DCE-MRI聯(lián)合DWI評(píng)價(jià)食管癌放療效果的價(jià)值研究

謝鐵明 邵國(guó)良 石磊 王準(zhǔn) 葉智敏 朱子羽 龐佩佩

DCE-MRI聯(lián)合DWI評(píng)價(jià)食管癌放療效果的價(jià)值研究

謝鐵明 邵國(guó)良 石磊 王準(zhǔn) 葉智敏 朱子羽 龐佩佩

目的 探討MRI動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)（DCE-MRI）聯(lián)合彌散加權(quán)成像（DWI）在食管癌放療效果評(píng)價(jià)中的應(yīng)用價(jià)值。方法選取食管鱗狀細(xì)胞癌患者40例，均于放療前、第5次放療后（放療中）行胸部MRI平掃、DWI和DCE-MRI檢查，根治性放療后1個(gè)月復(fù)查食管吞鋇造影及胸部增強(qiáng)CT評(píng)價(jià)療效。按放療后腫瘤消退情況分為完全緩解組（CR組）和部分緩解組（PR組）。比較CR組與PR組患者容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）、血管外細(xì)胞外間隙容積比（Ve）、表面擴(kuò)散系數(shù)（ADC 值），并比較Ktrans、Kep、Ve、ADC值對(duì)放療效果評(píng)估的效能。結(jié)果 CR組患者29例，PR組患者11例。放療前，CR組與PR組患者Ktrans、ADC值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），Kep、Ve比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。放療中，Ktrans、Kep比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），Ve、ADC值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）?；颊叻暖熐癒trans、ADC值，及放療中Ktrans、Kep對(duì)放療效果評(píng)估均有較高的靈敏度和特異度。結(jié)論 DCE-MRI聯(lián)合DWI可以更早地對(duì)食管癌放療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，以便及時(shí)調(diào)整放療劑量和治療方案，達(dá)到個(gè)體化精準(zhǔn)治療。

食管癌 動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng) 磁共振成像 彌散加權(quán)成像

食管癌是原發(fā)于食管的惡性腫瘤，以鱗狀上皮癌多見(jiàn)，是國(guó)人消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。由于食管癌起病隱匿，多數(shù)患者臨床確診時(shí)已為中晚期，錯(cuò)過(guò)根治性手術(shù)切除的最佳時(shí)機(jī)，往往采取放、化療為主的綜合治療。食管癌放、化療效果存在個(gè)體化差異，即使是同一病理類(lèi)型、同一臨床分期者，治療后腫瘤消退情況也

