• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    21-羥化酶缺乏癥青春期患兒治療期指標(biāo)監(jiān)測

    2021-07-16 16:05:42陸文麗
    臨床兒科雜志 2021年6期
    關(guān)鍵詞:骨齡類固醇皮質(zhì)醇

    徐 德 陸文麗

    1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院無錫分院兒科(江蘇無錫 214028);2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院兒科(上海 200025)

    先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia,CAH)是一組常染色體隱性遺傳病,是編碼參與糖皮質(zhì)激素合成的類固醇激素合成酶的基因變異,或是提供電子的P450氧化還原酶變異所致[1],臨床以21-羥化酶缺乏癥(21-hydroxylase deficiency,21-OHD)最常見,占CAH的90%~95%。21-OHD患者由于孕酮不能轉(zhuǎn)變成脫氧皮質(zhì)酮,導(dǎo)致醛固酮合成受阻;17-羥孕酮不能轉(zhuǎn)化為11-脫氧皮質(zhì)醇,導(dǎo)致皮質(zhì)醇激素缺乏,以及雄性激素分泌過多。21-OHD 按臨床表型可分為經(jīng)典型以及非經(jīng)典型,前者包括單純男性化型、失鹽型[2-3]。經(jīng)典型21-OHD的治療方案是補(bǔ)充體內(nèi)不足的糖皮質(zhì)激素和/或鹽皮質(zhì)激素。治療目標(biāo)包括替代生理需要以防止危象發(fā)生,同時(shí)合理抑制性激素特別是雄性激素的分泌,保證患兒的正常生長發(fā)育。但在青春期患兒發(fā)育過程中,由于皮質(zhì)醇藥代動力學(xué)在青春期發(fā)生改變,使21-OHD患兒從兒童到成人的過渡管理成為一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。男性因其睪酮合成無障礙,在外周過多的雄激素導(dǎo)致同性性早熟,在此基礎(chǔ)上又可誘發(fā)中樞性性早熟;女性因雄激素過多,出生時(shí)即有假兩性畸形表現(xiàn),6 歲左右出現(xiàn)異性性早熟。并且,青春期生長激素-胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1,IGF1)軸活性增加,造成11 β-羥類固醇脫氫酶活性下降及腎小球?yàn)V過率增加,導(dǎo)致皮質(zhì)醇清除率下降;雌二醇等類固醇濃度的增加導(dǎo)致消耗更多的皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白;而腎上腺激素和胰島素抵抗的年齡相關(guān)性增加,又促使11β-羥類固醇脫氫酶活性下降和IGF1水平升高。以上改變使21-OHD患兒在青春期低皮質(zhì)醇血癥和高雄激素血癥加重,最終使21-OHD青春期患兒的管理更為復(fù)雜。本研究回顧分析21-OHD患兒的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù),并結(jié)合患兒身高增長速度、骨齡進(jìn)展程度及體質(zhì)指數(shù)等,篩選出在隨訪中能個(gè)體化指導(dǎo)調(diào)整用藥方案的類固醇激素指標(biāo),調(diào)整臨床藥物,改善終身高。

    1 對象和方法

    1.1 研究對象

    收集2009年6月至2019年10月就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院兒科臨床確診為21-OHD的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn):①均為經(jīng)典型患兒,1期<Tanner分期≤4 期;②治療期間口服氫化可的松10~20 mg/(m2·d),每日2、3次,和/或氟氫可的松0.05~0.1 mg/d。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他合成酶基因突變;②合并其他種類內(nèi)分泌疾病。

    1.2 方法

    1.2.1 臨床資料收集 患兒每3~6月隨訪1次,收集包括身高、體質(zhì)量、乳房發(fā)育分期、睪丸或陰唇發(fā)育情況、有無變聲、有無痤瘡等臨床資料。實(shí)驗(yàn)室資料包括睪酮(T)、17-羥孕酮(17-OHP)、硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)、雄烯二酮(AD)數(shù)據(jù)及骨齡片等。

