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    21-羥化酶缺乏癥青春期患兒治療期指標(biāo)監(jiān)測

    2021-07-16 16:05:42陸文麗
    臨床兒科雜志 2021年6期
    關(guān)鍵詞:骨齡類固醇皮質(zhì)醇

    徐 德 陸文麗

    1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院無錫分院兒科(江蘇無錫 214028);2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院兒科(上海 200025)

    先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia,CAH)是一組常染色體隱性遺傳病,是編碼參與糖皮質(zhì)激素合成的類固醇激素合成酶的基因變異,或是提供電子的P450氧化還原酶變異所致[1],臨床以21-羥化酶缺乏癥(21-hydroxylase deficiency,21-OHD)最常見,占CAH的90%~95%。21-OHD患者由于孕酮不能轉(zhuǎn)變成脫氧皮質(zhì)酮,導(dǎo)致醛固酮合成受阻;17-羥孕酮不能轉(zhuǎn)化為11-脫氧皮質(zhì)醇,導(dǎo)致皮質(zhì)醇激素缺乏,以及雄性激素分泌過多。21-OHD 按臨床表型可分為經(jīng)典型以及非經(jīng)典型,前者包括單純男性化型、失鹽型[2-3]。經(jīng)典型21-OHD的治療方案是補(bǔ)充體內(nèi)不足的糖皮質(zhì)激素和/或鹽皮質(zhì)激素。治療目標(biāo)包括替代生理需要以防止危象發(fā)生,同時(shí)合理抑制性激素特別是雄性激素的分泌,保證患兒的正常生長發(fā)育。但在青春期患兒發(fā)育過程中,由于皮質(zhì)醇藥代動力學(xué)在青春期發(fā)生改變,使21-OHD患兒從兒童到成人的過渡管理成為一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。男性因其睪酮合成無障礙,在外周過多的雄激素導(dǎo)致同性性早熟,在此基礎(chǔ)上又可誘發(fā)中樞性性早熟;女性因雄激素過多,出生時(shí)即有假兩性畸形表現(xiàn),6 歲左右出現(xiàn)異性性早熟。并且,青春期生長激素-胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1,IGF1)軸活性增加,造成11 β-羥類固醇脫氫酶活性下降及腎小球?yàn)V過率增加,導(dǎo)致皮質(zhì)醇清除率下降;雌二醇等類固醇濃度的增加導(dǎo)致消耗更多的皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白;而腎上腺激素和胰島素抵抗的年齡相關(guān)性增加,又促使11β-羥類固醇脫氫酶活性下降和IGF1水平升高。以上改變使21-OHD患兒在青春期低皮質(zhì)醇血癥和高雄激素血癥加重,最終使21-OHD青春期患兒的管理更為復(fù)雜。本研究回顧分析21-OHD患兒的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù),并結(jié)合患兒身高增長速度、骨齡進(jìn)展程度及體質(zhì)指數(shù)等,篩選出在隨訪中能個(gè)體化指導(dǎo)調(diào)整用藥方案的類固醇激素指標(biāo),調(diào)整臨床藥物,改善終身高。

    1 對象和方法

    1.1 研究對象

    收集2009年6月至2019年10月就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院兒科臨床確診為21-OHD的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn):①均為經(jīng)典型患兒,1期<Tanner分期≤4 期;②治療期間口服氫化可的松10~20 mg/(m2·d),每日2、3次,和/或氟氫可的松0.05~0.1 mg/d。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他合成酶基因突變;②合并其他種類內(nèi)分泌疾病。

    1.2 方法

    1.2.1 臨床資料收集 患兒每3~6月隨訪1次,收集包括身高、體質(zhì)量、乳房發(fā)育分期、睪丸或陰唇發(fā)育情況、有無變聲、有無痤瘡等臨床資料。實(shí)驗(yàn)室資料包括睪酮(T)、17-羥孕酮(17-OHP)、硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)、雄烯二酮(AD)數(shù)據(jù)及骨齡片等。

    1.2.2 類固醇激素 均由我院內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室檢測。17-OHP 及AD 采用放射免疫法(Beckman Coulter,Prague,Czech Republic)檢測,T采用放射免疫分析法(DSL-7400,Inc,Webster,Texas,USA)檢測,DHEAS采用免疫放射分析法(DSL-3500,Inc,Webster,Texas,USA)檢測。結(jié)果大于或小于檢測濃度時(shí),按最大或最小值計(jì)算。

