滋腎育胎丸治療卵巢儲備功能下降300例臨床研究※

龐震苗 梁 菁 鐘秀馳 彭 敬 李 燕

（1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)經(jīng)管學(xué)院衛(wèi)生管理教研室，廣州 510006；2 廣東省深圳龍崗中醫(yī)院婦科，深圳 518000；3 廣東省中醫(yī)院婦科，廣州 510120；4 廣東省祈福醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣州 511495；5 澳大利亞悉尼中醫(yī)學(xué)院，悉尼 2000）

滋腎育胎丸治療卵巢儲備功能下降300例臨床研究※

龐震苗1梁 菁2鐘秀馳3彭 敬4李 燕5

（1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)經(jīng)管學(xué)院衛(wèi)生管理教研室，廣州 510006；2 廣東省深圳龍崗中醫(yī)院婦科，深圳 518000；3 廣東省中醫(yī)院婦科，廣州 510120；4 廣東省祈福醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣州 511495；5 澳大利亞悉尼中醫(yī)學(xué)院，悉尼 2000）

目的 觀察300例卵巢儲備功能下降患者服用滋腎育胎丸的臨床療效。方法 將研究對象按年齡段進行分組，觀察30歲以下、31～35歲、36～40歲不同年齡段的患者服用滋腎育胎丸后的療效。結(jié)果 滋腎育胎丸對于不同年齡段卵巢儲備功能下降的患者，在高FSH等激素水平的下調(diào)改善上，有一定療效；在11個與卵巢儲備功能下降相關(guān)的中醫(yī)癥狀評分指標(biāo)改善上，35歲以上的患者中醫(yī)癥狀改善明顯。結(jié)論 滋腎育胎丸對卵巢儲備功能下降患者的激素調(diào)節(jié)和不適癥狀改善均有一定療效。

滋腎育胎丸；卵巢儲備功能；不孕

卵巢儲備功能（ovarian reservation，OR） 是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長、發(fā)育、形成可受精卵泡的能力。因此生殖功能的衰退表現(xiàn)為皮質(zhì)區(qū)內(nèi)的卵泡內(nèi)卵母細(xì)胞儲存的質(zhì)量和數(shù)量下降，這也是卵巢儲備功能下降（decreasing ovarian reservation，DOR） 的基本內(nèi)涵[1]。DOR初期臨床表現(xiàn)并不特異，即卵巢老化的最早期臨床表現(xiàn)主要是經(jīng)期縮短，繼而出現(xiàn)經(jīng)期不規(guī)則、經(jīng)期延長等絕經(jīng)過渡期表現(xiàn)[2]。隨著人們思想觀念的更新、婚育年齡的推遲、感染類疾患發(fā)病率的上升，不孕不育發(fā)生率日漸增多。在不孕不育癥患者當(dāng)中，因為排卵原因引起的，其中約有50%是由DOR所導(dǎo)致的。隨著輔助生殖技術(shù)（ART)的日臻成熟，越來越多的不育婦女依靠ART解決了生育問題，但ART成功率未達(dá)到人們的期望值，許多因素影響著ART的成功率，其中DOR是重要原因之一。DOR患者卵巢對促性腺激素的反應(yīng)性差，無成熟卵泡發(fā)育或獲得成熟卵泡數(shù)減少、卵子的質(zhì)量較差，進而影響著ART的臨床妊娠率。除此以外，即便是沒有生育要求的人群中，也發(fā)現(xiàn)越來越多的DOR患者，他們主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀少，這主要跟經(jīng)濟文化、生活環(huán)境、工作節(jié)奏等因素的改變相關(guān)。積極治療DOR，對于提高女性的生育能力及性激素水平，治療女性不孕癥，改善生活質(zhì)量，預(yù)防、延緩（甚至有望逆轉(zhuǎn)）卵巢早衰的發(fā)生，均有著積極的臨床意義。正因如此，卵巢儲備功能減退的研究，也漸成為當(dāng)今生殖醫(yī)學(xué)研究上的難點和新熱點。

當(dāng)前對DOR的治療，西醫(yī)學(xué)最常用、最有效的方法是激素替代治療（HRT)，但由于內(nèi)源性雌激素分泌不足及外源性雌激素呈非生理性釋放，會在治療過程中產(chǎn)生一些嚴(yán)重的副反應(yīng)，甚至?xí)黾幼訉m內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、卒中等疾病的發(fā)病危險。因此，中藥作為一種相對安全有效的防治卵巢儲備功能減退的藥物正越來越受到關(guān)注。特別是中醫(yī)藥具有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)整體調(diào)整的優(yōu)勢！

