CADASIL的臨床、影像學(xué)特征及其診斷策略(附2例報(bào)道)

黃旌 馮朝暉 艾妮 王托弟

CADASIL的臨床、影像學(xué)特征及其診斷策略(附2例報(bào)道)

黃旌 馮朝暉 艾妮 王托弟

目的探討常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征和確診的要素。方法系統(tǒng)回顧分析經(jīng)皮膚及肌肉活檢或基因檢測(cè)確診的2例CADASIL的臨床及影像學(xué)資料。結(jié)果例1臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶障礙，例2臨床表現(xiàn)為腦缺血性卒中樣發(fā)作，2例均無(wú)通常的腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，腦MRI T2W及FLAIR序列均顯示兩側(cè)腦室周?chē)吧畈磕X白質(zhì)、外囊及前顳區(qū)對(duì)稱(chēng)性分布的高信號(hào)，例1皮膚活檢發(fā)現(xiàn)在血管壁平滑肌細(xì)胞基膜層有嗜鋨顆粒 (GOM)沉積；例2基因檢測(cè)顯示Notch3基因外顯因子4，c.544C>T位點(diǎn)突變。結(jié)論如若患者具有進(jìn)行性認(rèn)知損害、反復(fù)缺血性腦卒中樣發(fā)作等臨床表現(xiàn)，且無(wú)通常的腦血管病的危險(xiǎn)因素，磁共振檢查顯示兩側(cè)腦白質(zhì)對(duì)稱(chēng)性異常信號(hào)時(shí)，應(yīng)考慮CADASIL的可能，此時(shí)進(jìn)行皮膚或肌肉活檢及/或基因檢測(cè)有助確診。

CADASIL 磁共振成像 白質(zhì)腦病 基因診斷

常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infacts and leukoencphalopathy，CADASIL)是由于Notch3基因突變所致的非動(dòng)脈硬化性小動(dòng)脈疾病，臨床比較少見(jiàn)，易與腦梗死、Binswanger病及多發(fā)性硬化等腦脫髓鞘疾病相混淆。本研究現(xiàn)將本科所診治的并分別經(jīng)皮膚肌肉活檢及基因檢測(cè)確診的各1例報(bào)道如下，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)及提出CADASIL診斷策略程序。

1 臨床資料

病例1 女，51歲，因進(jìn)行性記憶力減退1年于2009年10月26日入院。1年前開(kāi)始有記憶力減退，做事容易遺忘，伴有頭昏，當(dāng)時(shí)檢查頭顱MRI發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘樣改變及右半卵圓中心多發(fā)性腔隙性梗死；近1月來(lái)癥狀較明顯加重，買(mǎi)菜時(shí)要先將菜名記在本子上再出去買(mǎi)，進(jìn)房間前想著要取什么東西，但進(jìn)到房間又忘記了，下午記不起早飯吃的什么，乘公交車(chē)易坐過(guò)站等。既往無(wú)煙酒嗜好，亦無(wú)高血壓病、糖尿病、高脂血癥及心臟病等疾病。父母均因腦血管病早年去世。同胞一兄一妹均有類(lèi)似癥狀，兄因反復(fù)腦缺血發(fā)作已臥床不起，頭顱磁共振檢查均有與患者相似的征象。

檢查：血壓、呼吸、脈搏正常，心、肺、腹部未見(jiàn)異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：定向力、計(jì)算力、理解力粗測(cè)正常，近事記憶力明顯減退，腦神經(jīng)未見(jiàn)異常，四肢無(wú)局限體征。血、大小便常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、肌酶正常，人類(lèi)免疫缺陷病毒、梅毒等相關(guān)檢查均陰性。心電圖正常。頸部血管彩色超聲檢查未見(jiàn)異常。

頭顱磁共振檢查：MRI T2W及FLAIR序列示兩側(cè)側(cè)腦室周?chē)?、半卵圓中心、外囊、內(nèi)囊、胼胝體及顳極白質(zhì)呈廣泛的斑點(diǎn)狀、斑片狀長(zhǎng)T1、T2信號(hào)影，兩側(cè)側(cè)腦室旁放射冠及半卵圓中心處有多數(shù)小的腔隙狀信號(hào)異常(圖1)。MRA未見(jiàn)異常。

皮膚、肌肉活檢：取右小腿中段皮膚及腓腸肌活檢，送第四軍醫(yī)大學(xué)病理教研室行電鏡及光鏡檢查，示皮膚及肌肉小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞肌膜層有多數(shù)嗜鋨顆粒(GOM)沉積(圖1)。

