尋找“更好”的疫苗

王姍姍

復(fù)星醫(yī)藥引進的mRNA新冠疫苗2021年在港澳臺地區(qū)銷售了2200萬劑。

當(dāng)疫苗成為全球各國對抗新冠疫情最重要的保護屏障，mRNA（messenger RNA，信使核糖核酸）這個極其專業(yè)的生物醫(yī)學(xué)名詞，開始在公眾話題中高頻出現(xiàn)，盡管普通人并非真的清楚這種疫苗起效的原理。

2020年12月，輝瑞和Moderna各自開發(fā)的mRNA新冠疫苗先后獲得美國FDA的“緊急使用授權(quán)”批準(zhǔn)，并于2021年8月獲得FDA的全面上市批準(zhǔn)。新冠疫情的到來讓mRNA技術(shù)至少提前5至10年進入市場，并將疫苗從生物制品時代迅速帶到化學(xué)制品時代。

除去斬獲生物醫(yī)藥界最大IPO的Moderna，mRNA疫苗相關(guān)概念的創(chuàng)業(yè)公司也在飛速發(fā)展，爭取上市機會。在中國，近兩年出現(xiàn)了十余家深入這個領(lǐng)域探索mRNA疫苗的公司。

這些公司的一個顯著共性就是“非常年輕”。目前國內(nèi)自主研發(fā)新冠mRNA疫苗并已處于臨床試驗階段的企業(yè)有3家，其中進展最快的艾博生物和珠海麗凡達公司皆成立于2019年，另一家在老撾進入II期臨床試驗的斯微生物則創(chuàng)立于2016 年。

一位在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有20年從業(yè)經(jīng)歷的制藥人感慨，他從未在業(yè)內(nèi)見過成長如此之快的一批公司—無論是研發(fā)進展、公司估值，還是產(chǎn)品申請注冊的速度。

復(fù)星醫(yī)藥2021年主要治療領(lǐng)域核心產(chǎn)品銷售收入情況

抗感染核心產(chǎn)品在復(fù)星醫(yī)藥制藥板塊總收入中的占比變比

數(shù)據(jù)來源：復(fù)星醫(yī)藥2021年年報

當(dāng)下，面對傳染力更強的奧密克戎毒株，新冠疫苗的接種價值被提升到一個前所未有的高度。特別是以基因技術(shù)為載體的核酸疫苗（mRNA疫苗和DNA疫苗）被視為未來走向開放的解藥。

在公眾認知中，復(fù)星醫(yī)藥從BioNTech引進的mRNA疫苗“復(fù)必泰”在所有候選者中最為矚目。外界一度認為，鑒于BioNTech與輝瑞合作的mRNA疫苗在歐美投入使用后已證明了有效性和安全性，復(fù)必泰應(yīng)該會是“最有可能首批在國內(nèi)上市”的直接引進類型的mRNA疫苗。但事實并沒有這么簡單，國家相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)沒有為復(fù)必泰的上市注冊申請開綠燈。

最先沖過“獲批上市”這道終點線的mR NA疫苗，極有可能是一家經(jīng)過兩年多籌備、依靠自主研發(fā)路徑一路闖關(guān)的中國公司。如果從“新冠核酸疫苗”的范疇來看，艾博生物的mRNA疫苗以及艾棣維欣的DNA疫苗都已經(jīng)走到了三期臨床階段，是距離上市注冊申請最近的兩個產(chǎn)品。

“當(dāng)時不知道新冠會流行多久，也不知道它的市場空間和價值有多大。最直接的動力并不是來自于很明確的市場預(yù)期，而是說借助疫情的暴發(fā)和對疫苗的需求，去突破一些新的技術(shù)。”艾棣維欣執(zhí)行董事張璐楠對《第一財經(jīng)》雜志說。在新冠疫情之前，艾棣維欣的疫苗研發(fā)項目針對的是會引發(fā)肺部和呼吸道感染的呼吸道合胞病毒（RSV），這也是全球在肺炎疫苗領(lǐng)域最關(guān)注的品種之一。但彼時國內(nèi)并沒有一套針對DNA疫苗人體臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)體系可用以考核產(chǎn)品的有效性和安全性，所以企業(yè)只能摸著石頭過河。有利的條件在于，新冠疫情在武漢最先被發(fā)現(xiàn)，因此早期中國對疫苗的研發(fā)條件也相對最為充分。

