125I粒子植入治療高風(fēng)險(xiǎn)局限性前列腺癌臨床研究

張麗霞 陳金燕 徐彩云 王加奇

125I粒子植入治療高風(fēng)險(xiǎn)局限性前列腺癌臨床研究

張麗霞 陳金燕 徐彩云 王加奇

目的 探討經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)會(huì)陰穿刺組織間植入125I粒子在治療高風(fēng)險(xiǎn)局限性前列腺癌中的臨床療效。方法將經(jīng)前列腺穿刺活檢確診前列腺癌66例，TNM分期均為局限T3a期。其中125I粒子植入治療組36例，腹腔鏡根治術(shù)組30例。125I粒子植入治療組在直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)會(huì)陰穿刺行125I粒子植入治療術(shù)，術(shù)中由放射性粒子植入計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）指導(dǎo)。腹腔鏡根治術(shù)組行腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)。觀察兩組患者生存指標(biāo)及并發(fā)癥、總前列腺抗原（T-PSA）變化情況及125I粒子植入治療組對(duì)WBC、PLT的影響。結(jié)果125I粒子植入治療組與腹腔鏡根治術(shù)組無病生存期（DFS）、總生存期（OS）中位數(shù)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）；125I粒子植入治療組術(shù)后無尿失禁、尿道狹窄發(fā)生，與腹腔鏡根治術(shù)組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），尿道刺激征、尿儲(chǔ)留發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。125I粒子植入治療組和腹腔鏡根治術(shù)組術(shù)后3、6個(gè)月分別有33.33%（12/36）和73.33%（22/30）、83.33%（30/36）和80.00%（24/30）患者的T-PSA水平不能被檢測(cè)出，達(dá)到生化檢測(cè)無復(fù)發(fā)。125I粒子植入治療組治療后3、6個(gè)月WBC、PLT與治療前比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。結(jié)論 經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)會(huì)陰穿刺組織間植入125I粒子治療高風(fēng)險(xiǎn)局限性前列腺癌療效確定，不良反應(yīng)小，對(duì)骨髓造血活性無影響。

前列腺腫瘤 近距離治療 腹腔鏡檢查 前列腺癌根治術(shù)

前列腺癌是西方國家常見男性惡性腫瘤，在我國雖然發(fā)病率較低，但近年來病死率卻逐步升高[1]。局限性早期（臨床分期T1、T2）前列腺癌以手術(shù)切除為主，中晚期（臨床分期T3b及以上）前列腺癌往往需要手術(shù)治療、內(nèi)分泌治療、外放療及近距離治療等多種治療方法聯(lián)合應(yīng)用。內(nèi)分泌治療療效確定，但治療2～3年后可轉(zhuǎn)變?yōu)榉羌に匾蕾囆郧傲邢侔韪鼡Q治療方案；外放療對(duì)控制局部癥狀作用明顯，但因不良反應(yīng)發(fā)生率高限制了其在臨床上的應(yīng)用范圍[2]；粒子組織間植入近距離治療因療效確定、創(chuàng)傷小、耐受力好、更好地保留排尿和性功能等優(yōu)點(diǎn)[3-4]被用于前列腺癌治療中，且已成為早期前列腺癌的一線治療方式并取得較好療效[5-6]。筆者回顧我院125I粒子組織間植入治療高風(fēng)險(xiǎn)局限性前列腺癌36例，對(duì)其臨床療效及安全性作一分析，并與腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集本院2013年11月至2016年1月經(jīng)前列腺穿刺活檢確診的前列腺癌患者66例，TNM分期均為局限T3a期，其中125I粒子植入治療組36例，腹腔鏡根治術(shù)組30例。125I粒子植入治療組患者年齡64～89（73.40±6.35）歲；格林森（Gleason）評(píng)分 7～10分，總前列腺抗原（T-PSA）10.84～331ng/ml。腹腔鏡根治術(shù)組患者年齡 59～82（70.27±6.34）歲；Gleason 評(píng)分 6～10 分，TPSA 12.15～298ng/ml。兩組患者年齡、Gleason評(píng)分、TPSA水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。術(shù)前行血常規(guī)、腫瘤指標(biāo)、前列腺超聲、CT或MR、核素全身骨顯像等常規(guī)檢查。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者本人或法定委托人簽署知情同意書。