    1.2.2 類固醇激素 均由我院內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室檢測。17-OHP 及AD 采用放射免疫法(Beckman Coulter,Prague,Czech Republic)檢測,T采用放射免疫分析法(DSL-7400,Inc,Webster,Texas,USA)檢測,DHEAS采用免疫放射分析法(DSL-3500,Inc,Webster,Texas,USA)檢測。結(jié)果大于或小于檢測濃度時(shí),按最大或最小值計(jì)算。

    1.2.3 骨齡判斷 骨齡片均為測量身高當(dāng)日左手及腕部骨齡片,采用Greulich-Pyle(G-P)骨齡圖譜法,由2、3個(gè)專人評定,取其平均值。

    1.2.4 身高測量 均由門診護(hù)士專人統(tǒng)一測量。標(biāo)準(zhǔn)身高測量至少2 次,誤差≤0.5 cm。身高標(biāo)準(zhǔn)差采用2005年九省/市兒童體格發(fā)育調(diào)查數(shù)據(jù)計(jì)算。按年齡的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDSCA)=(測得的身高-同年齡、同性別正常平均身高參考值)/同年齡、同性別正常平均身高參考值標(biāo)準(zhǔn)差;按骨齡的身高準(zhǔn)表差積分(HtSDSBA)=(測得的身高-同骨齡、同性別正常平均身高參考值)/同骨齡、同性別正常平均身高參考值標(biāo)準(zhǔn)差。靶身高:男=(父親身高+母親身高+13cm)/2,女=(父親身高+母親身高-13 cm)/2。

    1.2.5 體質(zhì)量測量 患兒均由護(hù)士專人負(fù)責(zé)統(tǒng)一測量。測量時(shí)為空腹及排便之后,標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量測量至少2次,誤差≤0.5 kg。體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)評定采用2019年中國兒童代謝健康型肥胖定義,BMI(kg/m2)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)

    1.2.6 樣本分組 根據(jù)隨訪過程中患兒雄性化及骨齡的進(jìn)展程度,即觀察時(shí)間內(nèi)骨齡增加值(ΔBA/ΔCA),分為控制較佳組和控制不佳組??刂戚^佳組ΔBA/ΔCA ≤1.25,無快速進(jìn)展男性化體征,無皮質(zhì)醇增多及腎上腺危象表現(xiàn);控制不佳組ΔBA/ΔCA>1.25,男性化體征快速進(jìn)展,皮質(zhì)醇增多導(dǎo)致肥胖、高血壓等代謝問題。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,多組間比較采用單因素方差分析,兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示。兩變量間相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)或偏相關(guān)分析。診斷效果評價(jià)采用受試者工作特性曲線(receiver operating characteristic curve,ROC curve)分析,曲線下的面積(AUC)越大,表示診斷價(jià)值越高。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況

    共納入21-OHD患兒43例,男22例、女21例,青春發(fā)育平均年齡(8.1±2.1)歲(3.3~12.9歲)。患兒不同性別的靶身高、青春發(fā)育年齡、腹脂厚度以及氫化可的松劑量見表1。

    表1 患兒進(jìn)入青春期臨床資料

    單純男性化型(SV)患兒30例,男14例、女16例;失鹽型(SW)13 例,男8 例、女5 例。SV 男性、女性及SW男性、女性四組之間初診年齡、初診骨齡、發(fā)育骨齡差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

    表2 21-OHD不同表型年齡及骨齡比較

    2.2 不同療效組間體質(zhì)量、BMI 變化及氫化可的松劑量比較

    隨訪總?cè)舜螢?66 人次,控制不佳組62 人次(男性13人次,女性49人次),控制較佳組104人次(男性33人次,女性71人次)。無論男性還是女性患兒,控制較佳組與控制不佳組之間體質(zhì)量、BMI變化及氫化可的松劑量的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

    表3 控制較佳組與控制不佳組△體質(zhì)量、△BMI和氫化可的松劑量比較[M(P25~P75)]