部分中國企業(yè)研發(fā)及生產(chǎn)mRNA新冠疫苗的進展

過去兩年，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）僅公開批復(fù)了3家企業(yè)的mRNA新冠疫苗和1家DNA新冠疫苗進入臨床試驗。但今年4月上旬，國內(nèi)兩家制藥上市公司—石藥集團和康希諾生物接連發(fā)布公告，宣布其新冠mRNA疫苗研發(fā)獲得NMPA的臨床試驗批件（IND）。外界很容易將監(jiān)管機構(gòu)對新冠疫苗審批的提速，與3月以來全國多地暴發(fā)的奧密克戎疫情聯(lián)系到一 起。

4月中旬，國藥北京生物、武漢生物和北京科興生物的3款國產(chǎn)新冠奧密克戎株滅活疫苗，也各自宣布已在香港獲批開展臨床試驗。由此可見，要應(yīng)對洶涌襲來的變異株，事關(guān)尋找“更好的疫苗”的競賽仍未結(jié)束。

復(fù)必泰懸而未決

3月22日，身背“疫苗股”標(biāo)簽已兩年有余的復(fù)星醫(yī)藥發(fā)布2021年全年財報。在當(dāng)日舉行的線上業(yè)績說明會上，與復(fù)星發(fā)言人一貫的論調(diào)相同，復(fù)星國際執(zhí)行董事、聯(lián)席CEO陳啟宇繼續(xù)表示復(fù)必泰的審批工作“一直在積極的溝通反饋交流之 中”。

按照復(fù)星醫(yī)藥董事長兼C EO吳以芳的公開說法，早在2020年1月武漢因發(fā)現(xiàn)不明肺炎而被迫封城的當(dāng)天，復(fù)星就決定要為這場疫情尋找“最好的疫苗”。同年3月，復(fù)星醫(yī)藥公告稱，將向BioNTech支付至多8500萬美元的許可費，獲授權(quán)在中國內(nèi)地及港澳臺獨家開發(fā)、商業(yè)化BioNTech的mRNA新冠疫苗。

2020年11月13日，復(fù)星公告稱其引進的mRNA疫苗獲中國國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗批準(zhǔn)。根據(jù)復(fù)星醫(yī)藥對外發(fā)布的一份新聞稿，其mRNA疫苗于中國江蘇泰州和漣水開展的是II期臨床試驗。

根據(jù)2020年12月復(fù)星醫(yī)藥公告的“合作進展”，復(fù)星計劃在2021年向BioNTech訂購1億劑mRNA新冠疫苗向中國內(nèi)地市場投放。根據(jù)雙方的供貨協(xié)議，復(fù)星在2020年年底向BioNTech支付1.25億歐元的首付款，該款項為購買首批5000萬劑疫苗所需費用的一半。

然而直到公司披露2021年年報，復(fù)必泰在中國內(nèi)地的研發(fā)進展仍然為“II期臨床”。

復(fù)必泰在2021年3月被納入港澳地區(qū)政府接種計劃，并于9月在中國臺灣地區(qū)開展接種。據(jù)復(fù)星醫(yī)藥2021年年報披露，復(fù)必泰在上述三地區(qū)實現(xiàn)銷售約2200萬劑，一舉成為復(fù)星醫(yī)藥2021年銷售收入超過10億元的三個單品之一，外界由此也窺見新冠疫苗生意蘊含的巨大收益。

涉及mRNA疫苗研發(fā)的中國公司融資情況

資料來源：根據(jù)公開資料整理 *相關(guān)輪次屬于常規(guī)融資，并非僅針對疫苗項目

2021年復(fù)星醫(yī)藥的營收同比增長28.7%，錄得390.05億元，醫(yī)藥制造板塊的收入占比高達74.10%。其中，包含復(fù)必泰在內(nèi)的“抗感染核心產(chǎn)品”的收入為85.97億元，同比增長119.54%，在整個制藥板塊的收入占比從去年的17.84%躍升至逼近30%。復(fù)必泰無疑是這一變化背后最為重要的業(yè)績貢獻產(chǎn)品。