卵巢功能減退的主要病機是腎虛、沖任衰少，可以確立補腎是治療其的基本原則，滋腎育胎丸是廣州中醫(yī)藥大學(xué)羅元愷教授之經(jīng)驗方，具有補腎健脾、益氣培元、養(yǎng)血安胎、強壯身體之功效[3]。大量的實驗研究發(fā)現(xiàn)，滋腎育胎丸對兔性腺和性器官有增加血液供應(yīng)、促進卵泡和黃體發(fā)育的作用。將其運用到體外受精——胚胎移植中，發(fā)現(xiàn)它能促進孕酮的分泌，提高胚胎的種植率。這些數(shù)據(jù)都說明滋腎育胎丸有促進卵巢功能的作用。

因此，本研究依據(jù)中醫(yī)藥優(yōu)勢，通過臨床觀察，探討滋腎育胎丸對不同年齡段DOR患者不同療程的治療效果。主要是比較各組患者治療前后激素水平的變化，以及臨床癥狀改善情況。研究滋腎育胎丸是否能糾正DOR患者的內(nèi)分泌紊亂情況，從而為治療DOR患者提供可廣泛推廣的、安全有效的治療方法，以更好地發(fā)揮中醫(yī)藥治療婦科疾病的特色優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病歷收集來自研究團隊成員所在的4所醫(yī)院：①廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院；②廣東省中醫(yī)院；③深圳龍崗中醫(yī)院；④祈福醫(yī)院，時間為2015年9月—2017年3月，婦科門診病人。按入組年齡劃分A、B、C3組，A組＜30歲，31歲≤B組≤35歲，36歲≤C組＜40歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡＜40歲，②主訴：月經(jīng)稀少、月經(jīng)周期延長、閉經(jīng)、不孕病、墮胎以上五者中一者，③實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)周期第2～4天取靜脈血，電化學(xué)發(fā)光法測定血清激素：10 mIU／mL＜FSH＜40 mIU／mL加以下二項指標(biāo)之一：FSH/LH＞2；E2＞80 pg／mL(經(jīng)折算80 pg/mL≈294 pmol/mL)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性閉經(jīng)者、先天性生殖器發(fā)育異常者、后天器質(zhì)性損傷引起的激發(fā)性閉經(jīng)者、合并肝腎嚴(yán)重疾病者、精神病患者。

1.4 治療方法 3組均給予口服滋腎育胎丸的治療，按治療療程（即治療時間長短），分別觀察服藥后3個月、6個月、9個月、1年時間內(nèi)，患者的卵巢儲備功能指標(biāo)的變化。

1.5 觀察指標(biāo) 主要是：在入組時及每個療程結(jié)束后抽測患者的基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH)、黃體生成素（LH)、雌二醇（E2)，以及臨床中醫(yī)癥狀改善情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 用統(tǒng)計軟件SPSS 16.0處理數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)資料以（±s）表示，進行方差齊性檢驗、t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例收集情況 經(jīng)過近2年的病例收集，共獲得患者300例，其中來自廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的78例，來自廣東省中醫(yī)院的52例，來自深圳龍崗中醫(yī)院的93例，來自祈福醫(yī)院的77例。剔除其中年齡為40歲等不符合收集要求的5個病例，共得到295例。按年齡段分組，A組62例，B組81例，C組152例。

本研究原計劃觀察12個月，但實際研究過程中，發(fā)現(xiàn)病例收集非常困難，病人的復(fù)診率隨著時間的推移而顯著下降，最后能夠堅持服藥12個月的病例僅有11例，其余分別服藥3個月、6個月、9個月不等。

