周 勤 姜善雨 邱 婷 王 瑤 余仁強(qiáng)
南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫婦幼保健院1.新生兒科,2.兒童保健科,3.檢驗(yàn)科(江蘇無(wú)錫 214002)
早產(chǎn)兒維生素D水平與肺部疾病的關(guān)系
周 勤1姜善雨1邱 婷2王 瑤3余仁強(qiáng)1
南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫婦幼保健院1.新生兒科,2.兒童保健科,3.檢驗(yàn)科(江蘇無(wú)錫 214002)
目的 分析早產(chǎn)兒出生時(shí)血清25-羥維生素D[25(OH)D]水平與肺部疾病的關(guān)系。方法 選取2015年1月至2016年12月入住NICU的早產(chǎn)兒,收集其臨床資料及血清25(OH)D檢測(cè)結(jié)果;并根據(jù)平均血清25(OH)D水平將早產(chǎn)兒分為低維生素D組和高維生素D組,分析比較兩組肺部疾病發(fā)生的差異。結(jié)果 共納入早產(chǎn)兒115例,平均胎齡為(29.9±1.9)周,平均血清25(OH)D水平為(37.1±16.6)nmol/L。維生素D缺乏[25(OH)D<50 nmol/L]、不足[25(OH)D在50~74.9 nmol/L]和正常[25(OH)D≥75 nmol/L]的比率分別為71.3%、17.4%和11.3%。低維生素D組的持續(xù)氣道正壓通氣、氧療時(shí)間、新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS)和支氣管肺發(fā)育不良(BPD)發(fā)生率以及住院天數(shù)均顯著高于高維生素D組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。結(jié)論 早產(chǎn)兒低維生素D水平可能增加RDS、BPD的發(fā)生率,并延長(zhǎng)住院時(shí)間。
25-羥維生素D; 新生兒呼吸窘迫綜合征; 支氣管肺發(fā)育不良; 早產(chǎn)兒
近年來(lái),維生素D對(duì)胎兒及兒童骨骼外影響的研究越來(lái)越引起關(guān)注[1,2]。維生素D水平與生命早期肺發(fā)育、成熟及肺部疾病關(guān)系的研究是一個(gè)新興的領(lǐng)域。妊娠期母體維生素D水平不足影響胎盤的發(fā)育與重量,增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)而可能導(dǎo)致新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS)和支氣管肺發(fā)育不良(BPD)發(fā)病率的增加[3-5]。此外,維生素D可能在胎盤形成以及細(xì)胞生長(zhǎng)與分化中發(fā)揮重要作用,包括影響胎兒肺發(fā)育和肺成熟[6]。而新生兒期維生素D水平不足可能加重肺部疾病。由于妊娠期婦女普遍存在較高的維生素D缺乏發(fā)生率,且維生素D的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)主要發(fā)生在妊娠晚期,因而早產(chǎn)兒出生時(shí)更易發(fā)生維生素D缺乏[7-9]。本研究通過(guò)分析早產(chǎn)兒血清25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D,25(OH)D]水平與肺部疾病的關(guān)系,以期為早產(chǎn)兒肺部疾病的防治提供新思路。
1.1 研究對(duì)象
選取2015年1月—2016年12月入住南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫婦幼保健院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒。入選標(biāo)準(zhǔn):①出生胎齡<33周;②出生24小時(shí)內(nèi)入院,并靜脈采血行血生化檢測(cè);③獲得監(jiān)護(hù)人的知情同意;④病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重先天性畸形者;②出生嚴(yán)重疾病估計(jì)不能存活者;③入院首次肝、腎功能檢測(cè)證實(shí)肝腎疾病或者新生兒篩查提示甲狀腺功能減退者;④母親所患疾病或所用藥物可能影響維生素D水平者,如慢性肝腎疾病、甲狀腺疾病、骨代謝疾病、孕期服用抗驚厥或抗癲癇等影響維生素D代謝的藥物等。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。
研究對(duì)象按出生24小時(shí)內(nèi)血清25(OH)D水平分為高維生素D組和低維生素D組。高維生素D組:血清25(OH)D水平≥本組早產(chǎn)兒的平均水平;低維生素D組:血清25(OH)D水平<本組早產(chǎn)兒的平均水平。1.2 方法
1.2.1 臨床資料收集 母親的分娩方式、妊娠期并發(fā)癥(包括妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限)及產(chǎn)前激素使用情況通過(guò)電子病例系統(tǒng)查閱產(chǎn)科病例獲得。早產(chǎn)兒胎齡、出生體質(zhì)量、性別、出生季節(jié)、Apgar評(píng)分從入住NICU時(shí)記錄獲得。早產(chǎn)兒入住NICU首次血?dú)夥治鰤A剩余值、新生兒轉(zhuǎn)運(yùn)生理穩(wěn)定指數(shù)(transport risk index of physiologic stability,TRIPS)評(píng)分、住院期間治療情況(包括喂養(yǎng)方式、靜脈營(yíng)養(yǎng)天數(shù)、口服維生素D天數(shù)、血管活性藥物應(yīng)用、肺表面活性物質(zhì)應(yīng)用、呼吸機(jī)治療以及氧療情況)、肺部并發(fā)癥(包括濕肺、RDS、BPD、氣胸、肺出血)以及臨床轉(zhuǎn)歸(包括住院天數(shù)、出院體質(zhì)量、院內(nèi)病死率和上級(jí)或?qū)?漆t(yī)院轉(zhuǎn)診數(shù)據(jù))均在出院時(shí)由專人統(tǒng)一收集。