    2.3 類固醇激素之間及與BMI的相關(guān)性分析

    將166 個(gè)樣本數(shù)據(jù)的17-OHP、ACTH、AD、T、DHEAS、AD/T 及BMI 進(jìn)行相關(guān)性分析,因BMI 與激素間具有直線相關(guān)性,剔除BMI 影響因素后對17-OHP、AD 及AD/T 進(jìn)行偏相關(guān)分析,結(jié)果顯示,17-OHP與AD(r=0.623)、AD/T(r=0.269)呈顯著正相關(guān)(P<0.01)。

    2.4 控制較佳組與控制不佳組類固醇激素水平比較

    不論男性還是女性,控制不佳組的17-OHP、ACTH、AD、AD/T水平均高于控制較佳組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);女性控制不佳組T 水平也高于控制較佳組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

    表4 控制較佳組與控制不佳組類固醇激素水平比較[M(P25~P75)]

    2.5 血清17-OHP、AD及AD/T診斷21-OHD控制不佳ROC曲線

    男性患兒17-OHP診斷21-OHD控制不佳AUC為0.758(95%CI:0.582~0.934,P=0.009);AD的AUC為0.765(95%CI:0.586~0.943,P=0.013);AD/T的AUC為0.894(95%CI:0.793~0.994,P<0.001);17-OHP 聯(lián)合AD 診斷21-OHD 控制不 佳AUC 為0.824(95%CI:0.676~0.972,P=0.003);17-OHP聯(lián)合AD/T的AUC為0.907(95%CI:0.781~1.000,P<0.001),當(dāng)17-OHP截?cái)嘀禐?4.88 ng/mL、AD/T為4.17時(shí),靈敏度為0.824,特異度為0.889。見圖1。

    圖1 單個(gè)及多個(gè)激素聯(lián)合診斷青春期男性患兒21-OHD 控制不佳的ROC 曲線

    女性患兒17-OHP診斷21-OHD控制不佳的AUC為0.778(95%CI:0.685~0.867,P<0.001);AD的AUC 為0.780(95%CI:0.690~0.864,P<0.001);AD/T 的AUC 為0.722(95%CI:0.628~0.815,P<0.001);17-OHP 聯(lián)合AD 的AUC 為0.804(95%CI:0.717~0.887,P<0.001);17-OHP聯(lián)合AD/T的AUC為0.814(95%CI:0.733~0.894,P<0.001),當(dāng)17-OHP截?cái)嘀禐?7.23 ng/mL,AD/T為4.63時(shí),靈敏度為0.848,特異度為0.646。見圖2。

    圖2 單個(gè)及多個(gè)激素聯(lián)合診斷青春期女性患兒21-OHD 控制不佳的ROC 曲線

    3 討論

    至今尚無臨床參數(shù)可單獨(dú)用于評價(jià)氫化可的松劑量的合理性。以往監(jiān)測早晨空腹未服用藥物前的17-OHP、ACTH、AD,但結(jié)果不甚理想。近年來不少研究通過監(jiān)測類固醇激素指標(biāo)聯(lián)合臨床體征調(diào)整氫化可的松劑量,其中身高增長、雄性化體征及骨齡是較重要的臨床參數(shù)[4-7]。

    21-OHD 的治療目的是模擬生理性糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素劑量不足會導(dǎo)致腎上腺過度增生及高雄激素血癥,骨成熟加快;而糖皮質(zhì)激素劑量過大則會引起藥物性生長受限及骨密度下降。青春期GH 與IGF-1 活性增加,造成11 β-羥類固醇脫氫酶活性下降及腎小球?yàn)V過率增加,導(dǎo)致皮質(zhì)醇清除率下降;雌二醇等類固醇濃度的增加可致消耗更多的皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白;而腎上腺激素和胰島素抵抗的年齡相關(guān)性增加又促使11 β-羥類固醇脫氫酶活性下降和胰島素樣生長因子1(IGF 1)水平升高。以上改變使21-OHD 患兒在青春期低皮質(zhì)醇血癥和高雄激素血癥加重,最終使21-OHD 青春期患兒的管理更為復(fù)雜。兒童期17-OHP、AD 作為藥物療效的監(jiān)測指標(biāo)在青春期并不適用,故臨床需通過監(jiān)測線性生長、BMI 及骨齡和類固醇激素水平等指標(biāo),篩選出更適合青春期監(jiān)測指標(biāo),為藥物劑量的調(diào)整提供參考。

