整合酶抑制劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)

摘 要 整合酶抑制劑（integrase inhibitors， INIs）已成為國(guó)際上艾滋病治療指南中抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療方案的首選推薦，是目前抗艾滋病毒治療的核心藥物。越來(lái)越多INIs的不斷上市為臨床醫(yī)生提供了更多的治療選擇。為規(guī)范INIs的臨床應(yīng)用，中華醫(yī)學(xué)會(huì)熱帶病與寄生蟲(chóng)學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組共同制定了《整合酶抑制劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)》。此共識(shí)是基于國(guó)際上最新的相關(guān)指南以及我國(guó)的INIs臨床應(yīng)用實(shí)踐來(lái)進(jìn)行編寫的。此共識(shí)也將根據(jù)國(guó)內(nèi)外INIs的臨床研究進(jìn)展、尤其是在“真實(shí)世界”中的研究結(jié)果來(lái)予以定期更新。

關(guān)鍵詞 人免疫缺陷病毒 整合酶抑制劑 治療 共識(shí)

中圖分類號(hào)：R978.7； R512.91 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）23-0019-08

Expert consensus on the clinical application of integrase inhibitors*

AIDS Professional Group， Society of Tropical Diseases and Parasitology of Chinese Medical Association； AIDS Professional Group， Society of Infectious Diseases of Chinese Medical Association（corresponding author： LU Hongzhou**， LI Taisheng**）

ABSTRACT Integrase inhibitors （INIs） have become the preferred recommendation in the international AIDS treatment guidelines， and are the core antiviral drugs. More and more INIs are on the market， providing more choices for clinicians. In order to standardize their clinical application， the AIDS Professional Group， Society of Tropical Diseases and Parasitology of Chinese Medical Association， and AIDS Professional Group， Society of Infectious Diseases of Chinese Medical Association jointly formulated the Expert Consensus on the Clinical Application of Integrase Inhibitors. This consensus is based on the latest international guidelines and the clinical practice of INIs in China and will also be updated regularly on the basis of the clinical research progress of INIs.

KEY WORDS human immunodeficiency virus； integrase inhibitors； treatment； consensus

抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy， ART）的出現(xiàn)和應(yīng)用使艾滋病從一種致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可以治療、但目前尚難徹底治愈的慢性疾病。ART是治療艾滋病的最重要措施，現(xiàn)已有7大類共超過(guò)50種的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物（antiretroviral drug， ARV）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于艾滋病的臨床治療[1]。隨著ART在臨床上的廣泛應(yīng)用，人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）的耐藥問(wèn)題成為影響ART療效的重要因素。奈韋拉平（nevirapine， NVP）和依非韋倫（efavirenz， EFV）等非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors， NNRTIs）曾是應(yīng)用廣泛的一線ARV，但近年來(lái)HIV對(duì)NNRTIs的耐藥率明顯升高，部分地區(qū)甚至出現(xiàn)了較高的傳播性耐藥率，使得基于NNRTIs的一線ART方案受到巨大挑戰(zhàn)[2]。此外，不良反應(yīng)也是影響ART療效的重要因素。因此，優(yōu)化ART方案勢(shì)在必行。

針對(duì)新型作用靶點(diǎn)的整合酶抑制劑（integrase inhibitors， INIs）因高效低毒，在臨床廣泛應(yīng)用中表現(xiàn)出良好的療效和安全性，已成為國(guó)際上艾滋病治療指南中ART方案的首選推薦[3-6]。INIs是現(xiàn)抗HIV治療的核心藥物。越來(lái)越多的INIs不斷上市，為臨床醫(yī)生提供了更多的治療選擇。INIs目前尚未納入我國(guó)《艾滋病免費(fèi)抗病毒治療藥品名錄》，但臨床上使用INIs的情況越來(lái)越常見(jiàn)。為規(guī)范INIs的臨床應(yīng)用，中華醫(yī)學(xué)會(huì)熱帶病與寄生蟲(chóng)學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組共同制定了《整合酶抑制劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)》。此共識(shí)旨在為臨床應(yīng)用INIs提供參考，在具體的臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合艾滋病患者的具體情況合理選用INIs，同時(shí)注意與我國(guó)的《艾滋病免費(fèi)抗病毒治療藥品名錄》《國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)》[7]、《艾滋病診療指南》[8]以及相關(guān)政策間的銜接。此共識(shí)是基于國(guó)際上最新的相關(guān)指南和我國(guó)的INIs臨床應(yīng)用實(shí)踐來(lái)進(jìn)行編寫的。由于INIs在我國(guó)HIV陽(yáng)性人群中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少，基于我國(guó)的“真實(shí)世界”的研究數(shù)據(jù)還待進(jìn)一步的積累和總結(jié)。此共識(shí)也將根據(jù)國(guó)內(nèi)外INIs的臨床研究進(jìn)展、尤其是“真實(shí)世界”的研究結(jié)果來(lái)予以定期更新。