1.2.2 血清25(OH)D檢測(cè) 所有研究對(duì)象均于入院后首次靜脈采血時(shí)留取血標(biāo)本,血標(biāo)本在4℃下,以3 500 r/min,離心半徑13.2 cm,離心10 min分離血清,進(jìn)行25(OH)D水平檢測(cè)。檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法,所用儀器為L(zhǎng)IAISON化學(xué)發(fā)光分析儀,血清25(OH)D試劑盒由美國(guó)DiaSorin公司提供。
1.2.3 血?dú)夥治?由橈動(dòng)脈采血,采用GME Premier 3000及配套分析包完成。
1.2.4 維生素D水平的定義 維生素D缺乏為血清25 (OH)D<50.0 nmol/L,維生素D不足為血清25(OH)D水平在50.0~74.9 nmol/L,維生素D充足為血清25(OH)D≥75.0 nmol/L[10]。
1.2.5 新生兒RDS定義 指呼吸室內(nèi)空氣時(shí)患兒血氧分壓(PaO2)<50 mmHg(6.6 kPa),存在中央性紫紺,需吸氧才能維持PaO2>50 mmHg(6.6 kPa),并伴有典型胸部X線表現(xiàn)[11]。
1.2.6 肺表面活性物質(zhì)治療RDS指征 <26周早產(chǎn)兒吸入氧體積分?jǐn)?shù)(FiO2)>0.3;或>26周早產(chǎn)兒FiO2>0.4[11]。
1.2.7 BPD定義 指出生后28天仍需吸氧[12]。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
應(yīng)用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比或率表示,組間比較采用χ2或校正χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 一般情況及血清25(OH)D水平
本研究共納入早產(chǎn)兒115例,平均胎齡(29.9±1.9)周(24+1~32+6周),其中男79例、女36例,男女之比約為2∶1。平均血清25(OH)D水平為(37.1±16.6)nmol/L(14.8~95.5 nmol/L)。維生素D缺乏、不足和正常比率分別為71.3%(82/115)、17.4%(20/115)和11.3%(13/115)。82例維生素D缺乏早產(chǎn)兒中,男55例、女27例,男女之比約為2∶1。
低維生素D組50例,平均胎齡(30.1±1.8)周(24+1~32+6周),平均出生體質(zhì)量(1 523±364)g(700~2 320 g),血清25(OH)D平均水平為(27.5±5.6)nmol/L(14.8~36.8 nmol/L);高維生素D組65例,平均胎齡(29.7±1.9)周(24+1~32+6周),平均出生體質(zhì)量(1 484±408)g(640~2 370g),血清25(OH)D平均水平為(27.5±5.6)nmol/L(37.2~95.5 nmol/L)。
2.2 兩組母嬰相關(guān)因素比較
低維生素D組與高維生素D組間,母親剖宮產(chǎn)率、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和產(chǎn)前激素使用率,以及早產(chǎn)兒的胎齡、出生體質(zhì)量、性別、出生季節(jié)、5分鐘Apgar評(píng)分、堿剩余值、TRIPS危重評(píng)分、母乳喂養(yǎng)率、靜脈營(yíng)養(yǎng)天數(shù)及早產(chǎn)兒補(bǔ)充維生素D天數(shù)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。
2.3 兩組間呼吸支持治療比較
與高維生素D組相比,低維生素D組接受肺表面活性物質(zhì)(PS)治療率高,持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)時(shí)間以及氧療時(shí)間增多,血管活性藥物使用率降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組間呼吸支持使用率、使用呼吸機(jī)時(shí)間、呼吸機(jī)機(jī)械通氣率、高頻呼吸機(jī)治療率、常頻呼吸機(jī)治療率、CPAP使用率、氧療率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。
表1 兩組間母嬰相關(guān)因素比較
表2 兩組間呼吸支持治療比較
2.4 兩組間肺部并發(fā)癥發(fā)生率比較
低維生素D組RDS、BPD的發(fā)生率顯著高于高維生素D組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組間濕肺、氣胸、肺出血的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。
2.5 兩組間臨床轉(zhuǎn)歸比較
低維生素D組住院天數(shù)顯著長(zhǎng)于高維生素D組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組間出院體質(zhì)量、院內(nèi)死亡率和轉(zhuǎn)診率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。
表3 兩組間肺部并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]
表4 兩組間臨床轉(zhuǎn)歸比較