2.2 療效分析

表1 治療前后激素水平比較 （s）

表1 治療前后激素水平比較 （s）

注：A 組:小于等于 29歲；B組:30～34歲；C組:35～39歲；與治療前比較，* P＜0.05

組別 指標(biāo) 入組（治療前） 3個月A組 FSH（IU/mL） 15.67±5.97 13.81±6.07* 6個月12.46±6.64* 9個月 12個月10.29±4.35 14.00±1.41 FSH/LH 2.63±1.39 2.15±1.90 2.40±5.91 1.34±0.82 2.12±0.32 E2（ pg/mL）213.06±348.35172.26±188.79 144.18±72.08166.43±37.75* 182.00±12.73例數(shù) 62 62 28 7 2 B組 FSH（IU/mL） 16.48±7.42 14.53±4.25 14.74±7.91 11.20±4.16 12.00±4.24 FSH/LH 3.04±1.90 2.71±1.09* 2.37±1.27* 2.85±4.70 1.67±0.42 E2（ pg/mL）321.41±577.65229.41±283.94 184.47±111.20* 168.60±47.64139.00±4.24例數(shù) 81 81 34 11 2 C組 FSH（IU/mL） 17.08±9.78 15.66±8.78* 15.91±8.42* 12.56±5.59 11.29±2.69 FSH/LH 2.58±1.31 2.18±1.13* 1.82±0.99* 2.05±1.43 1.40±0.20 E2（ pg/mL）175.58±400.44216.80±389.64 177.08±129.11171.31±138.60228.86±214.15例數(shù) 152 152 56 16 7

表2 治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 （±s，分）

表2 治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 （±s，分）

注：與治療前比較，* P＜0.05

組別 指標(biāo) 入組（治療前） 3個月A組 16.24±4.68 14.52±4.31* 6個月16.00±4.67 9個月 12個月14.86±4.30 14.00±2.83例數(shù) 62 62 28 7 2 B組 16.54±5.17 15.41±5.07 14.76±3.75* 13.20±4.34 12.00±2.83例數(shù) 81 81 34 11 2 C組 17.68±5.18 15.81±4.69* 17.32±5.12* 14.57±2.55* 14.67±2.17* 例數(shù) 152 152 56 14 7

3 討論

3.1 FSH水平治療前后比較 經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)比較分析：治療前后激素水平變化比較使用t檢驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：A組，治療3個月后的FSH水平比治療前有顯著下降；治療6個月后的FSH水平比治療前也有顯著下降；但治療9個月和12個月后的FSH水平與治療前比較無明顯差異。B組，F(xiàn)SH水平治療前后比較無明顯差異。C組，治療3個月后的FSH水平與治療前有顯著下降；治療6個月后的FSH水平比治療前也有顯著下降；但治療9個月和12個月后的FSH水平與治療前比較無明顯差異。

3.2 FSH/LH比值治療前后比較 治療前后激素水平變化比較使用t檢驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A組，F(xiàn)SH/LH比值治療前后比較無明顯差異。B組，治療3個月后的FSH/LH比值與治療前比有顯著下降；治療6個月后的FSH/LH比值與治療前比也有顯著下降；但治療9個月和12個月后的FSH/LH比值與治療前比較無明顯差異。C組，治療3個月后的FSH/LH比值與治療前比有顯著下降；治療6個月后的FSH/LH比值與治療前比也有顯著下降；但治療9個月和12個月后的FSH/LH比值與治療前比較無明顯差異。

3.3 E2水平治療前后比較 治療前后激素水平變化比較使用t檢驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A組，治療3個月和6個月后的E2水平與治療前比較均無明顯差異，但治療9個月后，與治療前比有顯著差異。B組，治療3個月后的E2水平與治療前比無明顯差異；治療6個月后的E2水平與治療前比有顯著下降；治療9個月和12個月后的E2水平與治療前比較無明顯差異。C組，治療前后的E2水平無明顯差異。

3.4 中醫(yī)癥狀評分治療前后比較 本研究參照2003版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定了《中醫(yī)癥狀評分量表》，對11個與卵巢儲備功能下降相關(guān)的癥狀進行了計分統(tǒng)計，11個指標(biāo)分別為：月經(jīng)后期、月經(jīng)量少、色淡質(zhì)稀、腰膝酸軟、神疲乏力、少氣懶言、性欲減退、心悸、頭暈耳鳴、煩躁易怒、失眠多夢。

治療前后中醫(yī)癥狀評分比較使用方差分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：A組治療3個月后癥狀有顯著改善，治療6個月、9個月和12個月后改善則不明顯。B組治療3個月后癥狀改善不明顯，治療6個月后改善明顯，到9個月和12個月改善則又不明顯。C組治療后3個月、6個月、9個月和12個月中醫(yī)癥狀均有顯著改善。從統(tǒng)計數(shù)據(jù)中得出的結(jié)論是，滋腎育胎丸對35歲以上的卵巢儲備功能下降患者中醫(yī)癥狀的改善效果比較明顯。