1 INIs概述

HIV屬反轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒屬，為單股正鏈RNA病毒，臨床上常見(jiàn)的是HIV-1型感染。HIV-1在人體細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制過(guò)程包括4個(gè)環(huán)節(jié)：附著和進(jìn)入、反轉(zhuǎn)錄和整合、轉(zhuǎn)錄及翻譯、成熟及出芽。在這些過(guò)程中有多種酶的參與，其中整合酶對(duì)反轉(zhuǎn)錄形成的HIV-1 DNA的3末端進(jìn)行處理，催化鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)，介導(dǎo)HIV-1 DNA永久性地整合到宿主DNA中，這是HIV-1感染人體的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。INIs通過(guò)抑制鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)而阻斷HIV-1的復(fù)制過(guò)程[9]，故又被稱為整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（integrase strand transfer inhibitors）?，F(xiàn)已在美國(guó)上市的INIs有拉替拉韋（raltegravir， RAL）、艾維雷韋（elvitegravir， EVG）、多替拉韋（dolutegravir， DTG）和bictegravir（BIC。我國(guó)尚未批準(zhǔn)）[1]；在研的則主要有長(zhǎng)效INIs cabotegravir[10]。

INIs作為目前ART的核心藥物，具有療效高、抑制HIV快（平均4周左右即可將HIV RNA水平降至<50拷貝/ml）、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)[11-14]。目前，HIV對(duì)INIs原發(fā)性耐藥罕見(jiàn)，但經(jīng)INIs治療失敗的患者可出現(xiàn)治療后耐藥。DTG和BIC具有相對(duì)更高的耐藥屏障[15-16]?，F(xiàn)市場(chǎng)上除RAL外，DTG、BIC和EVG都有單片復(fù)方制劑。各INIs的特點(diǎn)歸納見(jiàn)表1。

2 在初治患者中的應(yīng)用

目前，國(guó)際上的相關(guān)指南均推薦使用2種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors， NRTIs）聯(lián)合1種INIs作為絕大多數(shù)初治艾滋病患者的優(yōu)選ART方案，已上市的幾種INIs均可作為初治艾滋病患者的首選治療藥物。表2列舉了現(xiàn)國(guó)際上各大治療指南推薦的優(yōu)選初治ART方案及注意事項(xiàng)。通常情況下，方案中的FTC可換為3TC；如沒(méi)有腎或骨骼方面的禁忌證，TAF可換為TDF。BIC的上市時(shí)間較短，且現(xiàn)僅在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，但國(guó)際抗病毒學(xué)會(huì)美國(guó)分會(huì)2018年發(fā)布的指南已將其納入初治ART方案。臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)患者的病情、有無(wú)合并感染和腫瘤、基礎(chǔ)疾病狀況、依從性、藥物相互作用、病毒耐藥特點(diǎn)（尤其是當(dāng)?shù)氐腍IV耐藥狀況）以及藥物的可及性、耐藥屏障和不良反應(yīng)等情況綜合考慮，然后確定ART方案。

3 在經(jīng)治患者中的應(yīng)用

3.1 治療失敗后患者的管理

治療失敗時(shí)應(yīng)首先評(píng)估患者治療的依從性、耐受性和藥物-藥物或藥物-食物間的相互作用等情況，其中依從性是治療成敗的決定性因素。如排除上述各因素后治療仍未達(dá)到HIV RNA抑制，則需對(duì)患者進(jìn)行HIV耐藥檢測(cè)，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整ART方案。二線ART方案的選擇原則是使用至少2種、最好3種具有完全抗HIV活性的藥物，這些藥物可是之前使用的ARV類別中的較新的藥物如NNRTIs中的依曲韋林（etravirine， ETR）、蛋白酶抑制劑（protease inhibitors， PIs）中的DRV、INIs中的DTG和BIC等，也可是具有新型作用機(jī)制的ARV如融合酶抑制劑、輔助受體拮抗劑等。如HIV存在某些耐藥突變，某些藥物如DTG、DRV/r和洛匹那韋（lopinavir， LPV）/r需2次/d給藥以提高血藥濃度。由于增效的蛋白酶抑制劑（boosted proteases inhibitors， bPIs）聯(lián)合其他活性藥物可降低大多數(shù)患者（包括初治和經(jīng)治患者）的HIV RNA水平且具有較高的耐藥屏障，推薦的二線ART方案中常包含1種具有完全活性的bPIs和1種之前未曾使用過(guò)的ARV類別藥物（如INIs、融合酶抑制劑或輔助受體拮抗劑）或NNRTIs（如ETR）[4]。