不盡相同[2-4]。另外，最佳放療劑量在各治療中心也存在差異，并未發(fā)現(xiàn)放療劑量越高，腫瘤局部控制率越好的趨勢(shì)[5-6]。因此，如能及早預(yù)測(cè)食管癌放療的效果，可避免較高放療劑量帶來(lái)的不良反應(yīng)。目前，食管癌放療效果評(píng)價(jià)主要依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]測(cè)量腫瘤體積的解剖學(xué)改變來(lái)進(jìn)行，但其具有滯后性，易造成信息誤判，無(wú)法評(píng)判腫瘤組織治療前、后生物功能學(xué)信息變化，缺乏預(yù)警性。MRI彌散加權(quán)成像（DWI）表面擴(kuò)散系數(shù)（ADC值）與腫瘤治療反應(yīng)有關(guān)，可用于療效預(yù)測(cè)[8]；MRI動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)（DCE-MRI）可反映腫瘤血管分布、藥物滯留及攝取功能，其對(duì)比劑藥物動(dòng)力學(xué)定量參數(shù)指標(biāo)與腫瘤治療反應(yīng)同樣關(guān)系密切[9]。本研究旨在分析放療前及放療中DCE-MRI和DWI定量參數(shù)與放療后食管癌消退情況的關(guān)系，以便及時(shí)調(diào)整放療劑量，達(dá)到個(gè)體化精準(zhǔn)治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2015年1月至2016年12月在浙江省腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理學(xué)檢查確診、伴或不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管鱗狀細(xì)胞癌患者40例，其中男26例（年齡48～77歲，平均61歲），女14例（年齡42～80歲，平均 59歲）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì) MRI檢查無(wú)禁忌證；（2）無(wú)第二原發(fā)瘤，且臟器功能正常；（3）全程合作治療?；颊呔诜暖熐?、第5次放療后（放療中）行胸部MRI平掃、DWI和DCE-MRI檢查，根治性放療后1個(gè)月復(fù)查食管吞鋇造影及胸部增強(qiáng)CT。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 檢查方法 應(yīng)用德國(guó)Siemens MAGNETOM Verio 3.0T超導(dǎo)MRI掃描儀，采用8通道體部相控陣表面線(xiàn)圈?；颊呷⊙雠P位，腳先進(jìn)，佩戴專(zhuān)用耳機(jī)，以減少噪音的影響。MRI掃描序列包括常規(guī)T1、T2加權(quán)成像、DCE、DWI。常規(guī)橫斷位 T2WI，掃描參數(shù)：TR 2 000ms，TE 80ms，層厚 4mm，F(xiàn)OV 300mm×280mm，采集矩陣 288×256，激勵(lì)次數(shù)2。DWI采用單次激發(fā)平面回波序列（EPI）進(jìn)行橫斷面掃描，具體參數(shù)：TR 10 205ms，TE 70ms，層厚 4mm，F(xiàn)OV 380mm×285mm，采集矩陣 160×120，激勵(lì)次數(shù)3，b值選擇0和800s/mm2，掃描結(jié)束后傳至工作站自動(dòng)重建ADC圖。DCE-MRI采用三維容積內(nèi)插體部掃描序列（3D-VIBE）橫斷位T1WI，以病變最大層面為中心，共掃描20層。先掃描多翻轉(zhuǎn)角橫斷面數(shù)據(jù)，再進(jìn)行多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。多翻轉(zhuǎn)角角度分別為 3°、6°、9°、12°，各掃描一期，每期 6s，共 24s。其中TR 3.9ms，TE 1.4 ms，F(xiàn)OV 380 mm×280mm，矩陣 288×256，層厚4mm，層數(shù)20層。多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描也采用VIBE脂肪抑制序列，參數(shù)與多翻轉(zhuǎn)角參數(shù)一致，其中翻轉(zhuǎn)角12°，并行采集加速因子為2，時(shí)間分辨率6s，多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描共掃描50個(gè)時(shí)相，成像時(shí)間為5min。掃描至第3時(shí)相時(shí)采用高壓注射器經(jīng)肘正中靜脈注射對(duì)比劑釓雙胺（上海通用藥業(yè)股份有限公司），劑量為0.1mmol/kg，注射流率為3ml/s，注射對(duì)比劑結(jié)束后以相同流率注射0.9%氯化鈉注射液20ml沖洗。

1.3 數(shù)據(jù)處理和分析 將DCE-MRI數(shù)據(jù)傳至血流動(dòng)力學(xué)定量分析軟件Omni-Kinetics（美國(guó)GE醫(yī)療）進(jìn)行后處理，通過(guò)多翻轉(zhuǎn)角計(jì)算得到增強(qiáng)前組織的原始T1值分布，結(jié)合注射對(duì)比劑后每期T1值變化，獲得對(duì)比劑濃度隨時(shí)間的變化。數(shù)據(jù)處理過(guò)程：分別將多翻轉(zhuǎn)角和多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)數(shù)據(jù)導(dǎo)入該軟件，選擇腹主動(dòng)脈勾畫(huà)圓形感興趣區(qū)（ROI）得到正常供血血管的時(shí)間-濃度曲線(xiàn)作為動(dòng)脈輸入函數(shù)（AIF）曲線(xiàn)，選擇Extended Tofts Linear雙室模型獲得血管滲透性參數(shù)，包括容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）、血管外細(xì)胞外間隙容積比（Ve）。將DWI數(shù)據(jù)傳至Siemens工作站，經(jīng)過(guò)計(jì)算自動(dòng)得到ADC分布。

