改善具有積極意義，若患兒病程已超過6 h，不應(yīng)盲目應(yīng)用亞低溫治療。

[關(guān)鍵詞] 新生兒；缺氧缺血性腦??；亞低溫；治療時(shí)機(jī)

中圖分類號(hào)：R722 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2095-5200（2017）05-060-03

DOI：10.11876/mimt201705025

缺氧缺血性腦病（Hypoxic ischemic encephalopathy，HIE）是導(dǎo)致小兒腦性癱瘓甚至死亡原因之一，且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍缺乏特效治療手段[1]。亞低溫被證實(shí)是一種治療新生兒HIE的有效手段，但仍有部分患兒治療后會(huì)遺留腦癱、認(rèn)知缺陷、癲癇等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[2]。國外指南指出，HIE發(fā)作后6 h內(nèi)是行亞低溫治療的最佳時(shí)機(jī)，但我國多數(shù)患兒入院時(shí)發(fā)病已超出6 h時(shí)間窗，對(duì)于該類患兒而言，行亞低溫治療價(jià)值認(rèn)識(shí)不統(tǒng)一[3]。為此，本研究進(jìn)行了回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年5月至2015年5月收治中重度HIE患兒157例，排除合并嚴(yán)重顱內(nèi)出血、先天性遺傳代謝性疾病及未完成療程者，102例隨訪時(shí)間≥18個(gè)月。患兒均符合九五攻關(guān)項(xiàng)目HIE協(xié)作組制訂的新生兒HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，入組患兒均接受常規(guī)治療[5]，發(fā)病后3 h內(nèi)接受亞低溫治療的29例患兒納入A組，3～6 h接受亞低溫治療的34例患兒納入B組，6～12 h接受亞低溫治療的39例患兒納入C組。3組患兒均接受選擇性頭部亞低溫治療，將患兒直腸溫度控制在34℃～35℃，前囟溫度控制在20℃～25℃，皮膚溫度控制在33.0℃～34.5℃，持續(xù)治療72 h后進(jìn)入復(fù)溫程序[5]。搶救臺(tái)溫度設(shè)定為患兒肛溫+0.5℃，復(fù)溫結(jié)束后停止亞低溫治療，若6 h后仍未復(fù)溫，以遠(yuǎn)紅外線輻射復(fù)溫。

1.2 研究方法

亞低溫治療不良反應(yīng)及患兒出生28 d后新生兒20項(xiàng)行為神經(jīng)測(cè)定（NBNA）評(píng)分[7]；以患兒死亡或隨訪至18個(gè)月為隨訪終點(diǎn)，于患兒18個(gè)月齡時(shí)使用標(biāo)準(zhǔn)化貝利嬰兒發(fā)育量表（Bayley評(píng)分）評(píng)估其發(fā)育狀態(tài)，Bayley評(píng)分包括神經(jīng)發(fā)育指數(shù)（MDI）及心理發(fā)育指數(shù)（PDI）[8]；統(tǒng)計(jì)嚴(yán)重傷殘率，嚴(yán)重傷殘包括智力發(fā)育遲緩（神經(jīng)發(fā)育評(píng)估總發(fā)育商<70）及腦性癱瘓[9]。

以SPSS18.0分析數(shù)據(jù)，性別、病情嚴(yán)重度、并發(fā)癥、死亡率等計(jì)數(shù)資料以（n/%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)，胎齡、體質(zhì)量、Apgar評(píng)分等計(jì)量資料以（x±s）表示，并采用t檢驗(yàn)或F檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒基線資料比較

如表1所示，患兒基線臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 近遠(yuǎn)期療效、預(yù)后

A組、B組患兒28 d NBNA評(píng)分及18個(gè)月Bayley評(píng)分均高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），A組評(píng)分略高于B組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。A組、B組患兒死亡率為0、嚴(yán)重傷殘率為3.45%、2.94%均低于C組的7.69%和12.82%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），A組、B組間預(yù)后轉(zhuǎn)歸比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 不良反應(yīng)