    既往對85 例21-OHD 患兒的隨訪分析發(fā)現(xiàn),起始治療年齡及規(guī)律隨訪對患兒終身高改善有重要意義[8]。單純男性化型男性與女性比失鹽型患兒更晚被診斷,常因其顯著提前的骨齡導(dǎo)致青春期發(fā)育過早及降低終身高;而在失鹽型患兒中,因早期診斷大多可獲得較好的終身高[9]。本研究結(jié)果與此一致。但在一項(xiàng)系統(tǒng)回顧與meta分析中,21-OHD 患兒的終身高與診斷年齡、性別以及青春期開始的年齡沒有顯著相關(guān)性[10]。

    本研究剔除BMI的影響后對17-OHP、AD及AD/T進(jìn)行偏相關(guān)分析顯示呈顯著正相關(guān),提示臨床中17-OHP、AD 及AD/T 對于療效診斷可能具有較大價(jià)值。對比控制較佳組與控制不佳組之間的類固醇激素水平結(jié)果表明,不同性別組間DHEAS 水平均無明顯差異,控制較佳組17-OHP、ACTH、AD、AD/T水平均顯著低于控制不佳組。但在女性中,控制不佳組T 水平顯著高于控制較佳組,提示在女性患兒中T主要來源于腎上腺,控制不佳組T 水平偏高,表明腎上腺來源雄激素未被藥物明顯抑制,故對于療效評判具有一定的價(jià)值。而在男性中,不同療效組之間T 水平無顯著差異,表明青春期男性T 主要來源睪丸。以上結(jié)果表明,腎上腺來源雄激素水平對21-OHD患兒診斷及隨訪具有一定意義,如血清雄烯二酮水平;而睪丸來源的雄激素,如睪酮,在不同療效組間無差異;而在判定療效時(shí),AD/T比值測定具有重要意義。

    在成人研究中同樣發(fā)現(xiàn),AD及AD/T的比值均有助于21-OHD 的診療與隨訪,在不同性別、不同疾病類型患者,AD/T 比值均不一樣,女性中AD/T 的比值大于男性[11]。而在本研究中,由于青春期的睪丸及卵巢未完全發(fā)育成熟,其內(nèi)分泌功能并不完善,性腺分泌睪酮水平低于成人[12],導(dǎo)致青春期AD/T 值偏大。并且本研究中,男性不同療效組間睪酮水平無顯著差異,而在女性不同療效組間睪酮具有顯著差異,同樣表明男性睪丸分泌睪酮水平占有較重比例,而女性血清睪酮則主要來自腎上腺,即腎上腺來源雄激素增多提示療效不佳。

    監(jiān)測指標(biāo)診斷療效控制不佳的ROC 曲線結(jié)果表明,在男性及女性中,聯(lián)合指標(biāo)診斷價(jià)值均大于單個(gè)指標(biāo),17-OHP聯(lián)合AD/T對診斷控制不佳更具有診斷價(jià)值。并且在雄激素當(dāng)中,激素水平升高顯著程度依次為AD、T和DHEAS,并且血濃度相對穩(wěn)定,受采血和服用激素的影響較小,故17-OHP 聯(lián)合AD/T 監(jiān)測21-OHD治療療效具有一定價(jià)值。