INIs為治療失敗患者提供了新的治療選擇，其在經(jīng)治患者中有良好的抗HIV作用。研究顯示，對(duì)治療失敗患者，1種bPIs聯(lián)合RAL治療非劣效于1種bPIs聯(lián)合2種NRTIs[4]。“DAWNING”研究首次前瞻性研究和比較了含DTG與含1種bPIs的二線ART方案的療效和安全性。48周后的結(jié)果顯示，對(duì)經(jīng)1種NNRTIs聯(lián)合2種NRTIs一線治療失敗的患者，DTG聯(lián)合2種（至少1種具有完全活性）NRTIs治療的病毒學(xué)療效顯著優(yōu)于LPV/r聯(lián)合2種（至少1種具有完全活性）NRTIs，且安全性表現(xiàn)也更好[17]。該研究證實(shí)，DTG聯(lián)合2種NRTIs可用作HIV感染患者二線治療的新選擇[3-4]。WHO 2018年發(fā)布的指南[3]推薦，DTG聯(lián)合2種NRTIs是經(jīng)EFV（或NVP）聯(lián)合2種NRTIs治療失敗后患者的首選二線ART方案。

臨床上應(yīng)根據(jù)患者的既往治療情況和HIV耐藥檢測(cè)結(jié)果來(lái)選用藥物。通常而言，不推薦在已失敗的原治療方案中加用單個(gè)具有完全活性的ARV的做法。臨床實(shí)踐中如耐藥檢測(cè)不可及，則可考慮經(jīng)驗(yàn)性換藥，選用至少1種新的NRTIs，如TDF（或ABC）聯(lián)合3TC轉(zhuǎn)換為齊多夫定（zidovudine， AZT）聯(lián)合3TC。對(duì)HIV合并乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染的患者，如原治療方案中含TDF和（或）3TC，新治療方案中應(yīng)保留TDF和（或）3TC，同時(shí)使用其他有活性的ARV。目前，HIV對(duì)INIs的原發(fā)性耐藥罕見(jiàn)，故現(xiàn)并不推薦對(duì)初治患者常規(guī)進(jìn)行基線耐藥檢測(cè)。INIs治療失敗后出現(xiàn)對(duì)INIs的耐藥少見(jiàn)，但臨床實(shí)踐中應(yīng)注意觀察HIV對(duì)INIs產(chǎn)生耐藥突變的可能。表3列舉了不同方案治療失敗后可考慮選用的二線ART方案。

3.2 病毒抑制狀態(tài)下的方案轉(zhuǎn)換

一般而言，如患者在當(dāng)前ART方案下達(dá)到了病毒學(xué)抑制，則不建議隨意調(diào)整治療方案。在某些特定情況下可考慮進(jìn)行方案調(diào)整[4]，如：①減少藥片數(shù)量和給藥頻率，簡(jiǎn)化治療方案；②改善耐受性，減少短期或長(zhǎng)期毒性；③預(yù)防或減輕藥物相互作用；④妊娠期或可能發(fā)生妊娠的女性患者；⑤降低治療費(fèi)用。方案轉(zhuǎn)換應(yīng)以維持病毒學(xué)抑制狀態(tài)為基礎(chǔ)，且不影響未來(lái)的藥物選用。

