心肌病與遺傳△

張力力 ，王樹(shù)水

［1.南方醫(yī)科大學(xué)，廣州510100；2.廣東省心血管病研究所心兒科廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 510100］

心肌病與遺傳△

張力力1，2，王樹(shù)水1，2

［1.南方醫(yī)科大學(xué)，廣州510100；2.廣東省心血管病研究所心兒科廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 510100］

隨著基因測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展，心肌病遺傳學(xué)研究方面取得了很大進(jìn)展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了相關(guān)的多個(gè)致病基因和突變，并在發(fā)病機(jī)制方面進(jìn)行了探索。但基因型和臨床表型的關(guān)系仍不完善，基因突變和疾病的發(fā)生和預(yù)后之間的關(guān)系仍是尚未解決的難題?；蚝Y查作為遺傳性疾病診斷的重要手段，在協(xié)助診斷心肌病，發(fā)現(xiàn)亞臨床患者，篩查先證者的家屬，指導(dǎo)治療和預(yù)防方面有重要的作用，但仍面臨著很多問(wèn)題?，F(xiàn)對(duì)心肌病的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、遺傳學(xué)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

心肌??；遺傳學(xué)研究；基因；突變

1 心肌病的分類(lèi)

目前，對(duì)于心肌病與遺傳學(xué)方面的認(rèn)知有了很大的進(jìn)展，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ESC）在最近這30年更新了心肌病的定義和分類(lèi)。1980年世界衛(wèi)生組織的分類(lèi)，心肌病歸為“不明原因的心肌病變”。1995年世界衛(wèi)生組織第二次分類(lèi)，提出“與心功能障礙相關(guān)的心肌疾病”，以及第一次包括了致心律失常型右心室心肌病/發(fā)育不良（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia，ARVC/D）以及原發(fā)性限制型心肌?。╮estrictive cardiomyopathy，RCM）。2006年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)表科學(xué)文件提議，心肌病是表現(xiàn)為機(jī)械和電活動(dòng)障礙的一組異質(zhì)性心肌疾病，通常會(huì)出現(xiàn)（非必須）異常的心室肥厚或者擴(kuò)張，這些形態(tài)學(xué)差異與不同的致病基因突變相關(guān)，第一次嘗試根據(jù)基因進(jìn)行心肌病的分類(lèi)［1］。2008年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）科學(xué)聲明專家組提議，心肌病是心臟結(jié)構(gòu)和功能障礙的心肌疾病，強(qiáng)調(diào)疾病的表型是治療疾病的基礎(chǔ)，根據(jù)形態(tài)功能學(xué)將心肌病分為擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）、肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）、RCM、AVRC和未命名的心肌病。這些類(lèi)型又進(jìn)一步分為家族遺傳性和非家族遺傳性兩種類(lèi)型［2］。

2013年世界心臟聯(lián)盟（WHF）建議心肌病的基因型-表型MOGE（S）分類(lèi)，即對(duì)心肌病從5個(gè)方面進(jìn)行分類(lèi)，包括功能特性（M），累及的器官（O），遺傳模式（G），明確的病因（包括詳細(xì)的遺傳學(xué)缺陷或其他疾病原因）（E），按照美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）分級(jí)（A-D）和紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能Ⅰ～Ⅳ級(jí)進(jìn)行功能狀態(tài)分級(jí)（S）［3］。MOGE（S）分類(lèi)同時(shí)從臨床和遺傳學(xué)方面對(duì)疾病進(jìn)行最全面的描述，具有多種優(yōu)勢(shì)。專家期待這種命名方式進(jìn)一步修改、完善。使我們?cè)谛募〔〉脑\斷和治療中，對(duì)疾病有更深刻的理解，有利于醫(yī)生之間交流，促進(jìn)多中心、多名族的注冊(cè)研究，提高心肌病的診斷與治療水平［3］。