A組、B組、C組患兒亞低溫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

HIE的病理生理變化主要包括三個(gè)時(shí)期，即原發(fā)性細(xì)胞損傷階段、窒息復(fù)蘇期間的能量恢復(fù)階段、遲發(fā)性細(xì)胞損傷階段，其中遲發(fā)性細(xì)胞損傷階段多于發(fā)病后6～18 h發(fā)生，這一階段細(xì)胞能量代謝的再次衰竭、細(xì)胞毒性水腫、興奮毒性物質(zhì)堆積及最終神經(jīng)原死亡等一系列變化，是加重神經(jīng)原死亡，最終造成患兒嚴(yán)重傷殘甚至死亡的主要原因[10]。因此，多數(shù)研究均將兩次能量衰竭之間的潛伏期作為治療時(shí)間窗，而這一時(shí)間窗在新生兒中約為6 h[11]。

既往有學(xué)者將亞低溫治療用于出生6 h后輕度HIE患兒的治療，結(jié)果表明，較常規(guī)HIE綜合治療而言，亞低溫治療對(duì)患兒腦功能、生化指標(biāo)的改善更為理想[12]。因此，有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于輕度HIE患兒而言，亞低溫治療是一項(xiàng)合適的選擇。但對(duì)于中重度HIE患兒而言，低溫轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)能否在發(fā)病6 h后減輕其神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，目前臨床尚無定論[13]。

本研究對(duì)中重度HIE患兒觀察表明，出生后6 h內(nèi)行亞低溫治療能夠有效改善其NBNA評(píng)分、Bayley評(píng)分，降低患兒嚴(yán)重傷殘、死亡風(fēng)險(xiǎn)，但A組與B組患兒預(yù)后質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明進(jìn)一步提前開始治療時(shí)間窗并無法取得更為滿意的療效。其機(jī)制主要是HIE細(xì)胞凋亡的緩慢，亞低溫對(duì)凋亡過程的阻斷能夠防止神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性壞死的發(fā)生，進(jìn)而減輕或避免神經(jīng)后遺癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。

與此同時(shí)，亞低溫治療僅將體溫降低2℃～3℃，故可在減輕缺血后神經(jīng)元損傷的同時(shí)，減少低體溫引發(fā)的不良反應(yīng)[16]；

Rogers等[17]指出，由于中重度HIE患兒往往伴有臟器損傷，而與全身亞低溫相比，頭部亞低溫對(duì)機(jī)體其他臟器造成的影響更小，故患兒治療后低血壓、心率減慢、免疫抑制等各系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低。endprint

雖然細(xì)胞凋亡進(jìn)程緩慢，但隨著病程的持續(xù)，出生后6 h，中重度HIE患兒逐漸進(jìn)展至遲發(fā)性細(xì)胞損傷階段，此時(shí)生化級(jí)聯(lián)瀑布式反應(yīng)啟動(dòng)，逐漸加重腦損傷狀態(tài)，發(fā)生二次能量衰竭[18]。因此，此時(shí)行頭部選擇性亞低溫治療對(duì)患兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育功能的恢復(fù)無明顯作用，亦無法有效降低患兒嚴(yán)重不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

總之，中重度HIE患兒亞低溫治療時(shí)機(jī)應(yīng)在出生后

6 h以內(nèi)，且應(yīng)避免過早治療，以避免治療與原發(fā)性細(xì)胞損傷階段沖突，影響治療質(zhì)量，出生后3～6 h實(shí)施頭部選擇性亞低溫治療可能是較佳的時(shí)機(jī)。若患兒病程已超過6 h，不應(yīng)盲目應(yīng)用亞低溫治療，以避免亞低溫所致并發(fā)癥加重原發(fā)臟器損傷。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Wang L， Jiang F， Li Q， et al. Mild hypothermia combined with neural stem cell transplantation for hypoxic-ischemic encephalopathy： neuroprotective effects of combined therapy[J]. Neural Regener Res， 2014， 9（19）： 1745.