疫苗是一門to G 生意—只賣給政府和疾控中心，民眾所打的每一針疫苗都在疾控中心的記錄和監(jiān)管之下。所以就市場前景而言，只要渠道穩(wěn)定，疫苗生意比一般的藥品更好做。相較于港澳臺地區(qū)，內(nèi)地顯然是個更大的市場，因此復(fù)星醫(yī)藥也絕不會輕言放 棄。

3月29日，在上海發(fā)布《上海市全力抗疫助企業(yè)促發(fā)展的若干政策措施》中，上海市政府表示將“支持新冠病毒疫苗和治療藥物進口?！贝饲?，輝瑞的新冠口服藥已經(jīng)獲批緊急進入中國，并在上海、吉林使用。這一在特殊時期發(fā)布的區(qū)域政策，再度被解讀為放行復(fù)必泰的信號，畢竟留待行政審批、遲遲沒有定論的進口疫苗，目前就只有復(fù)必泰。

摸著石頭過河

mR NA的兩大關(guān)鍵技術(shù)，一個是對mRNA的改造，一個是遞送系統(tǒng)。有人曾比喻，擁有mRNA技術(shù)平臺就像擁有一個咖啡機（mRNA改造）和咖啡杯（遞送系統(tǒng)），正如咖啡機可以根據(jù)需求制作出不同的咖啡產(chǎn)品并用咖啡杯承載。從理論上來講，mRNA藥企基于上述兩項技術(shù)，可以通過數(shù)據(jù)庫構(gòu)建出任何蛋白療法，針對各種不同的病癥—只要注入mR NA，讓人體生產(chǎn)相關(guān)的細胞抗原，就可以誘導(dǎo)免疫細胞應(yīng)答，進而將病毒細胞一網(wǎng)打盡。

在新冠疫情出現(xiàn)之前，mRNA作為一種較新的疫苗技術(shù)，首先被用于探索對癌癥的治療方案。

BioNTech此前主打針對腫瘤的疫苗研發(fā)。2016年，李航文從美國回國成立斯微生物，前三年的業(yè)務(wù)重心也是腫瘤疫苗的研究，同期，公司從MERS（中東呼吸綜合癥）和流感疫苗開始，啟動針對傳染病領(lǐng)域的相關(guān)布局。

“新冠疫情暴發(fā)后，我們看到這是一個全球范圍內(nèi)的流行病，就把一部分研發(fā)人員轉(zhuǎn)向研究新冠疫苗。里面遞送系統(tǒng)、免疫的修飾，甚至包括藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，基本上都是相通的?！彼刮⑸顲TO沈海法對《第一財經(jīng)》雜志說。

“你們采用的delivery是什么？”這是mRNA領(lǐng)域的創(chuàng)業(yè)者只要與同行或投資人見面就會被問到的問題，因為大多數(shù)想要開發(fā)mRNA疫苗的公司都繞不開LNP專利。這里的“delivery”指的是將mRNA遞送到合適位置的藥物系統(tǒng)，它會決定mRNA的工作效率。目前，LNP的專利源頭掌握在加拿大的Arbutus公司手中。事實上，即使是Moderna這樣的公司，也只是通過二次授權(quán)獲得LNP遞送技術(shù)，冒著或多或少的專利糾紛風(fēng)險。

去年12月，Moderna在與Arbutus的專利訴訟案中敗訴，專利之爭仍然圍繞最為核心的LNP專利許可。這也意味著，Moderna在之后可能需要向Arbutus支付一部分專利許可費，讓渡部分銷售收益。

斯微生物在2017年獲得了沈海法發(fā)明的遞送系統(tǒng)專利LPP（Lipopolyplex）的技術(shù)授權(quán)，從而繞開了LNP，不用擔(dān)心被相關(guān)專利糾紛引發(fā)的“斷供”卡脖子。

2018年，在上海市長海醫(yī)院，斯微完成了第一例腫瘤疫苗的人體給藥試驗，這被創(chuàng)始人李航文視為里程碑式的事件，因為很多年輕人正是在那段時間被斯微的mRNA研發(fā)進展所吸引，選擇加入公司，甚至他們中有些人的畢業(yè)論文寫的就是mRNA技術(shù)，算是國內(nèi)較早進入這個領(lǐng)域的一批研發(fā)人才。

