類風濕性關節(jié)炎心臟損害的研究進展

趙 鵬綜述 蔡 輝審校

類風濕性關節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種常見的、以侵犯對稱性多關節(jié)為主要臨床表現(xiàn)的異質性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病。其病理改變主要為慢性、進展性關節(jié)滑膜炎、血管炎等,可伴有關節(jié)外其它系統(tǒng)損害,如心血管、呼吸、消化、泌尿系統(tǒng)等,有較高的致殘率和病死率。RA患者發(fā)生心血管事件的相對危險性是正常人群的2～5倍,發(fā)病年齡較一般人群低,超過40%的RA病人死于心血管疾病[1],是RA患者死亡的主要原因。急性和慢性RA患者都可出現(xiàn)心臟受累,其中以心臟功能損害較為常見,可致心包、心肌、心瓣膜、冠狀動脈及傳導系統(tǒng)等病變。本文就RA的心臟損害做一綜述。

1 心包炎

心包炎為RA最常見的心臟損害,尸檢證實:約30%～50%的RA患者可有心包炎[2],但臨床上僅有1.6%～2.4%的病人可發(fā)現(xiàn)癥狀[1]。類風濕性心包炎病理特點為心包彌漫性纖維蛋白樣滲出及與心臟有不同程度粘連,主要臨床表現(xiàn)為單純纖維素性心包膜閉塞或慢性心包積液;少數(shù)患者急性期可出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛、心界擴大、心包摩擦音等。心包炎與胸膜炎關系密切,心包積液常與胸腔積液同時出現(xiàn),多數(shù)患者心包積液量少,體征不易察覺,臨床癥狀、體征輕微或缺如。

很多早期RA患者即可并發(fā)心包炎,有些病人甚至以心包炎為首發(fā)癥狀[3]。發(fā)現(xiàn)心包積液,應積極尋找原發(fā)病,包括嚴格體格檢查及抗體篩選(例如抗核抗體,類風濕因子,抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體等),以盡快發(fā)現(xiàn) RA并發(fā)心包炎。Voskuyl等[4]研究發(fā)現(xiàn),與其它關節(jié)外損傷不同,RA心包炎患者多以男性為主,常規(guī)檢查中心電圖及X線改變不明顯,不易檢出,但超聲心動圖(Ultrasonic cardiography,UCG)檢查具有較高的敏感性[5],檢出率較高,可接近尸檢水平。近期一項研究[6]發(fā)現(xiàn)心血管磁共振成像(Cardiovascular Magnetic Resonance,CM R)可以更好的檢出心包炎,通過CMR可以檢測炎癥的發(fā)生過程,預測急性心包炎的預后。大多數(shù)急性心包炎預后良好,很少發(fā)生心包填塞和縮窄性心包炎,但一旦發(fā)生,往往預后不良。Jordan等[7]認為縮窄性心包炎必要時可行外科介入治療,以改善預后。

2 心肌病變

心肌病病因不明,常用的分類方法有兩種:第一種是按功能分為擴張性或充血性心肌病,肥大性或限制性心肌病,這一分類并非絕對,往往混合出現(xiàn);第二種是按發(fā)病原因分為原發(fā)性或繼發(fā)性心肌病,RA引起的心肌病屬于后者。RA心肌病可引起彌漫性壞死性或肉芽腫性心肌炎,這些組織學診斷在RA患者的尸檢發(fā)現(xiàn)率為3%～30%[2]。關于RA患者心肌病的流行病學調查較少,一個30例病人的小型病例調查顯示,經(jīng)UCG檢測發(fā)現(xiàn)37%的RA病人患有心肌病[8]。

心肌炎是心肌層發(fā)生壞死、退化等炎性改變的心肌病變。大部分心肌炎由病毒引起[9],病毒性心肌炎患者存在著免疫功能紊亂,而且這種紊亂可能使心肌持續(xù)遭受損傷,從而導致病情進一步惡化。RA患者心肌結構的改變可能是引起左室舒張功能受損的原因,并且與病史時間長短相關。比起脈沖多普勒測定,心室內分散E波速度測定更能及早發(fā)現(xiàn)RA病人的心臟受累[10]。受累心肌呈非特異性彌漫性或局灶性炎癥改變,亦可為肉芽腫樣類風濕小結形成。這些患者大多呈亞臨床經(jīng)過,極少出現(xiàn)心臟增大及其相應的臨床癥狀。類風濕性肉芽腫及血管炎亦可累及心肌。此外,治療RA的藥物也可引起心肌炎,例如糖皮質激素、抗虐藥等。

RA心肌炎的發(fā)病原因仍難以明確。但應用CMR觀測心臟的形態(tài)及功能,評估心肌的灌注量,可明確診斷心肌病。因此,應該推廣應用CMR對RA患者進行常規(guī)檢查。