多項(xiàng)研究證實(shí)，將以NNRTIs或PIs為基礎(chǔ)的ART方案轉(zhuǎn)換至以INIs如DTG、RAL或EVG為基礎(chǔ)的治療方案后可繼續(xù)維持病毒學(xué)療效[4]。此外，同類別藥物如INIs之間的相互轉(zhuǎn)換在理論上也是可行的。對(duì)兩藥簡(jiǎn)化治療方案，已有的臨床數(shù)據(jù)尚不充分，故不推薦常規(guī)采用，國(guó)際上的相關(guān)治療指南目前仍推薦三藥治療方案為標(biāo)準(zhǔn)ART方案。在一些較特殊的臨床情況下，如在已達(dá)病毒學(xué)抑制、但無(wú)法耐受藥物毒副作用的情況下，對(duì)出現(xiàn)TDF的肝、腎毒性和ABC的超敏反應(yīng)或心血管風(fēng)險(xiǎn)等的患者，可考慮選用含有INIs的兩藥簡(jiǎn)化方案，但應(yīng)予以密切監(jiān)測(cè)。已有一定的研究數(shù)據(jù)或臨床經(jīng)驗(yàn)支持的含有INIs的兩藥簡(jiǎn)化方案包括[4]：①DTG+RPV；②DTG+3TC；③DRV/r+RAL；④EVG/c/FTC/TAF+DRV。不推薦INIs單藥治療。

在國(guó)內(nèi)，許多HIV感染患者在首次就診時(shí)就已處于艾滋病期，合并諸如結(jié)核病、深部真菌感染等機(jī)會(huì)性感染或存在腫瘤等并發(fā)癥[18]。由于免費(fèi)抗病毒治療藥品與這些并發(fā)癥的治療用藥之間可能存在藥物相互作用，此時(shí)可能需要臨時(shí)使用INIs，待機(jī)會(huì)性感染治療結(jié)束后再轉(zhuǎn)換為免費(fèi)ART方案，這在理論上可行，但目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)證實(shí)由INIs向bPIs或NNRTIs轉(zhuǎn)換的有效性和安全性。對(duì)這種情況，最好在使用INIs達(dá)到病毒學(xué)成功后再進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)換以減少病毒學(xué)失敗及HIV耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，藥物轉(zhuǎn)換后應(yīng)加強(qiáng)病毒學(xué)及免疫學(xué)的檢測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的失敗以便于進(jìn)行及時(shí)的干預(yù)。

3.3 因不良反應(yīng)而轉(zhuǎn)換為INIs

在多項(xiàng)比較RAL、EVG或DTG與NNRTIs和PIs的臨床對(duì)照試驗(yàn)[11-14]中，INIs都表現(xiàn)出了相對(duì)更好的安全性，患者因不良事件而退出治療的情況更為少見(jiàn)。建議如患者在治療過(guò)程中不能耐受藥物的不良反應(yīng)（如EFV的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、皮疹、肝損害和PIs的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)、代謝異常等）時(shí)可考慮換用INIs，以提高患者的生活質(zhì)量。

4 在特殊人群中的應(yīng)用

4.1 女性、妊娠期和哺乳期患者

對(duì)女性HIV感染患者，需考慮到其對(duì)性激素類藥物的特殊需求，如月經(jīng)不調(diào)需要建立人工周期、長(zhǎng)期使用口服避孕藥和圍絕經(jīng)期的激素替代治療等。由于含有增效劑考比司他，EVG/c會(huì)致雌二醇血藥濃度降低而影響雌激素的療效，在對(duì)女性患者長(zhǎng)期治療中需予以注意。DTG和RAL與性激素類藥物間都無(wú)藥物相互作用，是更好的治療選擇[4]。

對(duì)HIV感染的孕婦，基于良好的有效性和安全性數(shù)據(jù)，推薦RAL用于孕婦患者的治療[4]。迄今尚無(wú)在孕婦中使用其他INIs的臨床數(shù)據(jù)，INIs對(duì)人類妊娠的影響也不清楚。對(duì)在妊娠中晚期被診出HIV感染的患者，可優(yōu)先選用INIs，快速降低HIV RNA水平，以保證其分娩時(shí)HIV RNA水平被維持在可檢出限以下[3-4]。基于已有的研究數(shù)據(jù)，不推薦EVG/c和BIC用于孕婦患者。

一項(xiàng)研究的初步結(jié)果顯示，受孕期（卵子受精階段）暴露于DTG的孕婦其胎兒有神經(jīng)管缺陷風(fēng)險(xiǎn)提高的可能[19]，但隊(duì)列中確認(rèn)妊娠（無(wú)論妊娠階段）后才開(kāi)始使用DTG的孕婦并無(wú)新生兒出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷的報(bào)告。目前尚無(wú)法確定DTG與胎兒神經(jīng)管畸形發(fā)生之間的相關(guān)性，相關(guān)研究正在進(jìn)行中。當(dāng)前建議，對(duì)在備孕階段或無(wú)法進(jìn)行有效避孕的女性患者，應(yīng)避免使用DTG；對(duì)第一孕期暴露于DTG的患者，可考慮換用其他治療方案；對(duì)自第二孕期暴露于DTG的患者，可不換用治療方案[3， 19]。臨床實(shí)踐中應(yīng)做好風(fēng)險(xiǎn)告知，做到知情同意。建議DTG避免用于希望懷孕或正在備孕、或性活躍且避孕方法不可靠的育齡女性患者。建議對(duì)所有育齡女性患者在使用DTG之前都進(jìn)行妊娠試驗(yàn)檢測(cè)并記錄在案。目前尚不清楚其他INIs是否也可引起新生兒神經(jīng)管缺陷，相關(guān)信息仍待臨床觀察和研究的確認(rèn)。