    血清DHEAS雖在研究中與其他類固醇激素的相關(guān)性較好,但在不同療效組之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。即使在控制不佳的21-OHD患者中,DHEAS也常常是低水平或低于正常值的。而抑制過高的ACTH往往易致皮質(zhì)激素過量,導(dǎo)致醫(yī)源性庫欣綜合征,各種代謝性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加。雌二醇、雌酮等指標(biāo)雖可監(jiān)測,但到了青春期時(shí),芳香化酶抑制劑等藥物的使用會影響激素水平的測定,且影響效果的程度無法預(yù)測,故此期不可用于療效診斷。研究顯示,孕酮對于不同性別和年齡的21-OHD患者均有診斷意義[13]。監(jiān)測異常升高的血清孕酮水平有助于診斷非典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥[14]。

    根據(jù)既往研究,21-OHD 青春期患者發(fā)生代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加,且激素用量越大、性早熟以及有家族性代謝性疾病史均會增加患兒患病風(fēng)險(xiǎn)[15-18]。在本研究中,不同療效組間腹脂厚度及BMI并沒有顯著差異。在青春期,代謝性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,還包括高血壓、高胰島素血癥、胰島素抵抗及心血管問題等[19-22],在青春期如控制不佳,過渡至成人后,不僅會加重21-OHD 臨床癥狀,嚴(yán)重者可危及生命。因此,對于患兒高血壓、肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗和心血管疾病等代謝性疾病同樣需要治療監(jiān)測及生活方式的管理,早診斷、早防治對降低肥胖、胰島素抵抗等代謝性疾病的發(fā)病率及對提高生活質(zhì)量十分重要。

    綜上,21-OHD患兒應(yīng)根據(jù)不同類型、不同性別、不同發(fā)育時(shí)期的監(jiān)測指標(biāo)調(diào)整治療方案。本研究中由于樣本量不足,未進(jìn)一步分析青春發(fā)育后不同階段類固醇激素水平間的差異,有待今后開展更深入的研究。