1.1 擴(kuò)張型心肌病

DCM是以心腔擴(kuò)大，收縮功能減退為主要特征的心肌疾病，是心血管疾病中導(dǎo)致死亡和心臟移植的主要疾病，其組織學(xué)特點(diǎn)包括心肌壞死和纖維化，臨床常表現(xiàn)從無(wú)癥狀到充血性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞甚至猝死，約70%～90%的患兒在確診時(shí)以心力衰竭為主要表現(xiàn)。為早期防治DCM，2016年歐洲心臟學(xué)會(huì)（ESC）心肌心包疾病專家組新增了收縮功能減低非DCM（HNDC）的類(lèi)型［4］。2007年美國(guó)報(bào)道DCM的發(fā)病率為1/2 500，男性多于女性，DCM年發(fā)病率約為0.58/100 000，在各類(lèi)型心肌病中約占50%［5］。引起心臟呈DCM改變的病因有多種，既有遺傳因素又有非遺傳因素，可以為一些全身性疾病，如感染性疾?。ㄐ募⊙?6%）、代謝性疾病、內(nèi)分泌疾病、結(jié)締組織疾病、神經(jīng)肌肉?。?%）、過(guò)敏性反應(yīng)及毒素作用、先天畸形等，也可以為特發(fā)性、家族性或遺傳性等［6］。家族性DCM定義為DCM患者家族中有兩個(gè)或以上家族成員患有特發(fā)性DCM（IDCM），家族性占所有DCM的35%～48%。DCM的遺傳模式包括常染色體顯性遺傳、染色體隱形遺傳、X連鎖和線粒體遺傳等方式，主要以常染色體顯性和隱性遺傳為主。

到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)37個(gè)基因相關(guān)位點(diǎn)的突變能致DCM，主要編碼肌小節(jié)相關(guān)蛋白（ACTC1，ACTN2，CSRP3，MYBPC3，MYH6，MYH7，MYPN，TCAP，TNNC1，TNNI3，TNNT2，TPM1，TTN）；細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白（DSE，DMD，ILK，LAMA4，LDB3，PDLIM3，SGCD，VCL）核纖層蛋白（LMNA，TMPO）等［7］。近來(lái)有文獻(xiàn)報(bào)道，與ARVC相關(guān)的編碼橋粒蛋白（DSC2，DSG2，DSP）及一些離子通道基因（ABCC9，SCN5A）也與DCM相關(guān)［8-10］。其他與DCM有關(guān)的基因也編碼肌漿網(wǎng)（PLN），剪接體（RBM20），線粒體（TAZ），γ分泌酶活動(dòng)（PSEN1，PSEN2）等［7］。DCM最常見(jiàn)的基因突變是TTN基因，其在家族性和散發(fā)性患者的突變頻率分別是25%和18%［11］。許多基因突變通過(guò)不同的病理、生理機(jī)制可引起DCM，但由于遺傳異質(zhì)型與臨床表型異質(zhì)性、遺傳基因外顯不全并呈年齡依賴性、遺傳方式多樣性，家族性DCM的識(shí)別和診斷具有一定的局限性。

1.2 肥厚型心肌病

HCM是以不能解釋的心室肥厚為特征的心肌疾病，非對(duì)稱性肥厚表現(xiàn)為室間隔與左心室游離壁之比＞1.3，其他表現(xiàn)包括對(duì)稱性、心尖肥厚，早期伴心臟舒張功能不全，晚期收縮功能亦受影響，左心室流出道梗阻也是該病常見(jiàn)特征。組織學(xué)表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大，排列紊亂伴間質(zhì)纖維灶的形成。流行病學(xué)研究表明HCM的發(fā)病率約為1/500［12］，可在嬰兒到老人的任何一個(gè)階段發(fā)病，大部分患者預(yù)后良好，可達(dá)正常預(yù)期壽命。Maron［13］對(duì)744例HCM進(jìn)行的跟蹤隨訪，平均隨訪了8年，患者年病死率為14%，主要的死亡原因?yàn)殁溃?1%）、進(jìn)展性心力衰竭（36%）和心房顫動(dòng)等導(dǎo)致的腦卒中（13%）。HCM是最常見(jiàn)的年輕人早發(fā)心因猝死原因，特別是年輕運(yùn)動(dòng)員。2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)表了新版HCM的診治指南，更新了猝死分層及植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）適應(yīng)證，采用絕對(duì)危險(xiǎn)因素模式，計(jì)算出HCM患者5年心源性猝死的具體數(shù)值以指導(dǎo)臨床工作［14］。HCM病因復(fù)雜，分為遺傳性和非遺傳性兩大類(lèi)，遺傳性又可分為家族性（75%）、遺傳代謝缺陷性疾?。?%）、功能異常綜合征（9%）及神經(jīng)肌肉疾?。?%）等。