對(duì)HIV感染的哺乳期患者，如配方奶粉可及，絕大多數(shù)情況下應(yīng)人工喂養(yǎng)，杜絕母乳喂養(yǎng)和混合喂養(yǎng)[4]。大鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DTG、RAL和EVG都可在乳汁中分泌，且乳汁中的藥物濃度高于血漿中的藥物濃度[11-13]，但母乳中的藥物攝入劑量及藥物累積對(duì)新生兒的影響尚不清楚。

4.2 兒童、青少年和老年患者

INIs在此類人群中的研究數(shù)據(jù)整體上說(shuō)還不充分，臨床上需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。RAL可用于青少年、兒童、幼兒和新生兒（體重>2 kg）患者。EVG/c/TAF/FTC可用于≥12歲的青少年患者。DTG可用于青少年和≥6歲的兒童患者。含BIC的單片復(fù)方制劑BIC/TAF/FTC尚未被批準(zhǔn)用于<18歲的患者。各藥的具體用法、用量請(qǐng)參照各國(guó)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)[11-14]。

INIs用于≥65歲的老年患者的研究數(shù)據(jù)有限?？紤]到老年患者并發(fā)癥多、合并用藥情況復(fù)雜，必要時(shí)可考慮選用含有INIs的ART方案以優(yōu)化治療。

4.3 肝、腎功能損害患者

INIs對(duì)肝、腎功能的影響小，用于肝、腎功能損害患者時(shí)的注意事項(xiàng)見(jiàn)表4。

4.4 HIV感染合并其他感染患者

4.4.1 HIV感染合并結(jié)核病

應(yīng)注意INIs與利福霉素類藥物之間的相互作用。對(duì)正在使用DTG或RAL治療的HIV感染合并結(jié)核病患者，如合并使用利福平，則需增加DTG劑量（至50 mg、BID）[13]，而RAL的劑量可考慮增加（至800 mg、BID）或維持不變（400 mg、BID）[5]。利福布汀的肝酶誘導(dǎo)作用較弱，故對(duì)使用DTG或RAL治療的HIV感染合并結(jié)核病患者，可考慮以利福布汀替代利福平，此時(shí)DTG或RAL的劑量都無(wú)需調(diào)整。鑒于存在顯著的藥物相互作用，不推薦EVG/c和BIC用于HIV感染合并結(jié)核病患者的治療[4-5]。

4.4.2 HIV感染合并病毒性肝炎

對(duì)于此類患者，ART方案宜選用肝毒性小的藥物，INIs具有優(yōu)勢(shì)[4]。但因INIs沒(méi)有抗HBV活性，故對(duì)HIV/HBV合并感染的患者，需注意同時(shí)使用具有抗HBV活性的藥物。對(duì)合并丙型肝炎病毒（hepatitis C virus， HCV）感染的患者，如臨床情況許可，可先進(jìn)行抗HCV治療，然后再進(jìn)行HIV感染治療，以避免藥物相互作用，減少毒性累積。如考慮同時(shí)進(jìn)行抗HIV/HCV治療，則需注意表5列舉的直接作用抗病毒藥物（directacting antiviral agents， DAAs）與INIs間的相互作用，推薦使用DTG或RAL?？笻CV治療應(yīng)參照相應(yīng)治療指南。

4.5 HIV-2感染患者

HIV-2對(duì)NNRTIs天然耐藥。不過(guò)，體外研究顯示HIV-2對(duì)PIs、INIs和NRTIs敏感，理論上HIV-2感染的ART方案為2NRTIs+PIs或2NRTIs+INIs。INIs在體外具有很強(qiáng)的抗HIV-2活性，理論上可用于HIV-2感染患者的治療[4]。但現(xiàn)還無(wú)INIs治療HIV-2感染的大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，亟需積累更多的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