[2] 莊德義， 吳謹(jǐn)準(zhǔn)， 邵肖梅. 選擇性頭部亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病臨床研究[C]// 中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國兒科危重癥研討會(huì). 2008.

[3] Wu H， Li Z， Yang X， et al. SBDPs and Tau proteins for diagnosis and hypothermia therapy in neonatal hypoxic ischemic encephalopathy[J]. Exp Ther Med， 2017， 13（1）： 225-229.

[4] Dehaes M， Aggarwal A， Lin P Y， et al. Cerebral oxygen metabolism in neonatal hypoxic ischemic encephalopathy during and after therapeutic hypothermia[J]. J Cereb Blood Flow Metab， 2014， 34（1）： 87-94.

[5] 蔡成， 龔小慧， 裘剛， 等. 亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病36例療效分析及18月齡隨訪調(diào)查[J]. 中華實(shí)用兒科臨床雜志， 2014， 29（24）： 1858-1861.

[6] Luo M， Li Q， Dong W， et al. Evaluation of mild hypothermia therapy for neonatal hypoxic?ischaemic encephalopathy on brain energy metabolism using 18F?fluorodeoxyglucose positron emission computed tomography[J]. Exp Ther Med， 2014， 8（4）： 1219-1224.

[7] Cavallaro G， Bijker E， Strackx E， et al. Age-related changes and effects of mild hypothermia on carotid artery reactivity in newborn rats[J]. CNS Neurol Disord Drug Targets， 2015， 14（1）： 91-101.

[8] 曹長青， 李宇寧， 楊學(xué)梅， 等. 亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病遠(yuǎn)期臨床效果的Meta分析[J]. 中國當(dāng)代兒科雜志， 2015， 17（2）： 122-127.

[9] Shankaran S， Natarajan G， Chalak L， et al. Hypothermia for neonatal hypoxic–ischemic encephalopathy： NICHD Neonatal Research Network contribution to the field[C]//Seminars in Perinatology. WB Saunders， 2016， 40（6）： 385-390.

[10] Kali G T J， Martinez-Biarge M， Van Zyl J， et al. Therapeutic hypothermia for neonatal hypoxic‐ischaemic encephalopathy had favourable outcomes at a referral hospital in a middle‐income country[J]. Acta Paediatr， 2016， 105（7）： 806-815.

[11] Gane B D， Nandhakumar S， Bhat V， et al. Effect of therapeutic hypothermia on chromosomal aberration in perinatal asphyxia[J]. J Pediatr Neurosci2016， 11（1）： 25.

[12] 賈雯. 不同時(shí)間窗亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的對(duì)比研究[D].成都： 四川醫(yī)科大學(xué)， 2015.

[13] Massaro A N， Murthy K， Zaniletti I， et al. Short-term outcomes after perinatal hypoxic ischemic encephalopathy： a report from the Childrens Hospitals Neonatal Consortium HIE focus group[J]. J Perinatol， 2015， 35（4）： 290-296.

[14] Sabir H， Cowan F M. Prediction of outcome methods assessing short-and long-term outcome after therapeutic hypothermia[C]//Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. WB Saunders， 2015， 20（2）： 115-121.

[15] 宋向奇， 陳通， 付愛軍， 等. 長期亞低溫對(duì)比短期亞低溫治療重型顱腦損傷的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J]. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)， 2014， 27（11）： 1184-1187.

[16] 林碧云， 張鵬， 程國強(qiáng)， 等. 大于35周胎齡新生兒缺氧缺血性腦病遠(yuǎn)期預(yù)后評(píng)價(jià)體系薈萃分析[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2014， 94（2）： 115-121.

[17] Rogers E E， Bonifacio S L， Glass H C， et al. Erythropoietin and hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. Pediatr Neurol， 2014， 51（5）： 657-662.

[18] Wu T W， McLean C， Friedlich P， et al. Brain temperature in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy during therapeutic hypothermia[J]. J Pediatr， 2014， 165（6）： 1129-1134.endprint