低維生素D組死亡1例,為胎齡27+2周極早早產(chǎn)兒,家屬放棄治療后院內(nèi)死亡;高維生素D組死亡2例,為胎齡24+1周極早早產(chǎn)兒、雙胎兒,因晚發(fā)型敗血癥死亡。低維生素D組轉(zhuǎn)診1例,為巨大血管瘤。高維生素D組轉(zhuǎn)診8例,分別為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(2區(qū)Ⅱ期,plus+)2例、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(bell Ⅱ期)2例、顱內(nèi)出血(Ⅲ度)1例、消化道穿孔1例、因家屬意愿轉(zhuǎn)診2例。
目前,維生素D缺乏已成為全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。在美國(guó)和印度,早產(chǎn)兒維生素D缺乏[25(OH)D<50 nmol/L]的發(fā)生率分別為64%和83%[13,14]。本研究顯示,無(wú)錫地區(qū)早產(chǎn)兒維生素D缺乏的發(fā)生率為71.3%,略高于美國(guó)、低于印度,考慮與納入研究早產(chǎn)兒胎齡、日照時(shí)間及飲食習(xí)慣等有關(guān)。
近年來(lái),維生素D對(duì)呼吸系統(tǒng)影響的研究成為新熱點(diǎn)。支氣管上皮細(xì)胞可將循環(huán)血維生素D的前體25(OH)D3轉(zhuǎn)化成局部活性維生素D3[1,25(OH)D3],活性維生素D3可減少炎癥細(xì)胞因子和趨化因子分泌,增加抗菌肽合成,促進(jìn)自噬、殺傷中性粒細(xì)胞以及抑制氣道平滑肌增殖[15-17]。因此,學(xué)者開始研究分析維生素D水平與呼吸系統(tǒng)疾病如呼吸道感染、喘息、支氣管哮喘等的相關(guān)性[18,19]。本研究發(fā)現(xiàn),低維生素D組與高維生素D組間母親剖宮產(chǎn)率、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和產(chǎn)前激素使用率,以及早產(chǎn)兒的胎齡、出生體質(zhì)量、性別、出生季節(jié)、5分鐘Apgar評(píng)分、堿剩余值、TRIPS危重評(píng)分、母乳喂養(yǎng)率、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間及早產(chǎn)兒補(bǔ)充維生素D時(shí)間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示兩組間具有良好的可比性。
本研究低維生素D組接受PS治療率、持續(xù)氣道正壓通氣時(shí)間以及氧療時(shí)間顯著高于高維生素D組,考慮維生素D不足影響肺成熟及與PS合成與分泌有關(guān)。既往研究顯示,活性維生素D3在胎兒肺成熟中發(fā)揮重要作用?;钚跃S生素D3不僅能結(jié)合在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞表面的特異性結(jié)合位點(diǎn),促進(jìn)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞成熟,增加PS的合成與分泌,而且在肺生長(zhǎng)過(guò)程中上皮-間質(zhì)細(xì)胞相互作用中發(fā)揮重要作用[6,15]。通常認(rèn)為,機(jī)體肺功能與體型大小密切相關(guān),維生素D缺乏通過(guò)影響體型增長(zhǎng)間接影響肺功能。事實(shí)上,維生素D缺乏直接影響肺功能和肺結(jié)構(gòu)。在維生素D缺乏的小鼠模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,維生素D缺乏不影響體型增長(zhǎng),但降低肺活量及改變肺組織結(jié)構(gòu)[20]。
既往研究顯示,維生素D缺乏增加濕肺、RDS和BPD的發(fā)病率[4,5,21]。本研究顯示,低維生素D組BPD發(fā)病率顯著高于高維生素D組,提示低維生素D水平增加BPD的發(fā)病率。維生素D參與肺發(fā)育成熟?;钚跃S生素D3與維生素D受體結(jié)合后被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核與維生素D反應(yīng)元件結(jié)合,調(diào)節(jié)維生素D靶基因的表達(dá)[22]。維生素D信號(hào)通路基因表達(dá)在肺發(fā)育的假腺期和囊狀期上調(diào),而假腺期和囊狀期分別為支氣管樹和遠(yuǎn)端氣道發(fā)育期[23]。此外,維生素D缺乏使肺部炎癥發(fā)生增加,而炎癥是BPD發(fā)生發(fā)展的共同病理生理基礎(chǔ)。綜上,低維生素D水平可能通過(guò)影響肺結(jié)構(gòu)、肺功能及增加肺部炎癥導(dǎo)致BPD的發(fā)生。此外,低維生素D組RDS的發(fā)生率顯著高于高維生素D組,提示低維生素D水平增加RDS的發(fā)病率,與其他研究結(jié)果一致[4,24],考慮與維生素D影響肺表面活性物質(zhì)的合成、分泌有關(guān)[6,15]。本研究結(jié)果未顯示維生素D水平對(duì)濕肺的發(fā)生率的影響,考慮可能與本研究樣本量較小有關(guān)。此外,本研究結(jié)果顯示,維生素D不影響氣胸、肺出血的發(fā)生率,但氣胸、肺出血發(fā)生率較低,可能存在統(tǒng)計(jì)偏倚。