經(jīng)改善腦循環(huán)，阿米三嗪蘿巴新、茴拉西坦等治療1周后癥狀無(wú)明顯改善而自動(dòng)出院。

病例2 女，37歲，獨(dú)生，因言語(yǔ)含混、口角歪斜1 d于2015年8月19日入院。既往無(wú)高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心臟病及頭痛發(fā)作等病史，無(wú)煙酒嗜好，未婚未育，父親因腦梗死于1年前去世，母親有高血壓病史。

檢查：血壓121/80 mmHg，呼吸、脈博正常。心、肺、腹部未見(jiàn)異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：意識(shí)清楚，言語(yǔ)稍含混，理解力、記憶力、計(jì)算力、定向力正常，眼底正常，雙額紋對(duì)稱(chēng)，閉目有力，左鼻唇溝淺，示齒時(shí)口角向右歪斜，味覺(jué)正常，余顱神經(jīng)正常。肝功能、腎功能、血脂、血糖、同型半胱氨酸、甲狀腺功能、TCD發(fā)泡試驗(yàn)、心臟及頸部血管彩超正常，心電圖Ⅱ、Ⅲ、avf T波低平。

頭顱MRI：兩側(cè)半卵圓中心、側(cè)腦室旁、前顳葉、右外囊及內(nèi)囊前支呈斑點(diǎn)狀、斑片狀或條狀長(zhǎng)T1、T2信號(hào)影；DWI示右側(cè)側(cè)腦室旁可見(jiàn)片狀彌散受限高信號(hào)影(圖2)。MRA右側(cè)大腦前動(dòng)脈起始于左側(cè)大腦前A1段，兩側(cè)后交通支開(kāi)放。

基因檢測(cè)(外周血)：檢測(cè)到Notch3基因外顯子4突變，位點(diǎn)c.544C>T(圖2)。

圖1 女51歲。A-E為MRIT2FLAIR序列,A示前顳極(箭頭)、B示兩側(cè)外囊(箭頭)、C示胼胝體(箭頭)及內(nèi)囊前支(無(wú)尾箭頭)高信號(hào),D,E示兩側(cè)腦室旁及半卵圓中心高信號(hào)及小腔隙性梗死灶(箭頭);E為皮膚肌肉活檢示小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞膜層的噬鋨顆粒(GOM,箭頭所示)(×15K)

診斷為CADASIL，給予阿斯匹林、奧扎格雷鈉抗血小板聚集、血塞通等改善循環(huán)及依達(dá)拉奉等治療21 d，癥狀好轉(zhuǎn)出院。

2 討 論

CADASIL是一定位于19p12的Notch3基因突變相關(guān)的顯性遺傳性腦動(dòng)脈病，較為少見(jiàn)，易誤診、漏診，但其臨床表現(xiàn)和影像學(xué)有突出的特征，據(jù)此特點(diǎn)若能考慮到本病，再作皮膚、肌肉活檢及/或基因檢測(cè)，予以確診。本研究中例1是據(jù)其中年發(fā)病，進(jìn)行性認(rèn)知功能減退，無(wú)明確的腦血管病高危因素，有陽(yáng)性家族史及腦MRI的典型表現(xiàn)，而行皮膚、肌肉活檢獲得確診；例2，青年患者，突發(fā)小卒中樣發(fā)作，腦磁共振有CADASIL樣典型征象，而行基因檢測(cè)獲確診。為了進(jìn)一步提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，特對(duì)相關(guān)的一些文獻(xiàn)作一重點(diǎn)回顧。

臨床表現(xiàn)：常中青年起病，多無(wú)高血壓病、糖尿病、高脂血癥等腦血管病的危險(xiǎn)因素，常有陽(yáng)性家族史；臨床上以缺血性小卒中樣發(fā)作、進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙等為主要表現(xiàn)。在歐美國(guó)家的人群中本病伴有先兆偏頭痛發(fā)作的發(fā)病率比較高，可高至14%～72%[1]，而在亞洲患病的人群中不足5%[2-3]。我國(guó)王朝霞等統(tǒng)計(jì)了中國(guó)大陸33個(gè)家系，偏頭痛發(fā)生率為5%[4]，而中國(guó)臺(tái)灣報(bào)道95個(gè)家庭112例中僅2.5%[5]。此外，亦有表現(xiàn)為急性可逆性意識(shí)障礙、眩暈、抑郁、焦慮、妄想、精神分裂癥樣癥狀者等，6%～10%患者可出現(xiàn)癲癇發(fā)作[6-8]。