3 心臟瓣膜改變

心臟瓣膜受累形式有兩種:(1)瓣膜非特異性纖維化和硬化,這種改變可以擴展到心內膜;(2)一種比較特異的受累形式,類似皮下組織結節(jié)在心肌或心瓣膜組織中產(chǎn)生。類風濕性肉芽腫可侵犯瓣膜環(huán)和瓣膜基底部,病變多位于瓣葉中心,不影響周圍部分,主要累及二尖瓣、主動脈瓣,以二尖瓣和主動脈瓣纖維化所致關閉不全最為多見[11]。二尖瓣關閉不全患者,在關節(jié)病變加重時出現(xiàn)心功能不全,但隨疾病活動性被控制而好轉,也會隨著疾病的活躍,瓣膜病變進行性加重[12]。臨床所見RA合并心臟瓣膜病變者常無明顯癥狀,但Roldan等[13]對34名RA患者行經(jīng)食道超聲心動圖時發(fā)現(xiàn),59%的患者合并心臟瓣膜病變,主要位于左側瓣膜,包括瓣膜贅生物(11.32%)、瓣膜增厚(18.53%)、瓣膜返流(7.21%)、瓣膜縮窄(1.3%),與對照組(34名健康受試者)相比有顯著差異。瓣膜病變由類風濕肉芽腫侵犯瓣膜環(huán)和基底膜所致,以瓣膜關閉不全為主,嚴重的關閉不全可引起心力衰竭,病變部位以二尖瓣最多見,其次為主動脈瓣和三尖瓣、肺動脈瓣。類風濕性心瓣膜病變患者癥狀、體征多不明顯,不易被臨床一般性檢查所發(fā)現(xiàn),但隨著超聲檢查手段的廣泛應用,這些較隱匿的瓣膜病變也得以早期發(fā)現(xiàn)[14]。

4 冠狀動脈病變

國外早在1960年就已報道RA患者并發(fā)冠狀動脈炎,尸檢檢出率為20%[15～17]。類風濕性冠狀動脈炎屬類風濕性血管炎范疇,病變多侵犯冠狀小動脈,偶累及冠狀動脈主干;病變?yōu)榻Y節(jié)性、多灶性分布,呈非特異性炎癥改變,淋巴細胞、組織細胞、漿細胞浸潤以及管壁纖維素樣壞死、纖維化,冠狀動脈迂曲、管壁增厚、管腔狹窄、甚至閉塞,免疫球蛋白在血管壁沉著,可有血栓形成。Morris等[18]指出,RA患者若有類風濕結節(jié)、血管炎(皮膚損害、神經(jīng)病變及鞏膜炎)、類風濕因子滴度高和心肌梗死癥狀,可視為RA并冠狀動脈炎。一般人群中冠狀動脈異常的主要原因為動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化及彌漫性冠狀動脈炎可以通過CT檢測冠狀動脈鈣化及心內膜心肌活檢加以區(qū)分[19]。病程較長的 RA患者病情反復活動可能是冠狀動脈炎的易患因素[14]。應用免疫抑制藥物治療RA并發(fā)冠狀動脈炎是一種迅速有效地治療方法,可以預防RA患者突發(fā)生命危險[20,21]。

有學者[22]認為,RA患者患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的危險性較非RA患者明顯增高,可能與全身炎癥反應有關,因為炎癥反應可促使動脈粥樣硬化加速進展。壽濤等[23]研究發(fā)現(xiàn),盡管34%的RA患者沒有任何心血管臨床癥狀,但仍然存在頸動脈粥樣斑塊,而正常對照組僅為15%。RA患者還存在動脈彈性降低及血管阻力增高。國內外大量報告顯示促炎因子可引發(fā)RA及動脈硬化的發(fā)生及發(fā)展[24],并認為全身炎癥反應的程度與動脈粥樣硬化代謝紊亂與功能障礙的程度密切相關[25]。目前認為發(fā)生動脈粥樣硬化的危險因素大致可分為3組:炎癥介質、異常脂質譜和前血栓形成因子。第一組包括細胞因子,如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6、IL-1;黏附分子,如可溶性細胞間黏附分子-I(sICAM-1);循環(huán)免疫復合物(CIC);以及C-反應蛋白(CPR)。第二組可表現(xiàn)為總膽固醇增高,或是低密度脂蛋白與高密度脂蛋白比例(LDL/HDL)上升,以及脂蛋白(a)或者抗氧化低密度脂蛋白抗體(Anti-Oxidized LDL Antibodies)增高。Cisternas等[26]對RA患者血清脂蛋白(a)濃度和載脂蛋白(a)表型進行了調查分析,發(fā)現(xiàn)其血清脂蛋白(a)水平明顯增高。Hartman等[27]應用多克隆兔抗人氧化低密度脂蛋白抗體對RA患者的滑膜活檢標本行免疫組化檢測,發(fā)現(xiàn)滑膜血管內膜中存在線性排列的泡沫細胞,即脂質條紋。他們還發(fā)現(xiàn)散在分布的泡沫細胞合并有纖維蛋白的沉積,提示RA與動脈粥樣硬化有相似的致病機制。胡兵等[28]認為RA患者脂質和氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平可發(fā)生顯著變化,參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。RA患者體內的細胞免疫和體液免疫反應也能促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展:體內的免疫復合物可黏附在血管內皮上,觸發(fā)內皮細胞選擇素和血管內皮-細胞黏附分子-1(VCAM-1)等的活性,促進單核/巨噬細胞和T細胞移行至內皮下層,與ox-LDL等結合形成脂紋、斑塊等。細胞黏附分子、炎癥細胞及促炎癥反應過程的不可控制是自身免疫性疾病與動脈粥樣硬化聯(lián)系的橋梁,許多原因會促進這一聯(lián)系,包括皮質類固醇的使用、同型半胱氨酸水平增高、激素及傳統(tǒng)心腦血管危險因子的增高等,共同促進了RA患者動脈粥樣硬化的高發(fā)生率和高病死率。第三組主要與血栓形成相關,包括纖維蛋白原、血管性假性血友病因子(vWF)、組織血漿纖維蛋白原激活抗原(t-PAag)、纖維蛋白、D-二聚體(D-dimer)及抗心磷脂抗體[23]。早期干預性研究,可進行疾病管理測試及減低血管危險因素,以降低RA患者動脈粥樣硬化的患病率及心血管疾病的死亡率[29]。