本研究結(jié)果顯示,低維生素D水平增加早產(chǎn)兒住院時(shí)間,可能與維生素D缺乏增加BPD發(fā)生率有關(guān),與其他研究結(jié)果一致[5]。本研究中盡管低維生素D組住院時(shí)間較高維生素D組長(zhǎng),而兩組患兒出院體質(zhì)量無(wú)明顯差異,可能與低維生素D增加BPD發(fā)生率,而BPD患兒接受利尿劑、限制液體量治療影響體質(zhì)量增長(zhǎng)有關(guān)。在臨床轉(zhuǎn)歸方面,維生素D缺乏并不增加早產(chǎn)兒死亡率,相反卻似乎降低了因早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、重度顱內(nèi)出血等疾病向上級(jí)或?qū)?漆t(yī)院轉(zhuǎn)診的概率,維生素D缺乏可能是上述疾病的保護(hù)性因素。有待今后綜合分析早產(chǎn)兒出生時(shí)血清25(OH)D水平與臨床預(yù)后的關(guān)系。
綜上,早產(chǎn)兒存在較高的維生素D缺乏發(fā)生率,低維生素D水平增加CPAP和氧療時(shí)間,增加RDS及BPD發(fā)生率,延長(zhǎng)早產(chǎn)兒住院時(shí)間。維生素D缺乏是否影響濕肺、氣胸、肺出血等呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥,以及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率,在未來(lái)的研究中尚需進(jìn)一步探討。
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Relationship between vitamin D level and lung diseases in premature infants
ZHOU Qin1, JIANG Shanyu1, QIU Ting2,WANG Yao3, YU Renqiang1(1.Department of Neonatology, 2.Departmant of Child Healthcare, 3.Department of Laboratory, Wuxi Maternity and Child Health Hospital Aff i liated to Nanjing Medical University, Wuxi 214002, Jiangsu, China)
Objective To analyze the relationship between serum 25(OH)D level and lung diseases in premature infants.Methods The clinical data and the results of serum 25 (OH) D were collected in the preterm infants admitted to NICU from January 2015 to December 2016. According to the average level of serum 25 (OH) D, the premature infants were divided into low vitamin D group and high vitamin D group, and the differences of lung diseases between two groups were compared. Results A total of 115 premature infants were enrolled. The mean gestational age was (29.9±1.9) weeks, and the mean serum 25(OH)D level was (37.1±16.6)nmol/L. The rates of vitamin D deficiency [25(OH)D<50 nmol/L], vitamin D insufficient [25(OH)D 50-75 nmol/L] , and normal[25(OH)D≥75 nmol/L] were 71.3%, 17.4%, and 11.3%, respectively. The persistent positive airway pressure, oxygen therapy time, the incidences of neonatal respiratory distress syndrome (RDS) and bronchopulmonary dysplasia (BPD), and hospitalization days in the low vitamin D group were signif i cantly higher than those in the high vitamin D group (P all<0.05). Conclusions Preterm infants with low vitamin D levels may increase the incidences of RDS and BPD, and prolong the length of hospitalization.
25(OH)D; neonatal respiratory distress syndrome; bronchopulmonary dysplasia; premature infant
doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.12.010
江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)(No.BL2014025);江蘇省衛(wèi)計(jì)委婦幼保健科研項(xiàng)目 (No.F201427);江蘇省婦幼保健重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目(No.FXK201213);無(wú)錫市“科教強(qiáng)衛(wèi)工程”醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科、醫(yī)學(xué)青年人才項(xiàng)目(No.ZDXK003、QNRC039)
余仁強(qiáng) 電子信箱:yurenqiang553@163.com
2017-04-05)
蔡虹蔚)