1.4 ROI選取 由2位放射科醫(yī)師取得一致意見(jiàn)后選取ROI，如果意見(jiàn)不統(tǒng)一，則由另1位高級(jí)職稱(chēng)醫(yī)師最終決定。選取腫瘤實(shí)質(zhì)部分，盡量避開(kāi)囊變、壞死及周?chē)軈^(qū)，以病變區(qū)域所在最大層面為中心，選取多個(gè)病變區(qū)域?qū)用娌⑦M(jìn)行3D融合以獲取3D的ROI，進(jìn)而計(jì)算得到該3D病變區(qū)域內(nèi)各定量參數(shù)的數(shù)據(jù)分布。每個(gè)病灶重復(fù)勾畫(huà)3次ROI，記錄3次測(cè)量的平均值。保證放療前后病灶的ROI一致。

1.5 治療和療效評(píng)價(jià) 本組患者均在浙江省腫瘤醫(yī)院放療科行同步放、化療。放療采用調(diào)強(qiáng)放療，直線(xiàn)加速器 6MV X 線(xiàn)，1.8～2.2Gy/d，5 次/周，處方劑量：PGTV 61.6Gy/28F、PTV 50.4Gy/28F。同步化療方案采用FP方案[順鉑25mg/（m2·d）×3d+氟尿嘧啶750mg/（m2·d）×3d]或TP方案[紫杉醇135mg/（m2·d）×1d+順鉑25mg/（m2·d）×3d]，21d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。本研究基于放射生物學(xué)的角度及早期監(jiān)測(cè)食管癌放、化療效果的目的，選取第5次放療為分割點(diǎn)，進(jìn)行DCE-MRI和DWI檢查。根治性放療后1個(gè)月，復(fù)查食管吞鋇造影、胃鏡、胸部增強(qiáng)CT，綜合上述檢查情況評(píng)價(jià)療效。腫瘤消退情況遵循實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。按放療后腫瘤消退情況分為完全緩解組（CR組，食管癌病變及淋巴結(jié)高信號(hào)均消失）和部分緩解組（PR組，食管癌病變或淋巴結(jié)高信號(hào)始終未消失）。

1.6 觀(guān)察指標(biāo) （1）觀(guān)察患者療效；（2）比較CR組與PR 組患者 Ktrans、Kep、Ve、ADC 值；（3）比較 Ktrans、Kep、Ve、ADC 值對(duì)放療效果評(píng)估的效能；（4）分析 ADC值與 Ktrans、Kep、Ve 的關(guān)系。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；繪制ROC曲線(xiàn)得出AUC，計(jì)算出各指標(biāo)對(duì)療效評(píng)估的靈敏度、特異度；采用Pearson相關(guān)分析ADC值與Ktrans、Kep、Ve的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 CR組患者29例，PR組患者11例。CR組患者從放療前、放療中到根治性放療后，ADC值呈上升趨勢(shì)，Ktrans呈下降趨勢(shì)，見(jiàn)圖1。

圖1 1例52歲男性患者影像學(xué)檢查所見(jiàn)（a、b、c：放療前、放療中及放療后ADC圖；d、e、f：放療前、放療中及放療后Ktrans偽彩圖）

2.2 CR組與 PR組患者 Ktrans、Kep、Ve、ADC值比較 見(jiàn)表1。

表1 CR組與PR組患者Ktrans、Kep、Ve、ADC值比較

由表1可見(jiàn)，放療前，CR組與PR組患者Ktrans、ADC值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），Kep、Ve比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。放療中，Ktrans、Kep比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），Ve、ADC值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 Ktrans、Kep、Ve、ADC 值對(duì)放療效果評(píng)估的效能比較 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，患者放療前Ktrans、ADC值，及放療中Ktrans、Kep對(duì)放療效果評(píng)估均有較高的靈敏度和特異度。