    1.2.3 骨齡判斷 骨齡片均為測量身高當(dāng)日左手及腕部骨齡片,采用Greulich-Pyle(G-P)骨齡圖譜法,由2、3個(gè)專人評定,取其平均值。

    1.2.4 身高測量 均由門診護(hù)士專人統(tǒng)一測量。標(biāo)準(zhǔn)身高測量至少2 次,誤差≤0.5 cm。身高標(biāo)準(zhǔn)差采用2005年九省/市兒童體格發(fā)育調(diào)查數(shù)據(jù)計(jì)算。按年齡的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDSCA)=(測得的身高-同年齡、同性別正常平均身高參考值)/同年齡、同性別正常平均身高參考值標(biāo)準(zhǔn)差;按骨齡的身高準(zhǔn)表差積分(HtSDSBA)=(測得的身高-同骨齡、同性別正常平均身高參考值)/同骨齡、同性別正常平均身高參考值標(biāo)準(zhǔn)差。靶身高:男=(父親身高+母親身高+13cm)/2,女=(父親身高+母親身高-13 cm)/2。

    1.2.5 體質(zhì)量測量 患兒均由護(hù)士專人負(fù)責(zé)統(tǒng)一測量。測量時(shí)為空腹及排便之后,標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量測量至少2次,誤差≤0.5 kg。體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)評定采用2019年中國兒童代謝健康型肥胖定義,BMI(kg/m2)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)

    1.2.6 樣本分組 根據(jù)隨訪過程中患兒雄性化及骨齡的進(jìn)展程度,即觀察時(shí)間內(nèi)骨齡增加值(ΔBA/ΔCA),分為控制較佳組和控制不佳組??刂戚^佳組ΔBA/ΔCA ≤1.25,無快速進(jìn)展男性化體征,無皮質(zhì)醇增多及腎上腺危象表現(xiàn);控制不佳組ΔBA/ΔCA>1.25,男性化體征快速進(jìn)展,皮質(zhì)醇增多導(dǎo)致肥胖、高血壓等代謝問題。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,多組間比較采用單因素方差分析,兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示。兩變量間相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)或偏相關(guān)分析。診斷效果評價(jià)采用受試者工作特性曲線(receiver operating characteristic curve,ROC curve)分析,曲線下的面積(AUC)越大,表示診斷價(jià)值越高。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況

    共納入21-OHD患兒43例,男22例、女21例,青春發(fā)育平均年齡(8.1±2.1)歲(3.3~12.9歲)。患兒不同性別的靶身高、青春發(fā)育年齡、腹脂厚度以及氫化可的松劑量見表1。

    表1 患兒進(jìn)入青春期臨床資料

    單純男性化型(SV)患兒30例,男14例、女16例;失鹽型(SW)13 例,男8 例、女5 例。SV 男性、女性及SW男性、女性四組之間初診年齡、初診骨齡、發(fā)育骨齡差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

    表2 21-OHD不同表型年齡及骨齡比較

    2.2 不同療效組間體質(zhì)量、BMI 變化及氫化可的松劑量比較

    隨訪總?cè)舜螢?66 人次,控制不佳組62 人次(男性13人次,女性49人次),控制較佳組104人次(男性33人次,女性71人次)。無論男性還是女性患兒,控制較佳組與控制不佳組之間體質(zhì)量、BMI變化及氫化可的松劑量的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

    表3 控制較佳組與控制不佳組△體質(zhì)量、△BMI和氫化可的松劑量比較[M(P25~P75)]

    2.3 類固醇激素之間及與BMI的相關(guān)性分析

    將166 個(gè)樣本數(shù)據(jù)的17-OHP、ACTH、AD、T、DHEAS、AD/T 及BMI 進(jìn)行相關(guān)性分析,因BMI 與激素間具有直線相關(guān)性,剔除BMI 影響因素后對17-OHP、AD 及AD/T 進(jìn)行偏相關(guān)分析,結(jié)果顯示,17-OHP與AD(r=0.623)、AD/T(r=0.269)呈顯著正相關(guān)(P<0.01)。

    2.4 控制較佳組與控制不佳組類固醇激素水平比較

    不論男性還是女性,控制不佳組的17-OHP、ACTH、AD、AD/T水平均高于控制較佳組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);女性控制不佳組T 水平也高于控制較佳組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

    表4 控制較佳組與控制不佳組類固醇激素水平比較[M(P25~P75)]