1990年發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)致病基因MYH-7，編碼β-肌球蛋白重鏈，隨后約26個(gè)基因，1 400個(gè)突變位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，大約有50%～70%的患者可以檢測(cè)到基因突變［12］。2011年，美國(guó)節(jié)律學(xué)會(huì)/歐洲心臟節(jié)律學(xué)會(huì)頒布了《遺傳性心臟離子通道病與心肌病基因檢測(cè)專家共識(shí)》［15］，建議應(yīng)對(duì)HCM患者檢測(cè)MYH7、MYBPC3、TNNI3、TNNT2、TPM1等基因，有研究發(fā)現(xiàn)80%以上的HCM是由于以上基因的相關(guān)位點(diǎn)突變所致。目前認(rèn)為HCM大多是由編碼心肌肌小節(jié)收縮體相關(guān)蛋白的基因突變所致，致病基因主要包括編碼粗肌絲蛋白（MYH7，MYH6，MYL2，MYL3）、細(xì)肌絲蛋白（TNNT2，TNNI3，TPM1，ACTC，TNNC1）、裝配蛋白（TTN，MYBPC3）的基因。新報(bào)道的致病基因Z蛋白相關(guān)基因（LBD3，CSRP3，TCAP，VCL，ACTN2，MYOZ2，ANKRD1）和鈣離子相關(guān)蛋白基因（JPH2，CASQ2，PLN，CALR3RYR2，DTNA），在人群中突變頻率低，主要發(fā)生于散發(fā)人群，與HCM發(fā)病關(guān)系不明確。也有報(bào)道示編碼橋粒蛋白（DSC2，DSG2，DSP，PKP2，JUP），轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGFb-3），跨膜蛋白（TMEM43），細(xì)胞骨架蛋白（DMD，LDB3），線粒體（TAZ），中間絲（LMNA，DES）等基因也可導(dǎo)致DCM［12］。在基因型陽(yáng)性的患者中，3%～5%的患者同時(shí)攜帶兩個(gè)或多個(gè)突變［16-17］。HCM基因型和表型的關(guān)系至今仍未完全闡明，也具有遺傳異質(zhì)性，可以存在不完全外顯，外顯率隨年齡增長(zhǎng)而增加。既往有研究表明，MYH7突變發(fā)病年齡較早，臨床癥狀較重，生命周期短，甚至發(fā)生猝死等惡性心血管事件［18］，而MYBPC3突變患者主要表現(xiàn)為發(fā)病年齡晚、肥厚程度輕、猝死危險(xiǎn)因素少以及預(yù)后較好等，但梗阻與否和治療手段上無(wú)明顯差異［19］。TNNT2基因的突變導(dǎo)致的心肌肥厚非常容易引發(fā)心源性猝死［19］。長(zhǎng)期的隨訪研究發(fā)現(xiàn)MYBPC3、MYH7和TNNT2的突變攜帶者的預(yù)后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。TNNI3突變患者主要表現(xiàn)為心尖部肥厚，基于這種形態(tài)學(xué)改變，心尖部HCM患者，TNNI3的基因突變有可能為主要的遺傳學(xué)病因，而且某些突變?cè)谝恍┩瑫r(shí)患有HCM和預(yù)激綜合征（WPW）的患者中出現(xiàn)［20］，但其結(jié)論尚需大樣本流行病學(xué)及進(jìn)一步研究證實(shí)。D175N是TPM1基因的熱點(diǎn)突變，Garcfa-Castro等［21］對(duì) 120例HCM患者篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)一家系3位攜帶同樣突變D175N，表現(xiàn)為室間隔嚴(yán)重肥厚，臨床表現(xiàn)呼吸困難、心絞痛等。

1.3 致心律失常型右心室心肌病

ARVC又稱為致心律失常性右心室發(fā)育不全、右心室室壁瘤、右心室DCM、羊皮紙樣心臟、右心室心肌病。它是一種遺傳性心肌病，以右心室功能障礙和室性心律失常為特征。組織學(xué)特點(diǎn)是正常心肌組織逐漸被脂肪組織和纖維組織替代。臨床表現(xiàn)有心律失常、心力衰竭、發(fā)作性暈厥或猝死。

家族性ARVC占50%以上［22］，常呈常染色體顯性遺傳，也有常染色體隱性遺傳的報(bào)道。迄今為止，以發(fā)現(xiàn)多個(gè)連鎖位點(diǎn)，現(xiàn)認(rèn)為ARVC是一種橋粒?。―SC2，DSG2，DSP，PKP2，JUP），橋粒功能異常是致病的最后通路，非橋?；颍═MEM43，TGF-3，LAMRJ，）可能通過(guò)影響橋粒發(fā)揮作用［23］。而非家族性ARVC可能與心肌炎相關(guān)。