2.4 ADC值與Ktrans、Kep、Ve的關(guān)系分析 相關(guān)分析顯示，ADC值與Ktrans、Kep均未存在明顯相關(guān)性（均P＞0.05）；ADC值與Ve呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=0.628（P＜0.05）。

表2 Ktrans、Kep、Ve、ADC值對(duì)放療效果評(píng)估的效能比較

3 討論

腫瘤放射敏感性受細(xì)胞氧合狀況、p53基因狀態(tài)、微血管分布情況等影響，使得同一種病理類(lèi)型及分期的腫瘤出現(xiàn)不同的治療反應(yīng)及預(yù)后[2-4]。腫瘤細(xì)胞在電離射線(xiàn)直接和間接效應(yīng)作用下造成細(xì)胞膜及DNA損傷，在細(xì)胞凋亡之前細(xì)胞內(nèi)水分子含量、運(yùn)動(dòng)活性及細(xì)胞密度即可發(fā)生變化，這預(yù)示著食管癌放療早期即可發(fā)生腫瘤彌散功能改變[10-12]，且該變化與治療敏感性及療效密切相關(guān)[8]。Francesco等[13]將DWI應(yīng)用于食管胃交界癌新輔助治療的療效監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)治療前后ADC值變化與食管癌組織消退分級(jí)（TRG）之間的呈負(fù)相關(guān)，因此認(rèn)為ΔADC值與腫瘤治療反應(yīng)相關(guān)，并得出ΔADC值的切點(diǎn)，用以預(yù)測(cè)治療相關(guān)反應(yīng)。有對(duì)74例食管癌治療前后ADC值與治療反應(yīng)的研究顯示，放、化療后高ADC值預(yù)示高完全緩解率及更好的長(zhǎng)期生存[14]。之前研究更多地集中在化療結(jié)束后評(píng)估療效，無(wú)法更早地介入治療以便對(duì)放療劑量和治療方法進(jìn)行調(diào)整。本研究結(jié)果顯示，CR組患者ADC值從放療前至放療中呈上升趨勢(shì)，但PR組患者呈下降趨勢(shì)，放療前ADC值預(yù)測(cè)化療結(jié)束后的AUC達(dá)到0.915，此結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致[15-16]。放療是由于水分子自由擴(kuò)散變化不明顯，ADC值在CR組和PR組患者間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

Folkman[17]提出，腫瘤的生長(zhǎng)取決于其自生新生血管的生成，如果能夠反映腫瘤組織治療前后微血管功能變化，則可預(yù)測(cè)腫瘤的治療敏感性及預(yù)后關(guān)系。血管新生在腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著重要的作用，抑制腫瘤血管生成已成為重要抗癌策略之一。DCE-MRI作為一種無(wú)創(chuàng)的、能活體測(cè)量腫瘤微血管生理學(xué)信息的成像方法，已廣泛應(yīng)用于頭頸部腫瘤、乳腺腫瘤等臨床研究中[18-21]。DCE-MRI中對(duì)比劑的藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)Ktrans可代表內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，反應(yīng)腫瘤血管藥物轉(zhuǎn)運(yùn)及彌散功能[22]。Chang等[23]對(duì)5例食管腺癌患者和2例無(wú)腫瘤患者進(jìn)行DCE-MRI對(duì)照研究，結(jié)果表明DCE-MRI不僅能夠準(zhǔn)確區(qū)分食管腺癌與正常組織，為食管癌的診療提供重要的信息，而且治療前后Ktrans變化能夠評(píng)價(jià)腫瘤血管內(nèi)皮通透性的改變情況，并可能具有預(yù)測(cè)食管癌療效的潛在價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，DCEMRI技術(shù)同樣可以用于食管鱗癌的早期診斷，得出食管癌組織放療后有效組Ktrans明顯降低，而無(wú)效組Ktrans變化不明顯[24-25]。本研究與該結(jié)論一致，放療前至放療中，CR組患者Ktrans呈明顯下降趨勢(shì)。然而上述研究監(jiān)測(cè)的時(shí)間點(diǎn)往往都是治療前、治療結(jié)束后的對(duì)照，未在治療的早期進(jìn)行監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)的時(shí)間點(diǎn)稍顯滯后。本研究結(jié)果顯示放療中Ktrans和Kep對(duì)放療后患者具有較高的療效預(yù)測(cè)效能，AUC為0.903和0.715，靈敏度分別達(dá)到了86%和80%。因此，本研究結(jié)果顯示，對(duì)于食管癌患者可以根據(jù)放療中結(jié)果對(duì)于PR患者，可以通過(guò)增加放療劑量調(diào)整患者個(gè)性化治療方法達(dá)到早期干預(yù)的目的。