影像學(xué)特征：磁共振是診斷CADASIL的重要依據(jù)，在臨床癥狀出現(xiàn)前即可有改變，其主要表現(xiàn)有如下特點(diǎn)：(1)腦白質(zhì)改變。在側(cè)腦室周?chē)?、半卵圓中心的皮質(zhì)下白質(zhì)T2W及FLAIR序列呈現(xiàn)明顯高信號(hào)，外囊、前顳極及胼胝體是好發(fā)部位。O’Sullivan等[9]認(rèn)為CADASIL患者雙側(cè)顳葉前部出現(xiàn)長(zhǎng)T2信號(hào)具有很高的敏感性和特異性(O’Sullivan征)。Markus等[10]及Stojanov等[11]也認(rèn)為前顳葉受累較外囊受累更具特征性和敏感，且是與其他小血管疾病進(jìn)行鑒別的特殊指標(biāo)。本組2例MRI在T2W及FLAIR序列均呈現(xiàn)O’Sullivan征及外囊信號(hào)異常。但Ando等[12]報(bào)道1例急性?xún)蓚?cè)多發(fā)性皮質(zhì)下梗死、經(jīng)皮膚活檢和基因檢測(cè)證實(shí)為CADASIL的病例在頭顱MRI上兩前顳葉及外囊均無(wú)此特征性改變。李偉等[13]報(bào)道的11例中僅6例(54.55%)顳極受累。胡穎等[14]用磁共振波譜(MRS)檢查發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)高信號(hào)區(qū)NAA下降，Lac峰可見(jiàn)。此外，晚近Mascalchi等[15]用磁共振彌散張量成像(DTI)研究發(fā)現(xiàn)，CADASIL的腦損害伴有大腦半球內(nèi)、大腦半球間、丘腦與皮質(zhì)及大腦與小腦間聯(lián)系的廣泛微結(jié)構(gòu)的改變，并認(rèn)為該改變的嚴(yán)重性與T2的高信號(hào)延長(zhǎng)相關(guān)；(2)多發(fā)性腔隙性腦梗死[11,16]。在顳、頂葉和額葉白質(zhì)、內(nèi)囊、外囊、基底節(jié)、丘腦和腦干(橋腦為多)等部位多見(jiàn)，呈長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2點(diǎn)狀或結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)。出現(xiàn)在外囊及胼胝體等特殊部位的腦梗死有一定的特征性，有別于長(zhǎng)期高血壓所致的小梗死灶多位于側(cè)腦室周?chē)?，此亦有助于提示診斷的價(jià)值；(3)腦微出血。用MRI梯度回波序列可以發(fā)現(xiàn)腦微小出血，其直徑在10 mm以下，多見(jiàn)于皮質(zhì)、皮質(zhì)下區(qū)、白質(zhì)、丘腦和腦干，有研究報(bào)道CADASIL的發(fā)生率為31%～69%[11]，而大的出血灶可能多與抗凝和抗血小板聚集治療或同時(shí)合并高血壓病有關(guān)[17]。

病理學(xué)特征：小動(dòng)脈病變是本病的主要致病機(jī)制，常見(jiàn)于腦白質(zhì)、基底節(jié)及丘腦等腦動(dòng)脈深穿支部位的廣泛病變。在電鏡下小動(dòng)脈及毛細(xì)血管基底層的血管平滑肌細(xì)胞基膜凹陷處可見(jiàn)到嗜鋨顆粒樣物質(zhì)(granualar osmiophilic material，GOM)沉積，此乃本病的特征性改變，是診斷CADASIL的重要依據(jù)[18]，本組例1皮膚活檢電鏡下清楚可見(jiàn)GOM而獲確診。通常腦組織活檢不易實(shí)施，所幸的是在皮膚、肌肉和周?chē)窠?jīng)組織中的小動(dòng)脈及毛細(xì)血管平滑肌細(xì)胞膜上同樣有GOM的沉積。有研究報(bào)道GOM對(duì)CADASIL診斷的特異性為100%，敏感性為45%～96%，所以其結(jié)果陰性并不能排除本病[10，19]，此時(shí)應(yīng)進(jìn)行Notch3基因檢測(cè)，以助臨床做出更精確的診斷。

基因檢測(cè)：CADASIL是由Notch3基因突變所致，目前文獻(xiàn)報(bào)道Notch3基因中有150多種突變與其相關(guān)。Notch3有33個(gè)外顯子，但其基因突變多發(fā)生在第3、4外顯子上，尤以外顯子4為多[10 ]。我國(guó)Wang等[4]報(bào)道了中國(guó)大陸33個(gè)家系中85%突變位于第4、3號(hào)外顯子上。因此，當(dāng)其出現(xiàn)陰性時(shí)還需要進(jìn)行其他外顯子的基因檢測(cè)，才能進(jìn)一步明確診斷。本研究例2基因突變位于外顯子4，突變位點(diǎn)位于c.544C>T，符合CADASIL的基因突變特征。