1.4 限制型心肌病

RCM是以心室充盈受限、單側(cè)或雙側(cè)心室舒張容量減少、收縮功能和室壁厚度正?；蚪咏?、伴增生性間質(zhì)纖維化為特征的心肌病，臨床表現(xiàn)上與縮窄性心包炎難鑒別。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，RCM的發(fā)病與地域、種族、性別等因素相關(guān)，多發(fā)生于熱帶和溫帶地區(qū)，但未見(jiàn)大規(guī)模統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。我國(guó)上海、山東、云南、廣西等均有散發(fā)病例報(bào)道。組織學(xué)上分為浸潤(rùn)性和非浸潤(rùn)性兩大類(lèi)，浸潤(rùn)性病變?yōu)槿砑膊≡斐傻男募【植拷M織學(xué)改變，見(jiàn)于淀粉樣變性的心肌間質(zhì)淀粉樣物質(zhì)堆積，類(lèi)肉瘤的心肌內(nèi)肉瘤樣物質(zhì)浸潤(rùn)，血色病的心肌內(nèi)含鐵血黃素的沉積，糖原貯積病的心肌內(nèi)糖原顆粒過(guò)度積聚等，非浸潤(rùn)性病變包括心肌內(nèi)膜纖維化與嗜酸細(xì)胞性心內(nèi)膜炎兩種。在排除炎癥浸潤(rùn)、糖原代謝病、彈力纖維增生癥、淀粉樣變性等繼發(fā)因素后，考慮為特發(fā)性RCM，特發(fā)性RCM多見(jiàn)于兒童，與DCM和HCM相比，特發(fā)性RCM發(fā)病率最低，但進(jìn)展快、預(yù)后最差，確診后平均生存周期僅為2年。

目前認(rèn)為RCM發(fā)病機(jī)制仍不清楚，有報(bào)道在特發(fā)性的RCM患者中，30%有家族史，遺傳方式以常染色體顯性遺傳為主，也可表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)結(jié)蛋白（DES）、肌節(jié)蛋白（TNNT2）、α-心肌肌動(dòng)蛋白（ACTC）、抗凋亡蛋白BAG-3（BAG3）、α-半乳糖苷酶（GLA）、肌靶蛋白（MYPN）、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）、肌鈣蛋白I（TNNI3）和β-肌球蛋白重鏈（MYH7）等基因突變均可引起RCM［24］，后兩種心肌蛋白的基因突變還會(huì)同時(shí)引起心肌肥厚和限制性的生理改變。

2 左心室心肌致密化不全

左心室心肌致密化不全又稱為海綿狀心肌、竇狀心肌持續(xù)狀態(tài)或胚胎樣心肌等，是由于胚胎形成過(guò)程中心肌致密化過(guò)程停滯，導(dǎo)致心室腔內(nèi)突出的肌小梁和左心室腔交通且深陷的小梁間隙，病變多累積左心室，伴或不伴右心室受累。臨床表現(xiàn)從無(wú)癥狀到心律失常、心力衰竭、體循環(huán)栓塞甚至心源性猝死。左心室心肌致密化不全有明顯的家族遺傳傾向，以常染色體顯性遺傳為主，有時(shí)也表現(xiàn)為X連鎖遺傳和線粒體遺傳，12%～50%的左心室心肌致密化不全患者有家族史，且常合并心臟畸形及其他遺傳性疾病，目前約發(fā)現(xiàn)15個(gè)基因參與左心室心肌致密化不全的發(fā)生，包括DTN1，LDB3，ACTC1，MYH7，TNNT2，MIB1，PRDM16，TPM1，MYBPC3，TAZ，LMNA，DTNA，F(xiàn)KBP-12，SCN5A，LBD3［25-26］。