本研究發(fā)現(xiàn)ADC值和Ve呈正相關(guān)，該結(jié)果與其他學(xué)者在乳腺癌研究的結(jié)果一致[26-27]。放療后患者細(xì)胞外間隙增加，水分子擴(kuò)散增加，因此ADC值增加，增加的細(xì)胞外血管外空間體積分?jǐn)?shù)也使得Ve增加。

綜上所述，DCE-MRI聯(lián)合DWI可以更早地對(duì)食管癌放療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，并為提供客觀(guān)、系統(tǒng)的影像學(xué)依據(jù)，以便對(duì)放療劑量和治療方案進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，為臨床個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。本研究由于隨訪(fǎng)時(shí)間和樣本量所限，尚未得到上述參數(shù)與無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的關(guān)系，因此需要進(jìn)一步隨訪(fǎng)和大樣本量研究證實(shí)。

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Application of quantitative DCE-MRI combined with DWI in evaluation of response to chemoradiotherapy in esophageal cancer

XIE Tieming,SHAO Guoliang,SHI Lei,et al.
Department of Interventional Radiology,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China

Objective To assess the application of quantitative dynamic contrast-enhanced MRI(DCE-MRI)combined with diffusion weighted imaging(DWI)in evaluation of early response to concurrent chemoradiotherapy(CRT)for esophageal cancer. Methods Forty patients with pathologically confirmed esophageal squamous carcinoma receiving CRT underwent plain scan,DCE-MRI and DWI scans with a 3.0T MR modality.The multi-parametric MRI scans were performed before and during CRT treatment(after the 5th CRT).All the patients underwent esophageal angiography and contrast enhancement CT scans to evaluate the treatment response one month after the curative radiotherapy.The quantitative DCE-MRI parameters Ktrans,Kep,Ve and ADC of DWI in region of interest(ROI)were analyzed.The relationship between these quantitative parameters and tumor response was evaluated by Pearson's correlation analysis.The receiver operating characteristic curve (ROC)was used to determine the best predictor. Results Twenty nine patients achieved complete remission (PR group)and 11 patients achieved partial remission(PR group).There were significant differences in Ktrans and ADC (P＜0.05)between two groups,but no significant differences in Kep and Ve(P＞0.05)before treatment;while there were significant differences in Ktrans and Kep(P＜0.05)during treatment,and no significant differences in Ve and ADC(P＞0.05)between PR and CR groups.ROC showed that the sensitivity and specificity of Ktrans and ADC before treatment and Ktrans and Kep during treatment were high in prediction of treatment response. Conclusion DCE-MRI combined with DWI can early predict the treatment response of radiotherapy for patients with esophageal squamous carcinoma and help adjust the therapeutic strategy to gain individualized and precise treatment.

Esophageal cancerDCE MRIDWI

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.24.2017-1099

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2015122839）

310022 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院介入放射科（謝鐵明、邵國(guó)良、石磊），放療科（王準(zhǔn)、葉智敏）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)（朱子羽）；GE醫(yī)療（中國(guó)）生命科學(xué)部（龐佩佩）

邵國(guó)良，E-mail:1438238471@qq.com

2017-05-14）

李媚）