診斷與診斷策略[10,18-21]：CADASIL的診斷主要依據(jù)在臨床上表現(xiàn)為中年起病、反復(fù)腦缺血性小卒中樣發(fā)作、進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、伴有先兆的偏頭痛發(fā)作等病史，而又多無(wú)高血壓病、糖尿病、高脂血癥等腦血管病危險(xiǎn)因素而有陽(yáng)性家族史者；磁共振檢查示大腦白質(zhì)對(duì)稱(chēng)性高信號(hào)灶，并累及顳極、外囊及胼胝體，伴有腔隙性腦梗死者，首應(yīng)疑為CADASIL。其確診的金標(biāo)準(zhǔn)為病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)小動(dòng)脈及毛細(xì)血管基底層的血管平滑肌細(xì)胞表面有GOM沉積及/或基因檢測(cè)有Notch3基因突變。當(dāng)臨床及影像學(xué)表現(xiàn)疑為CADASIL時(shí)，可首先進(jìn)行皮膚及/或肌肉活檢，若未檢測(cè)到GOM時(shí)，再考慮作Notch3基因檢測(cè)，根據(jù)Wang等[4]的研究其順序應(yīng)首選基因4、3外顯子，當(dāng)其出現(xiàn)陰性時(shí)還需要進(jìn)行其他基因外顯子的檢查。之所以先行皮膚肌肉活檢，陰性結(jié)果時(shí)再作基因檢測(cè)，是因?yàn)槠つw活檢進(jìn)行電鏡檢查需時(shí)較短、價(jià)廉，其不足之處在于有創(chuàng)，而基因檢測(cè)則相反，雖為無(wú)創(chuàng)，且僅需抽取外周血即可實(shí)施檢測(cè)，但可能需要對(duì)多個(gè)基因外顯子進(jìn)行檢測(cè)，需時(shí)長(zhǎng)、價(jià)高，為此本研究根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)提出如圖3所示的診斷策略流程供參考。

鑒別診斷：在診斷中還應(yīng)與線(xiàn)粒體腦肌病中的MELAS型、Biswanger病、CARASIL(常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病)、多發(fā)性硬化等[22-24]相鑒別。

圖3 CADASIL診斷策略流程圖

治療：對(duì)于CADASIL此類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳性疾病，當(dāng)前尚無(wú)根治方法，主要采用針對(duì)腦卒中發(fā)作、進(jìn)行性癡呆、精神障礙及偏頭痛等進(jìn)行支持對(duì)癥療法。對(duì)反復(fù)腦卒中發(fā)作可使用阿斯匹林、西洛他唑等[25]抗凝抗聚集藥物以干預(yù)缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展。但對(duì)此有持否定的看法者，認(rèn)為這些藥物有增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，如若本病患者本身就存在腦內(nèi)微出血灶，形成大出血灶的風(fēng)險(xiǎn)就更高。對(duì)于有認(rèn)知功能障礙者可給予多奈哌齊等膽堿類(lèi)藥物，有偏頭痛發(fā)作者可選乙酰唑胺、維拉帕米等對(duì)癥處理及心理支持和康復(fù)治療。

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Clinical、imagingfeaturesanddiagnosisstrategiesinCADASIL:Twocasesreport

HuangJing，F(xiàn)engZhaohui，AiNi，etal.

DepartmentofNeurology,theHuashanCenterHospitalofXi’an,Xi’an710043

ObjectiveTo investigate clinical manifestations，Imaging features and definite diagnostic strategies on CADASIL.MethodsThe clinical and imaging data of two patients diagnosed by skin biopsy or genetic testing as CADASIL were retrospectively analyzed.ResultsCase 1 clinical manifestation showed progressive memory decline,case 2 showed ischemic stroke-like episodes.Both case 1 and case 2 have without conventional risk factors for brain vascular diseases.Brain MRI T2W and FLAIR sequences showed that the bilateral symmetric distributions in the periventricular and deep white matter hyperintencities,consist of the anterior temporal lobes and external capsules.Case 1 skin and muscle biopsy revealsed granular osmiophilic material (GOM) in the basal layer of smooth muscle cells; case 2,genetic testing showed c.544C>T mutation in exon 4 of Notch 3 gene.ConclusionIf there were the progressively cognitive impairment and/or recurrent ischemic stroke-like episoder ,without the common risk factors of cerebrovascular disease in the patient,brain MRI showed the symmetric abnormal hyperintencities in the white matter,the doctor should think that the patient may suffered from CADASIL,the skin or muscle biopsy and/or genetic testing will be able to confirm the diagnosis.

CADASIL Magnetic resonance imagine(MRI) Leukoencephalopathy Gene diagnosis

R742

A

1007-0478(2017)06-0519-05

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.010

710043 西安市華山中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

(2017-02-06收稿)