3 遺傳代謝病和功能異常綜合征

遺傳代謝性疾病的發(fā)生率在活產(chǎn)兒約為1/2 500［27］，種類(lèi)繁多，其中的5%合并心肌病。部分患者中，遺傳代謝物質(zhì)蓄積引起的心肌病變?yōu)樵缙诘闹饕憩F(xiàn)。Nugent等［28］報(bào)道，兒童心肌病中遺傳代謝性疾病占8.9%。遺傳代謝性疾病的發(fā)病多與機(jī)體蛋白質(zhì)、脂類(lèi)及碳水化合物代謝或能量合成的酶缺陷有關(guān)，可導(dǎo)致代謝產(chǎn)物或能量供應(yīng)不足、底物或中間毒性代謝物質(zhì)貯積引起相關(guān)器常、線粒體病及溶酶體病等。目前已知引起心肌肥厚的主要遺傳代謝性心肌病主要為（1）糖原累積?。篜ompe病、糖原累積?、笮?、Ⅳ型、Danon病、PRKAG2心臟綜合征等；（2）脂肪酸代謝障礙：如原發(fā)性肉堿缺乏癥，肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶Ⅱ型缺乏癥，多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥等；（3）線粒體?。罕崦摎涿溉狈ΠY，呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ缺陷，肌陣攣性癲痢-破碎紅色肌纖維綜合征（MERFF），Barth綜合征，Senger綜合征等；（4）溶酶體?。吼ざ嗵琴A積?。∕PS）Ⅰ型、黏多糖貯積病Ⅱ型、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥、GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥、代謝病、Fabry病等。與心肌病相關(guān)的遺傳代謝病和功能異常綜合征詳見(jiàn)表1。

小兒遺傳代謝型心肌病又以原發(fā)性肉堿缺乏癥及糖原累積病最為常見(jiàn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，合并DCM的先天性代謝缺陷（inborn error of metabolism，IEM）型心肌病的以脂肪酸氧化障礙及線粒體病常見(jiàn)，合并HCM的IEM以Pompe病多見(jiàn)，合并心肌致密化不全型心肌病的IEM以Barth綜合征多見(jiàn)，合并RCM的IEM以代謝病及Fabry病常見(jiàn)。但一類(lèi)代謝缺陷與一類(lèi)心肌病并非一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系，同一種代謝缺陷在疾病不同時(shí)期可出現(xiàn)不同的改變，不同的代謝缺陷也可到導(dǎo)致相似的心肌改變。Colan等［29］在總結(jié)了855例年齡＜18歲的HCM患者臨床資料顯示，因?yàn)镮EM的占74例（8.7%），其中以pompe病最多。Towbin等［30］報(bào)道例小兒DCM，在明確病因的患者中IEM占11%，其中線粒體病常見(jiàn)，其次為Barth綜合征和肉堿缺乏癥。傅立軍等［31］在2012年報(bào)道了對(duì)75例DCM兒童采用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行遺傳代謝篩查，篩查出6例肉堿缺乏患者，在予以補(bǔ)充肉堿治療后取得滿意療效。

脂肪酸氧化障礙是一組少見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病。因涉及不同的酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者平時(shí)無(wú)癥狀，重者可致死。心臟表現(xiàn)是脂肪酸氧化障礙常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，僅次于肝臟表現(xiàn)，主要為心肌病、心律失常、心源性休克及猝死。心肌病見(jiàn)于約1/3的脂肪酸氧化障礙患者，可呈心室肥厚伴收縮功能減低。Bonnet等報(bào)道脂肪酸氧化障礙107例，主要呈心律失常的占22%。能夠引起心肌病的脂肪酸氧化障礙中常見(jiàn)疾病為：原發(fā)性肉堿缺乏癥、極長(zhǎng)鏈酰基輔酶α脫氫酶缺乏癥、長(zhǎng)鏈羥?；o酶α脫氫酶缺乏癥以及肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶Ⅱ缺乏癥等。正常心肌能量主要由脂肪酸分解供應(yīng)。長(zhǎng)鏈脂肪酸必須在肉堿協(xié)助下從胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)方能進(jìn)行β氧化分解。原發(fā)性肉堿缺乏癥是由于肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷導(dǎo)致尿中肉堿大量丟失，心肌、骨骼肌、腦等細(xì)胞內(nèi)肉堿貯存減少，影響脂肪酸代謝。多在2歲以前出現(xiàn)癥狀，臨床表現(xiàn)為低酮性低糖血癥、Rye綜合征、昏迷。既往認(rèn)為心肌病變以DCM和HCM為主。文獻(xiàn)報(bào)道，24例原發(fā)性肉堿缺乏癥患者中，DCM占58%，HCM占29%，心內(nèi)膜彈力纖維增生癥占13%，心肌病變無(wú)明顯特異性。極長(zhǎng)鏈?；o酶α脫氫酶缺乏癥是由于線粒體脂肪酸氧化第一步的關(guān)鍵酶缺陷所致，新生兒和嬰兒早期發(fā)病，常有心肌受累，患兒病死率高，表現(xiàn)為低血糖、DCM和HCM、心包積液等。長(zhǎng)鏈羥?；o酶α脫氫酶缺乏癥的臨床表現(xiàn)有低酮性低糖血癥、乳酸酸中毒、骨骼肌肌病，也有呈HCM變者。肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶Ⅱ位于線粒體膜并參與長(zhǎng)鏈脂肪酸的線粒體跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶Ⅱ型缺乏癥可伴心血管征象。Pompe病是溶酶體酸性α-葡萄糖苷酶先天性缺陷引起的常染色體隱性遺傳病，又稱糖原累積?、蛐?，心臟、肌肉和肝臟等多種器官可受累。嬰兒期發(fā)病者多因酶活性完全缺乏，常見(jiàn)喂養(yǎng)困難，肌無(wú)力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、呼吸困難和巨舌等。15%～23%患兒的首發(fā)癥狀為心力衰竭及心肌肥厚并呈進(jìn)行性加重，可導(dǎo)致左心室流出道梗阻，也有左、右心室壁均肥厚。該病可伴有血清肌酸激酶及乳酸脫氫酶濃度增高。近75%的嬰兒型Pompe病于12個(gè)月內(nèi)死產(chǎn)。