2020年1月武漢暴發(fā)新冠疫情后，包括幾大頭部疫苗廠商在內(nèi)的一批有實力的生物技術(shù)企業(yè)在1月底被緊急召集至北京，參加由科技部主持的一場有關(guān)新冠疫苗的交流討論。在這次會議中，針對疫苗初步定立了5條技術(shù)路線，其中就包括mRNA。

李航文對《第一財經(jīng)》雜志回憶，整個團隊在2020年從春節(jié)一直忙到國慶才第一次有機會放假休整。2021年第一代疫苗拿到臨床批件。過去兩年間，新冠毒株先后經(jīng)歷從英國株、南非株到德爾塔和奧密克戎等多代變異。斯微生物隨即展開對二代疫苗的研發(fā)，目標(biāo)是要找到面對病毒變異能夠“以不變應(yīng)成萬變”的疫苗方案。因為應(yīng)對變異株，疫苗的設(shè)計一旦出現(xiàn)重大變更，就需要重新申請臨床批件。

目前，斯微生物的二代mRNA新冠疫苗還在為獲得臨床批件努力。兩年過去了，這家創(chuàng)業(yè)公司的規(guī)模已經(jīng)從2020年年初的六七十人擴充至600多人，并在2021年獲得2億美元的融資。

針對傳染性更強的奧密克戎毒株，已經(jīng)有多家疫苗生產(chǎn)商針對變異株重新設(shè)計序列，制造出加強疫苗，單獨申請臨床批件。

今年4月石藥集團和康希諾均宣布，其獲得IND的新冠mRNA疫苗帶有廣譜性，試圖用于對抗多種新冠變異株。一位不愿具名的疫苗業(yè)內(nèi)人士向《第一財經(jīng)》雜志分析指出，這兩家企業(yè)能迅速獲批臨床，表明國家對于這一批廣譜性的疫苗寄予厚望。但在滅活疫苗以外，從臨床試驗的進展來看，目前正積極孵化的新疫苗入市仍需時間。

作為目前國內(nèi)唯一一家臨床試驗新冠DNA疫苗的公司，艾棣維欣正在全球8個國家同時展開III期臨床試驗。這也是整個臨床試驗最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，它跟I期和II期的區(qū)別在于這一輪必須要在疫區(qū)—也就是疫情高發(fā)地區(qū)組織大量未接種疫苗人群—完成相關(guān)的試驗。

此前，中國靠“動態(tài)清零”政策一直穩(wěn)定控制著疫情蔓延，所以很少能找到符合III期臨床條件的地區(qū)，這讓進展到該階段的疫苗企業(yè)陷入一種尷尬局面。

“這也是企業(yè)遇到的一個問題，如果不能在中國做臨床試驗的話，就只能去海外國家尋找臨床機會，但那樣就不再具備主場優(yōu)勢了?！币晃粎⑴c新冠疫苗研發(fā)的企業(yè)負責(zé)人對《第一財經(jīng)》雜志表示。

競賽的終點

目前全國的新冠疫苗接種已經(jīng)超過33億劑次，覆蓋90%以上人群。今年2月，國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)在滅活疫苗的基礎(chǔ)上做序貫接種—完成全程接種滅活疫苗的人群，可以選擇智飛的重組蛋白疫苗或者康希諾的腺病毒載體疫苗，序貫加強免疫。

從免疫學(xué)的角度，同一種疫苗打的次數(shù)多了，免疫系統(tǒng)可能會對疫苗鈍化，這時候需要別的技術(shù)路線的疫苗來加強?！八院芸赡軙霈F(xiàn)第二次序貫、第三次序貫，最終會把各個技術(shù)路線的疫苗都輪番加強免疫，起到增強效果的作用。”張璐楠表示，各國批準(zhǔn)和推薦序貫接種被新一代疫苗開發(fā)者們視為他們最好的機會，“不同的技術(shù)路線，可以對人體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不同角度的激活，是一個必要的補 充?！?/p>

正如很多生物制藥上市企業(yè)會在涉及新藥研發(fā)或引進進展的公告中反復(fù)提到的“風(fēng)險提示”—“根據(jù)目前國內(nèi)關(guān)于疫苗產(chǎn)品的審批要求，在研疫苗產(chǎn)品需完成臨床前研究、臨床試驗批準(zhǔn)、臨床I期、II期和/或III期試驗、上市批準(zhǔn)、生產(chǎn)設(shè)施認證/核查等主要環(huán)節(jié)方可上市。疫苗產(chǎn)品的上市周期普遍較長?！?p>