    2.5 血清17-OHP、AD及AD/T診斷21-OHD控制不佳ROC曲線

    男性患兒17-OHP診斷21-OHD控制不佳AUC為0.758(95%CI:0.582~0.934,P=0.009);AD的AUC為0.765(95%CI:0.586~0.943,P=0.013);AD/T的AUC為0.894(95%CI:0.793~0.994,P<0.001);17-OHP 聯(lián)合AD 診斷21-OHD 控制不 佳AUC 為0.824(95%CI:0.676~0.972,P=0.003);17-OHP聯(lián)合AD/T的AUC為0.907(95%CI:0.781~1.000,P<0.001),當(dāng)17-OHP截?cái)嘀禐?4.88 ng/mL、AD/T為4.17時(shí),靈敏度為0.824,特異度為0.889。見圖1。

    圖1 單個(gè)及多個(gè)激素聯(lián)合診斷青春期男性患兒21-OHD 控制不佳的ROC 曲線

    女性患兒17-OHP診斷21-OHD控制不佳的AUC為0.778(95%CI:0.685~0.867,P<0.001);AD的AUC 為0.780(95%CI:0.690~0.864,P<0.001);AD/T 的AUC 為0.722(95%CI:0.628~0.815,P<0.001);17-OHP 聯(lián)合AD 的AUC 為0.804(95%CI:0.717~0.887,P<0.001);17-OHP聯(lián)合AD/T的AUC為0.814(95%CI:0.733~0.894,P<0.001),當(dāng)17-OHP截?cái)嘀禐?7.23 ng/mL,AD/T為4.63時(shí),靈敏度為0.848,特異度為0.646。見圖2。

    圖2 單個(gè)及多個(gè)激素聯(lián)合診斷青春期女性患兒21-OHD 控制不佳的ROC 曲線

    3 討論

    至今尚無臨床參數(shù)可單獨(dú)用于評價(jià)氫化可的松劑量的合理性。以往監(jiān)測早晨空腹未服用藥物前的17-OHP、ACTH、AD,但結(jié)果不甚理想。近年來不少研究通過監(jiān)測類固醇激素指標(biāo)聯(lián)合臨床體征調(diào)整氫化可的松劑量,其中身高增長、雄性化體征及骨齡是較重要的臨床參數(shù)[4-7]。

    21-OHD 的治療目的是模擬生理性糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素劑量不足會導(dǎo)致腎上腺過度增生及高雄激素血癥,骨成熟加快;而糖皮質(zhì)激素劑量過大則會引起藥物性生長受限及骨密度下降。青春期GH 與IGF-1 活性增加,造成11 β-羥類固醇脫氫酶活性下降及腎小球?yàn)V過率增加,導(dǎo)致皮質(zhì)醇清除率下降;雌二醇等類固醇濃度的增加可致消耗更多的皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白;而腎上腺激素和胰島素抵抗的年齡相關(guān)性增加又促使11 β-羥類固醇脫氫酶活性下降和胰島素樣生長因子1(IGF 1)水平升高。以上改變使21-OHD 患兒在青春期低皮質(zhì)醇血癥和高雄激素血癥加重,最終使21-OHD 青春期患兒的管理更為復(fù)雜。兒童期17-OHP、AD 作為藥物療效的監(jiān)測指標(biāo)在青春期并不適用,故臨床需通過監(jiān)測線性生長、BMI 及骨齡和類固醇激素水平等指標(biāo),篩選出更適合青春期監(jiān)測指標(biāo),為藥物劑量的調(diào)整提供參考。

    既往對85 例21-OHD 患兒的隨訪分析發(fā)現(xiàn),起始治療年齡及規(guī)律隨訪對患兒終身高改善有重要意義[8]。單純男性化型男性與女性比失鹽型患兒更晚被診斷,常因其顯著提前的骨齡導(dǎo)致青春期發(fā)育過早及降低終身高;而在失鹽型患兒中,因早期診斷大多可獲得較好的終身高[9]。本研究結(jié)果與此一致。但在一項(xiàng)系統(tǒng)回顧與meta分析中,21-OHD 患兒的終身高與診斷年齡、性別以及青春期開始的年齡沒有顯著相關(guān)性[10]。