1.2 儀器設(shè)備和材料 放射性粒子植入計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）：北京航空航天大學(xué)北京天航科霖科技發(fā)展有限公司。腹腔鏡：1288HD型，日本奧林帕斯公司。125I粒子：活度為（1.295～1.665）×107Bq，國藥準(zhǔn)字 H20093298，天津賽德生物制藥有限公司。

1.3 治療方法125I粒子植入治療組在直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)會(huì)陰穿刺行粒子植入術(shù)，手術(shù)由TPS指導(dǎo)?；颊呷〗厥?，硬膜外連續(xù)麻醉，將B超直腸探頭、步進(jìn)器及前列腺穿刺模板固定于穿刺支架上，會(huì)陰直腸常規(guī)消毒，留置導(dǎo)尿管，直腸插入超聲探頭，將超聲橫斷面圖像傳輸?shù)絋PS中，設(shè)計(jì)粒子植入實(shí)時(shí)計(jì)劃，處方劑量按照美國近距離治療協(xié)會(huì)（American Brachytherapy Society,ABS）的建議為 145Gy[7]，D90 為（140.92±5.40）Gy，粒子間距5mm，在超聲引導(dǎo)下利用穿刺針經(jīng)會(huì)陰區(qū)將125I粒子均勻植入前列腺內(nèi)，并距離尿道和直腸10mm以上（見圖1-2）。植入粒子數(shù)50～122顆，手術(shù)時(shí)間0.5～1.0h，術(shù)中出血量200～300ml。植入術(shù)后患者局部鉛圍裙防護(hù)，術(shù)后第2天行盆腔CT檢查，術(shù)后驗(yàn)證計(jì)劃D90（140.42±3.75）Gy。腹腔鏡根治術(shù)組患者取頭低腳高仰臥位，臀部墊高，常規(guī)導(dǎo)尿，氣管插管全麻。臍上緣切口常規(guī)制備氣腹，超聲刀游離并清除脂肪組織，于前列腺基底近端分離膀胱頸兩側(cè)，離斷膀胱頸，分離右側(cè)精囊腺及輸精管，離斷雙側(cè)輸精管分離前列腺后壁，打開狄氏筋膜，鈍性推開直腸壁分離至前列腺尖部。以Hem-O-lok阻斷并離斷雙側(cè)前列腺側(cè)韌帶近前列腺尖部。距背血管縫扎近端離斷前列腺尖部，完整游離尖部尿道并離斷，將前列腺完整切除。以2-0可吸收縫線自8點(diǎn)處逆時(shí)針連續(xù)吻合膀胱頸后尿道1周，吻合完畢前放置18F尿管1根。手術(shù)時(shí)間1.5～3h，術(shù)中出血量200～800ml。

圖1 術(shù)前MRI檢查提示前列腺中央葉及右外圍葉團(tuán)片狀異常信號(hào)影，考慮前列腺癌，病變侵犯相應(yīng)外膜

圖2 術(shù)后2d CT檢查提示粒子均勻分布于前列腺組織內(nèi)，粒子間距5mm，距尿道和直腸10mm以上

1.4 療效評(píng)價(jià) 采用美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),T-PSA降低到可檢測(cè)出水平以下為生化無復(fù)發(fā)[8]。本研究采用0.2 ng/ml為T-PSA可檢測(cè)水平。

1.5 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者無病生存期（diseasefree survival，DFS）、總生存期（overall survival，OS）、不良反應(yīng)發(fā)生情況，觀察術(shù)前、術(shù)后3、6個(gè)月T-PSA變化情況，以及125I粒子植入治療組術(shù)前、術(shù)后3、6個(gè)月的WBC和PLT水平變化。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，治療前后、組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（25%位數(shù)，75%位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后生存情況及并發(fā)癥的比較125I粒子植入治療組與腹腔鏡根治術(shù)組DFS、OS中位數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；術(shù)后125I粒子植入治療組無尿失禁、尿道狹窄發(fā)生，與腹腔鏡根治術(shù)組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），而尿道刺激征、尿儲(chǔ)留發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清T-PSA變化情況的比較125I粒子植入治療組和腹腔鏡根治術(shù)組術(shù)后3、6個(gè)月分別有33.33%（12/36） 和 73.33%（22/30）、83.33%（30/36）和80.00%（24/30）T-PSA 水平＜0.2 ng/ml，見表 2。