艾棣維欣在蘇州建成的DNA核酸疫苗生產(chǎn)線。

按照正常的疫苗研發(fā)流程，從研發(fā)到提交上市審批，通常需要8到10年。實驗室和動物環(huán)節(jié)的臨床前研究就會花費3到6年，臨床試驗還會花費幾年，用來持續(xù)觀察疫苗的有效性和安全性。但是新冠疫苗的開發(fā)，顯然等不了這么久。

國內(nèi)2020年以來針對各類新冠疫苗的研發(fā)周期，已壓縮至一到兩年就能進入I期至III期臨床，是一個很大的突破。

研發(fā)提速背后一個很大的推動力，在于緊急狀況下審批模式的改變。國家藥監(jiān)局原來執(zhí)行的統(tǒng)一評審，在2020年后一度被優(yōu)化為滾動評審—要遞交的材料并沒有變化，但是疫苗研發(fā)企業(yè)不需要一次性提交完整的申請文件，而是可以按研發(fā)成果和審批進程逐步提交已經(jīng)準(zhǔn)備好的申報資料。

選對產(chǎn)研方向展開臨床試驗的同時，疫苗研發(fā)企業(yè)還要照顧到另一端—打通產(chǎn)業(yè)鏈上下游資源、讓合作方愿意接受相關(guān)技術(shù)從而實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。這是一個從疫苗設(shè)計、設(shè)備制造到配方和原料，再到生產(chǎn)工藝的多方聯(lián)動過程，需要企業(yè)具備平臺級能力，而原料供應(yīng)和工藝上的優(yōu)化目前仍然是限制疫苗產(chǎn)能的主要原因。

“之前原料都是從國外買回來，現(xiàn)在我們是從尋找原輔料這些底層環(huán)節(jié)開始，一點點往上做?！币晃籱RNA新藥研發(fā)公司的CEO說。

輝瑞公司的發(fā)言人Sharon Castillo曾表示，輝瑞的mRNA疫苗生產(chǎn)涉及全球19個國家和地區(qū)的86個供應(yīng)商，一共包括280種成分，需要配備極為專業(yè)的設(shè)備和人員，同時還涉及全球供應(yīng)和制造網(wǎng)絡(luò)之間復(fù)雜的技術(shù)轉(zhuǎn)讓，即使是開放專利，也難以臨摹。

從實驗室里的小規(guī)模生產(chǎn)轉(zhuǎn)向工業(yè)化的大規(guī)模制造，考驗的是企業(yè)的質(zhì)量把控能力。“生產(chǎn)難的地方在于，首先要保證每一個批次的品質(zhì)是一致的，這是最基本的要求。在此基礎(chǔ)上，工藝是否能穩(wěn)定地大規(guī)模產(chǎn)出。在大規(guī)模生產(chǎn)的狀態(tài)下，每一個參數(shù)的細小變動，對產(chǎn)出來講都會是巨大影響?！睆堣撮f。如果沒有達到質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)，整個批次的疫苗都會作廢處理。

可以看到，國內(nèi)現(xiàn)階段正在推進的十幾個mRNA新冠疫苗項目，其運作實體的名單上常常出現(xiàn)的是“雙打選手”—艾博生物&沃森生物、瑞科生物&瑞吉生物、銳博生物&阿格納生物……這樣的組合中，往往一家負責(zé)底層技術(shù)研發(fā)，另一家則承擔(dān)工業(yè)化生產(chǎn)的任務(wù)，同時也要不斷優(yōu)化生產(chǎn)工藝和確保原材料的穩(wěn)定供應(yīng)。當(dāng)然，也有部分企業(yè)會通過收購直接獲得生產(chǎn)線和供應(yīng)鏈能力。

在這些企業(yè)圍繞“誰能最快拿到疫苗上市批準(zhǔn)許可”而展開的新技術(shù)競賽中，新冠疫苗不應(yīng)是終點。“口碑做好的背后，是對整個體系和平臺的檢驗。未來再做別的產(chǎn)品，就有更多的優(yōu)勢。”在李航文看來，同行在這場比賽中所付出的努力，實際上也是在共同構(gòu)建一個產(chǎn)業(yè)的生態(tài)圈。