表1 與心肌病相關(guān)的遺傳代謝病和功能異常綜合征

與Pompe病相似，可引起心肌病的尚有Danon病。Danon病是X染色體上編碼LAMP2基因突變所致的顯性遺傳病。由于溶酶體膜相關(guān)蛋白2缺乏導(dǎo)致糖原代謝障礙，累及心臟主要表現(xiàn)在心肌細(xì)胞內(nèi)大量糖原儲(chǔ)積引起，導(dǎo)致心室肥厚。該病常累及多系統(tǒng)病變，以心臟受累為主，臨床上主要表現(xiàn)為心室肥厚。即可表現(xiàn)為肥厚性梗阻型心肌病，又可表現(xiàn)為于目前國(guó)內(nèi)缺少Danon病的臨床資料，且該病主要表現(xiàn)為心室肥厚而易誤診為HCM。近年有研究顯示，與編碼肌節(jié)蛋白基因突變引起的肥厚性心肌病相比，Danon病心臟受累可能有其自身特點(diǎn)［6］。Fabry病、線粒體心肌病等也各有不同的表現(xiàn)［32］。

4 神經(jīng)肌肉疾病

與神經(jīng)肌肉性疾病相關(guān)的心肌病患兒多數(shù)為編碼dystrophy基因突變所致，為X-連鎖遺傳，包括Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良和Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良。典型的肌營(yíng)養(yǎng)不良患者的肌活檢可見(jiàn)肌纖維不同程度增大、變性壞死及結(jié)締組織增生和脂肪浸潤(rùn)。肌營(yíng)養(yǎng)不良不同程度累積心肌既可以表現(xiàn)為HCM也可以變現(xiàn)為DCM，患兒常在出現(xiàn)心功能能不全的臨床表現(xiàn)之前數(shù)年，即可出現(xiàn)潛在的心電圖異常或組織多普勒超聲、心臟核磁發(fā)現(xiàn)心肌功能異常。目前發(fā)現(xiàn)10余種與Dystrophy基因變異熱點(diǎn)［33-34］。

5 展望

遺傳型心肌病的基因篩查目前已經(jīng)在很多大型的商業(yè)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展。基因檢測(cè)不僅能更好地使人們了解該疾病的發(fā)病機(jī)理，還可以從分子水平為該病的診斷、篩查、預(yù)防和治療提供參考。而建立致病突變和臨床表型的聯(lián)系，對(duì)于揭示心肌病的遺傳特點(diǎn)、判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療具有非常重要的意義。而越來(lái)越多基因型和表型關(guān)系的發(fā)現(xiàn)也為我們預(yù)防性的治療提供了新的思路，如有猝死風(fēng)險(xiǎn)的基因攜帶者早期應(yīng)用置入性心臟除顫器，可能會(huì)挽救他們的生命，而阻斷突變基因引起的細(xì)胞信號(hào)的啟動(dòng)也應(yīng)盡快由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段轉(zhuǎn)為臨床研究。隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，相信將有更多與心肌病有關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)，這將有利于我們對(duì)心肌病早期、準(zhǔn)確的診斷，而將基因治療用于臨床，相信在有關(guān)技術(shù)不斷完善的情況下也將實(shí)現(xiàn)。

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張力力（1991-），女，碩士研究生，研究方向?yàn)閮和难懿〉脑\斷與治療。

王樹(shù)水，E-mail：wssxome@126.com

2016-12-01）