表1 兩組患者術(shù)后生存情況及并發(fā)癥的比較

表2 兩組患者血清T-PSA水平變化情況的比較

2.3125I粒子植入治療組治療前后WBC、PLT水平的比較 治療后3、6個(gè)月WBC和PLT水平與治療前比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表3。

表3 125I粒子植入治療組治療前后WBC、PLT水平的比較（×109/L）

3 討論

近距離放射治療傳統(tǒng)上用于低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者，尤其早期局限性前列腺癌預(yù)后良好，采用125I粒子植入治療療效確定，患者的生存率和生化無復(fù)發(fā)率與根治術(shù)相仿[9-10]。近年來的研究表明，125I粒子植入治療可能在高風(fēng)險(xiǎn)局部和局部晚期前列腺癌中的治療發(fā)揮作用[11]，在高風(fēng)險(xiǎn)和極高風(fēng)險(xiǎn)局限性前列腺癌中的應(yīng)用也被NCCN指南推薦[8]。也有報(bào)道125I粒子組織間植入治療高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌取得了良好效果[6]。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌，首選外放療加2～3年內(nèi)分泌治療，但根治性前列腺切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)仍是一個(gè)治療選擇方案，因?yàn)楦唢L(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者可能會(huì)從手術(shù)中受益。筆者采用125I粒子植入術(shù)或腹腔鏡根治術(shù)治療高風(fēng)險(xiǎn)局限性前列腺癌，隨訪中發(fā)現(xiàn)兩者DFS和OS中位數(shù)相仿，而前者術(shù)后并發(fā)癥較少，無尿失禁及尿道狹窄發(fā)生。

T-PSA是診斷前列腺癌靈敏而特異的指標(biāo)，同時(shí)也反應(yīng)疾病的進(jìn)展和預(yù)后，前列腺癌治療后療效評(píng)價(jià)主要以PSA水平作為標(biāo)準(zhǔn)，本研究中125I粒子植入治療組和腹腔鏡根治術(shù)組術(shù)后3、6個(gè)月分別有33.33%（12/36）和 73.33%（22/30）、83.33%（30/36）和 80.00%（24/30）患者的T-PSA水平不能被檢測(cè)出，達(dá)到生化無復(fù)發(fā)。125I粒子植入治療術(shù)后早期由于手術(shù)損傷和輻射損傷造成T-PSA釋放入血或殘留前列腺癌組織尚能分泌少量T-PSA使血液中仍能檢測(cè)到一定水平的T-PSA，隨著時(shí)間的延長前列腺組織受到充足計(jì)量照射，T-PSA不能合成而使血液中水平不能顯著降低，意味著前列腺癌得到有效控制。125I粒子植入治療術(shù)后應(yīng)選擇適當(dāng)時(shí)間進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，避免早期由于前列腺組織機(jī)械損傷及輻射作用造成的T-PSA一過性非腫瘤性升高[12－13]。腹腔鏡根治術(shù)后前列腺被全切除，術(shù)后血液中T-PSA水平迅速下降，術(shù)后3個(gè)月就有73.33%（22/30）患者不能被檢測(cè)出，可盡早進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