按照研究計劃是要繼續(xù)觀察使用15個月、18個月的激素水平和中醫(yī)癥狀評分變化的，但研究開展后發(fā)現(xiàn)，能夠堅持服藥超過1年時間的患者幾乎沒有，能夠堅持服藥9個月的只有40%的患者，能夠堅持服藥12個月的只有3%的患者，很多患者擔(dān)心的是長期服藥對肝腎功能有影響，這是研究開展時，我們沒有從患者角度考慮到的現(xiàn)實問題。

進入到第三階段觀察的患者A組只有45%、B組只有42%、C組只有37%，進入到第四階段觀察的患者總體只有3%，也就是說，半年以后的失訪率比較高，統(tǒng)計結(jié)果會存在比較大的偏倚性，因此9個月和12個月的統(tǒng)計結(jié)果不能代表真實情況。

4 結(jié)論

通過本研究發(fā)現(xiàn)，滋腎育胎丸對于不同年齡段的卵巢儲備功能下降患者，在激素水平的下調(diào)改善上，有一定療效，在FSH這個指標(biāo)上，服用滋腎育胎丸后，A組和C組第一和第二階段均有顯著的下降；在FSH/LH這個指標(biāo)上，B組和C組第一和第二階段均有顯著的下降；在E2這個指標(biāo)上，只有B組在第二階段有顯著下降。在改善中醫(yī)癥狀評分這個指標(biāo)上，服用滋腎育胎丸后，A組在第一階段有顯著的改善，B組在第二階段有顯著的改善，C組在第一二三階段均有持續(xù)的改善。由于本研究在第三階段開始有較大的脫失率，因此研究的準(zhǔn)確性還有待進一步觀察確認(rèn)，但在第一階段和第二階段研究中發(fā)現(xiàn)，滋腎育胎丸對卵巢儲備功能下降患者在降低FSH指標(biāo)和改善中醫(yī)癥狀方面確實有一定的療效。

[1]Te Velde ER，Pearson PL.The variabilitu offemale productive ageing[J].Hum Reprod Update，2002，8：141.

[2]Soules MR，Sherman S，Parrott E，et al.Executive summary：Stages of Reproductive AgingWorkshop（STRAW）[J].Fertil Steril，2001，76（5）：874.

[3]趙穎，曹蕾，羅頌平.滋腎育胎丸的臨床應(yīng)用與研究[J].世界中醫(yī)藥，2011，6（4）：318.

The Clinical Research on Zishen Yutai Pill in the Treatment of Diminished Ovarian Reserve for 300 Cases

PANG ZhengMiao1,LIANG Jing2,ZHONG XiuChi3,PENG Jing4,LI Yan5
(1.Department of Health Management,College of Economics and Management,Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangdong Province,Guangzhou 510006,China;2.Department of gynecology,Shenzhen Longgang Hospital of Traditional Chinese Medicine,Guangdong Province,Guangzhou 510006,China;3.Department of Gynecology,Guangdong Hospital of Traditional Chinese Medicine,Guangdong Province,Guangzhou 510120,China;4.Department of Gynecology and Obstetrics,Qifu Hospital,Guangdong Province,Guangzhou 511495,China;5.Sydney Institute of Traditional Chinese Medicine,Sydney 2000)

Objective To discover the clinical effects of Zishen Yutai pill in treating diminished ovarian reserve (DOR).Methods 300 subjects were divided into three groups and treated with Zishen Yutai pill:group A (＜30 years old),group B (31 to 35 years old),and group C (36 to 40 years old).The FSH,FSH/LH,E2and scale of symptoms of traditional Chinese medicine were evaluated every 3 months.Results In regards to the regulation of hormones,the FSH in groups A and C was significantly reduced(P＜0.05)after 3 months and 6 months of treatment respectively,the FSH/LH in groups B and C was significantly diminished (P＜0.05)after 3 months and 6 months of treatment respectively,and the E2in group B was also significantly decreased (P＜0.05).Additionally,group A showed significant improvement of symptoms of traditional Chinese medicine after 3 months of treatment(P＜0.05),group B presented great improvement after 6 months(P＜0.05),while group C displayed constant improvement after 3,6 and 9 months(P＜0.05).Conclusion Zishen Yutai pill proved satisfactory in regulating hormones and the improving scale of symptoms of TCM.This may be its underlying mechanism in treating DOR.

Zishen Yutai pill;diminished ovarian reserve;infertility

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.24.019

1672-2779（2017）-24-0043-03

廣東省廣州市羅元愷滋腎育胎丸中青年科研基金項目【No.140113】

張文娟 本文校對：陳凱佳

2017-09-19）