    本研究剔除BMI的影響后對17-OHP、AD及AD/T進(jìn)行偏相關(guān)分析顯示呈顯著正相關(guān),提示臨床中17-OHP、AD 及AD/T 對于療效診斷可能具有較大價(jià)值。對比控制較佳組與控制不佳組之間的類固醇激素水平結(jié)果表明,不同性別組間DHEAS 水平均無明顯差異,控制較佳組17-OHP、ACTH、AD、AD/T水平均顯著低于控制不佳組。但在女性中,控制不佳組T 水平顯著高于控制較佳組,提示在女性患兒中T主要來源于腎上腺,控制不佳組T 水平偏高,表明腎上腺來源雄激素未被藥物明顯抑制,故對于療效評判具有一定的價(jià)值。而在男性中,不同療效組之間T 水平無顯著差異,表明青春期男性T 主要來源睪丸。以上結(jié)果表明,腎上腺來源雄激素水平對21-OHD患兒診斷及隨訪具有一定意義,如血清雄烯二酮水平;而睪丸來源的雄激素,如睪酮,在不同療效組間無差異;而在判定療效時(shí),AD/T比值測定具有重要意義。

    在成人研究中同樣發(fā)現(xiàn),AD及AD/T的比值均有助于21-OHD 的診療與隨訪,在不同性別、不同疾病類型患者,AD/T 比值均不一樣,女性中AD/T 的比值大于男性[11]。而在本研究中,由于青春期的睪丸及卵巢未完全發(fā)育成熟,其內(nèi)分泌功能并不完善,性腺分泌睪酮水平低于成人[12],導(dǎo)致青春期AD/T 值偏大。并且本研究中,男性不同療效組間睪酮水平無顯著差異,而在女性不同療效組間睪酮具有顯著差異,同樣表明男性睪丸分泌睪酮水平占有較重比例,而女性血清睪酮則主要來自腎上腺,即腎上腺來源雄激素增多提示療效不佳。

    監(jiān)測指標(biāo)診斷療效控制不佳的ROC 曲線結(jié)果表明,在男性及女性中,聯(lián)合指標(biāo)診斷價(jià)值均大于單個(gè)指標(biāo),17-OHP聯(lián)合AD/T對診斷控制不佳更具有診斷價(jià)值。并且在雄激素當(dāng)中,激素水平升高顯著程度依次為AD、T和DHEAS,并且血濃度相對穩(wěn)定,受采血和服用激素的影響較小,故17-OHP 聯(lián)合AD/T 監(jiān)測21-OHD治療療效具有一定價(jià)值。

    血清DHEAS雖在研究中與其他類固醇激素的相關(guān)性較好,但在不同療效組之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。即使在控制不佳的21-OHD患者中,DHEAS也常常是低水平或低于正常值的。而抑制過高的ACTH往往易致皮質(zhì)激素過量,導(dǎo)致醫(yī)源性庫欣綜合征,各種代謝性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加。雌二醇、雌酮等指標(biāo)雖可監(jiān)測,但到了青春期時(shí),芳香化酶抑制劑等藥物的使用會影響激素水平的測定,且影響效果的程度無法預(yù)測,故此期不可用于療效診斷。研究顯示,孕酮對于不同性別和年齡的21-OHD患者均有診斷意義[13]。監(jiān)測異常升高的血清孕酮水平有助于診斷非典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥[14]。

    根據(jù)既往研究,21-OHD 青春期患者發(fā)生代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加,且激素用量越大、性早熟以及有家族性代謝性疾病史均會增加患兒患病風(fēng)險(xiǎn)[15-18]。在本研究中,不同療效組間腹脂厚度及BMI并沒有顯著差異。在青春期,代謝性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,還包括高血壓、高胰島素血癥、胰島素抵抗及心血管問題等[19-22],在青春期如控制不佳,過渡至成人后,不僅會加重21-OHD 臨床癥狀,嚴(yán)重者可危及生命。因此,對于患兒高血壓、肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗和心血管疾病等代謝性疾病同樣需要治療監(jiān)測及生活方式的管理,早診斷、早防治對降低肥胖、胰島素抵抗等代謝性疾病的發(fā)病率及對提高生活質(zhì)量十分重要。

    綜上,21-OHD患兒應(yīng)根據(jù)不同類型、不同性別、不同發(fā)育時(shí)期的監(jiān)測指標(biāo)調(diào)整治療方案。本研究中由于樣本量不足,未進(jìn)一步分析青春發(fā)育后不同階段類固醇激素水平間的差異,有待今后開展更深入的研究。

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