125I粒子植入治療的劑量學(xué)和輻射問題一直是困擾臨床的兩大問題，本研究按照ABS推薦所有患者采用145Gy處方劑量，保證前列腺受到足夠劑量持續(xù)照射，破壞腫瘤細(xì)胞核內(nèi)DNA合成，抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡，使腫瘤細(xì)胞受到最大程度殺傷，有效控制病情。D90是評(píng)價(jià)放性射粒子植入技術(shù)質(zhì)量的重要參數(shù)，并與早期前列腺癌的治愈率及不良反應(yīng)發(fā)生率密切相關(guān)，研究表明D90＜140Gy的患者其遠(yuǎn)期腫瘤無復(fù)發(fā)率顯著高于≥140Gy的患者，但過高的D90劑量將與術(shù)后下尿路梗阻及勃起功能障礙呈正相關(guān)[12]。本研究中處方劑量為145Gy,術(shù)中實(shí)時(shí)計(jì)劃D90為（140.92±5.40）Gy,術(shù)后驗(yàn)證計(jì)劃 D90為 （139.45±4.51）Gy，即保證了足夠的處方劑量，又確保合適的D90。本研究中所有患者均在術(shù)中TPS的指導(dǎo)下植入125I粒子，準(zhǔn)確勾畫前列腺、尿道和直腸，使125I粒子在前列腺內(nèi)近似均勻分布，并距離尿道及直腸10mm以上，既保證了靶區(qū)得到足量的照射，又保證周圍敏感器官的劑量最小化，所以術(shù)后尿失禁、尿道狹窄、尿路刺激征及尿潴留等并發(fā)癥發(fā)生率小，與樊曉棟等[14]的研究相似。采用125I粒子植入治療的患者較關(guān)注輻射安全問題，本研究對(duì)患者治療后進(jìn)行定期隨訪，對(duì)輻射敏感的血液系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)治療前后患者的WBC、PLT水平均未見明顯降低，認(rèn)為該治療方法對(duì)患者的造血功能無任何影響，由于125I粒子有效射程為1.7cm，發(fā)射能量為27～35Kev的γ射線和特征X線，低能量、短射程使其能量釋放主要在前列腺內(nèi)，而對(duì)周圍敏感器官和造血系統(tǒng)影響極微，確保其治療有效性和安全性。

本研究存在以下局限性：（1）病例隨訪時(shí)間偏短，前列腺癌患者生存時(shí)間長，即使是中晚期患者也有必要進(jìn)行長期動(dòng)態(tài)隨訪進(jìn)一步觀察其生理、生化、臨床癥狀及生存質(zhì)量等指標(biāo)的變化。（2）本研究納入患者偏少，有待觀察更多病例為125I粒子植入治療高風(fēng)險(xiǎn)局限性前列腺癌提供更多臨床數(shù)據(jù)，進(jìn)一步明確125I粒子植入治療前列腺癌適應(yīng)證，為多學(xué)科合作治療中晚期前列腺癌提供參考。

總之，本研究結(jié)果顯示125I粒子植入治療高風(fēng)險(xiǎn)局限性前列腺癌療效確定，與腹腔鏡根治術(shù)相仿；尿失禁、尿道狹窄等并發(fā)癥少，是可供高風(fēng)險(xiǎn)局限性前列腺癌優(yōu)先選擇的微創(chuàng)治療方式。

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Efficacy of 125-iodine seeds branchytherapy for high-risk local prostate cancer

ZHANG Lixia,CHEN Jinyan,XU Caiyun,et al.
Department of Nuclear Medicine,the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310006,China

Objective To evaluate the clinical efficacy of transrectal ultrasound(TRUS)-guided transperineal permanent 125-iodine seeds branchytherapy for high-risk local prostate cancer. Methods Sixty six patients with biopsy-proven T3aprostate cancer admitted at the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University between November 2013 and January 2016 were divided into two groups:36 cases

TRUS-guided transperineal permanent 125-iodine seeds branchytherapy under the guidance of three-dimensional treatment planning system(TPS)and 30 cases received laparoscopic radical prostatectomy.The survival，complications and T-PSA levels in two groups were compared. Results There were no significant differences in median disease free survival(DFS)and overall survival(OS)between two groups(P＞0.05).The postoperative uroclepsia and urethrostenosis were not observed in branchytherapy group,which were significantly better than those in prostatectomy group(P＜0.05).However,there were no significant differences in urethra irritation and urinary retention between two groups(P＞0.05).T-PSA did not detected in 33.3%(12/36)and 83.3%(30/36)patients of branchytherapy group,and 73.33%(22/30)and 80.00%(24/30)patients of prostatectomy group at 3 and 6 months after operation,reaching biochemical recurrence-free survival.The WBC and PLT levels had no significant changes in branchytherapy group at 3 and 6 months after operation,compared with those before operation(P＞0.05). Conclusion TRUS-guided transperineal permanent 125-iodine seeds branchytherapy is effective and safe for patients with high-risk local prostate cancer.

Prostatic neoplasms Branchytherapy Laparoscopy Radical prostatectomy

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.24.2017-530

310006 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（浙江省中醫(yī)院）核醫(yī)學(xué)科

張麗霞，E-mail：353826107@qq.com

2017-03-13）

嚴(yán)瑋雯）