5 心電傳導異常

心律失常是RA患者另外一個常見的心臟并發(fā)癥,可以繼發(fā)于局部缺血、類風濕結節(jié)、淀粉樣變或充血性心力衰竭引起的傳導異常,同時非特異性間質炎癥及肉芽腫樣類風濕小結亦可累及傳導系統(tǒng)。而且,RA患者交感神經(jīng)活動增加,可導致心率失常的發(fā)生[30]。約25%的RA病人可出現(xiàn)心律不齊,但常規(guī)心電圖僅發(fā)現(xiàn)6%～8%的患者出現(xiàn)這一癥狀。Tlustochowicz等[31]通過24h動態(tài)心電圖記錄 RA患者的心率變化,與常規(guī)心電圖檢查相比,動態(tài)心電圖能更準確的記錄和及早發(fā)現(xiàn)病情。此外,RA患者與一般人群比較,QT間期延長[32],并且與病史長短有關[33]。房室傳導阻滯在RA病人中出現(xiàn)的頻率非常低,完全阻滯的發(fā)生率為0.1%[34]。雖然這一病變發(fā)病率較低,但其是與RA疾病本身有關,還是與治療RA的藥物有關尚無定論[31]。

6 臨床監(jiān)測與治療

在RA心臟損害的診斷中,心臟UCG檢查起著很重要的作用。UCG檢查可發(fā)現(xiàn)多種心臟受損,如心包積液、瓣膜病變(包括瓣膜反流或關閉不全、二尖瓣脫垂、瓣膜贅生物)及心肌異常(心肌肥厚、心臟擴大)。心電圖檢查主要診斷心律失常(竇性心動過速、房性及室性早搏、各種傳導阻滯)、ST-T改變(ST段降低、T波低平或倒置)及導聯(lián)低電壓,24h動態(tài)心電圖比常規(guī)12導聯(lián)心電圖更準確。研究表明,RA活動期患者上述檢查的陽性率均顯著高于非活動期患者,說明UCG和心電圖檢查對RA心臟受損敏感而可靠。此外CMR可應用于RA早期心臟損害,其敏感性更高。RA并發(fā)心臟損害時常因無明顯臨床癥狀而容易漏診,因而臨床上應重視對RA患者的癥狀觀察及體格檢查,對RA患者或懷疑為RA的患者應常規(guī)進行心電圖、胸部 X線、UCG、CRP、心肌酶、補體、血脂等檢查,以發(fā)現(xiàn)早期合并的亞臨床心臟病變,提高RA心臟病變的早期診斷率,及時制訂適當?shù)闹委煷胧?改善患者預后;對重癥患者應予心電監(jiān)測,以期發(fā)現(xiàn)心臟損害的線索及動態(tài)變化,避免出現(xiàn)嚴重心臟損傷,降低惡性心血管事件的發(fā)生率和死亡率。心臟受累的相關因素分析有助于積極預防和控制疾病,從而降低心臟受累的危險性,以及進一步觀察此類患者經(jīng)綜合治療后心臟損害是否得到有效逆轉。

RA心臟損害一經(jīng)確診,應盡早治療,控制原發(fā)病和對癥處理。目前主張使用聯(lián)合治療方案,必要時短程應用糖皮質激素,如出現(xiàn)嚴重瓣膜關閉不全、縮窄性心包炎,應及時手術治療;有完全性房室傳導阻滯、阿斯綜合征者則需安裝永久性心臟起搏器。

7 結 語

RA心臟損害的臨床表現(xiàn)一般都比較輕微,不易引起重視,待出現(xiàn)明顯癥狀時大多已經(jīng)出現(xiàn)心肌或瓣膜病變,因此應該早期監(jiān)測及預防。當前對于RA心血管病變發(fā)病機理還處于探索階段,很多治療RA的藥物(包括激素、非甾體抗炎藥、緩解病情的抗風濕藥物和新型生物制劑等)可能影響心、腎等臟器的功能而加重心臟病變,因此,對RA的心臟病變重在早期發(fā)現(xiàn)、及時治療。

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