4.6 吸毒人群

如何優(yōu)化吸毒人群的ART方案目前還面臨許多挑戰(zhàn)，包括選用的藥物應(yīng)有更小的肝和神經(jīng)毒性以及更少的藥物相互作用。INIs的毒副作用小，可用于正接受美沙酮替代治療的吸毒人群[4-5]，但需注意EVG/c與阿片類藥物間的相互作用。

4.7 精神系統(tǒng)疾病患者

INIs的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較EFV明顯減少，同時(shí)與精神系統(tǒng)疾病治療藥物間的相互作用也較少[4]，可考慮用于合并精神系統(tǒng)疾病的患者，但選用INIs時(shí)亦需考慮INIs的神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)。

5 不良反應(yīng)及監(jiān)測(cè)

總體而言，INIs的安全性較NNRTIs和PIs都有較明顯的改善，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較EFV明顯減少，血脂和消化系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)也較PIs明顯減少[4-5]。但I(xiàn)NIs在“真實(shí)世界”的應(yīng)用中仍有一些不良反應(yīng)報(bào)告，盡管不同國(guó)家的數(shù)據(jù)有所不同。其中，需注意DTG和RAL引發(fā)超敏反應(yīng)的可能。DTG的超敏反應(yīng)發(fā)生率在臨床試驗(yàn)中<1%[13]。上市后監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，RAL可引發(fā)罕見(jiàn)、但嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)和系統(tǒng)超敏反應(yīng)。RAL還與血肌酸激酶水平升高相關(guān)，亦有導(dǎo)致肌炎和橫紋肌溶解的報(bào)告[4]。

臨床上因不良反應(yīng)而導(dǎo)致患者停用INIs的情況相對(duì)少見(jiàn)。臨床研究顯示，INIs也可導(dǎo)致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良事件如睡眠障礙、抑郁、焦慮等[4]。有研究提示，DTG導(dǎo)致的失眠和頭痛發(fā)生率較EVG和RAL都高[20-21]。這些神經(jīng)精神系統(tǒng)不良事件的發(fā)生機(jī)制都尚未明確，需進(jìn)行更多的研究予以闡釋[4]。HIV感染的管理必須重視患者的生活質(zhì)量，并在隨訪中加以記錄，如出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)對(duì)某些不能耐受的患者及早調(diào)整ART方案，以防依從性下降而導(dǎo)致治療失敗。

6 INIs與暴露后預(yù)防（post-exposure prophylaxis， PEP）

PEP方案的制定主要基于臨床專家的共識(shí)[22]，原則上應(yīng)選用療效好、耐受性佳、用藥便利的方案。INIs是PEP方案的合適組分。PEP方案應(yīng)在高危暴露（包括職業(yè)和非職業(yè)暴露）后的24 h內(nèi)（不得>72 h）使用。國(guó)際上最新的相關(guān)指南推薦的PEP方案見(jiàn)表6，其中推薦的NRTIs主要是TDF+3TC（FTC）。盡管相關(guān)指南都未推薦TAF+3TC（FTC），但理論上TAF+3TC（FTC）也可用作PEP方案的NRTIs組分。當(dāng)然，這方面還需積累更多的臨床數(shù)據(jù)。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)熱帶病和寄生蟲(chóng)學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組參加本共識(shí)討論及編寫的成員名單（按姓氏筆畫(huà)為序）：

馬萍、王敏、王煥玲、王輝、王福祥、鄧愛(ài)花、盧洪洲、盧祥嬋、盧瑞朝、葉珺、葉寒輝、石荔、白浪、成驄、呂瑋、朱彪、倫文輝、莊鳴華、劉水青、劉燕芬、劉意心、江建寧、許利軍、孫永濤、孫麗君、孫燕、李太生、李在村、李勇、李惠琴、李鑫、吳昊、吳南屏、何云、何艷、何浩嵐、何盛華、鄒美銀、汪習(xí)成、沈銀忠、宋玉霞、張鳳池、張彤、陳耀凱、陳仁芳、陳國(guó)春、陳曉紅、陳諧捷、陳雅紅、周銳峰、林鋒、趙紅心、趙清霞、徐小元、徐哲、郭威、唐小平、黃成瑜、黃金龍、康文臻、蔣亦明、蔣衛(wèi)民、董興齊、喻劍華、謝敬東、韓揚(yáng)、蒙志好、魏洪霞

起草人：盧洪洲、沈銀忠

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