    猜你喜歡
    骨齡類固醇皮質(zhì)醇
    危重患者內(nèi)源性皮質(zhì)醇變化特點(diǎn)及應(yīng)用進(jìn)展
    評估身高需要定期測骨齡嗎
    骨齡預(yù)測身高靠譜嗎
    The most soothing music for dogs
    超聲引導(dǎo)腕管注射類固醇治療腕管綜合征及其對神經(jīng)電生理的影響
    人11β-羥基類固醇脫氫酶基因克隆與表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究
    骨齡測評軟件在矮身材、性早熟兒童身高管理中的應(yīng)用
    血睪酮、皮質(zhì)醇與運(yùn)動負(fù)荷評定
    超聲引導(dǎo)下局部注射皮質(zhì)類固醇混合制劑治療老年性膝骨關(guān)節(jié)炎的止痛療效
    唾液皮質(zhì)醇與血漿皮質(zhì)醇、尿游離皮質(zhì)醇測定的相關(guān)性分析及其臨床價(jià)值
    丰满的人妻完整版| 午夜亚洲福利在线播放| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 99国产精品一区二区蜜桃av| 久久久久久久久久久久大奶| 久久精品成人免费网站| 桃红色精品国产亚洲av| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 亚洲精品中文字幕在线视频| 妹子高潮喷水视频| 一进一出抽搐gif免费好疼| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 涩涩av久久男人的天堂| 一a级毛片在线观看| 18禁国产床啪视频网站| 天堂√8在线中文| 国产一区二区激情短视频| 日韩欧美免费精品| 国产精品精品国产色婷婷| 久久精品人人爽人人爽视色| 久久欧美精品欧美久久欧美| 一级a爱视频在线免费观看| www日本在线高清视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲色图av天堂| 亚洲电影在线观看av| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 国产亚洲精品一区二区www| 激情在线观看视频在线高清| 日韩中文字幕欧美一区二区| 成人国产一区最新在线观看| 精品一品国产午夜福利视频| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 啪啪无遮挡十八禁网站| 亚洲成av人片免费观看| 99精品在免费线老司机午夜| 大型黄色视频在线免费观看| 黄色视频,在线免费观看| 国产极品粉嫩免费观看在线| 可以在线观看毛片的网站| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 一区在线观看完整版| 日韩欧美在线二视频| 757午夜福利合集在线观看| 嫩草影视91久久| 国产午夜精品久久久久久| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 久久久久精品国产欧美久久久| 9热在线视频观看99| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 热99re8久久精品国产| 99精品在免费线老司机午夜| 国产高清视频在线播放一区| 久久久国产精品麻豆| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 两个人看的免费小视频| 黄色 视频免费看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲av片天天在线观看| 日韩成人在线观看一区二区三区| 黄色视频,在线免费观看| e午夜精品久久久久久久| netflix在线观看网站| 韩国精品一区二区三区| 精品国产乱码久久久久久男人| 国内精品久久久久久久电影| 91九色精品人成在线观看| 男女午夜视频在线观看| 国产精品av久久久久免费| 操美女的视频在线观看| 亚洲一区中文字幕在线| 亚洲成人国产一区在线观看| 男人操女人黄网站| 成人欧美大片| 久久久久久人人人人人| 国产精品九九99| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 中文字幕久久专区| 丝袜在线中文字幕| 久久久久久国产a免费观看| 好男人在线观看高清免费视频 | 亚洲精品在线美女| 日韩三级视频一区二区三区| 成年人黄色毛片网站| 国产人伦9x9x在线观看| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 99精品欧美一区二区三区四区| 两性夫妻黄色片| 最近最新中文字幕大全电影3 | 国产av在哪里看| 久久久久久大精品| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 黑人操中国人逼视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲av第一区精品v没综合| 女人被狂操c到高潮| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 中文字幕人成人乱码亚洲影| a在线观看视频网站| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 97人妻天天添夜夜摸| 黄色女人牲交| 禁无遮挡网站| 久久久久久久久免费视频了| 老司机靠b影院| 老汉色av国产亚洲站长工具| 精品无人区乱码1区二区| 搡老熟女国产l中国老女人| 村上凉子中文字幕在线| 久久久久久久精品吃奶| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产午夜福利久久久久久| 黄色视频不卡| x7x7x7水蜜桃| 一本大道久久a久久精品| 久久国产乱子伦精品免费另类| 免费看美女性在线毛片视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 亚洲精品国产区一区二| 亚洲av电影在线进入| 国内精品久久久久久久电影| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 午夜福利在线观看吧| 亚洲情色 制服丝袜| 身体一侧抽搐| 国产av精品麻豆| 首页视频小说图片口味搜索| 色婷婷久久久亚洲欧美| 1024香蕉在线观看| tocl精华| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 国产激情欧美一区二区| 成人三级黄色视频| 亚洲成av人片免费观看| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 欧美大码av| 欧美日韩黄片免| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产区一区二久久| 国产亚洲av高清不卡| 亚洲成人国产一区在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 国产欧美日韩一区二区三| 丝袜人妻中文字幕| 欧美最黄视频在线播放免费| 波多野结衣av一区二区av| 久久精品国产亚洲av高清一级| 欧美国产日韩亚洲一区| 纯流量卡能插随身wifi吗| 露出奶头的视频| 欧美黄色淫秽网站| 欧美精品亚洲一区二区| 久久久水蜜桃国产精品网| 黄色片一级片一级黄色片| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲第一青青草原| 女警被强在线播放| 一本综合久久免费| 深夜精品福利| 中出人妻视频一区二区| 中文亚洲av片在线观看爽| 啦啦啦 在线观看视频| x7x7x7水蜜桃| 国产精品免费视频内射| 亚洲人成77777在线视频| 成人国语在线视频| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 精品欧美一区二区三区在线| 不卡av一区二区三区| 啦啦啦免费观看视频1| 老鸭窝网址在线观看| 在线播放国产精品三级| 男人舔女人的私密视频| 亚洲第一青青草原| 99精品久久久久人妻精品| 一级毛片高清免费大全| 一区二区三区高清视频在线| 精品免费久久久久久久清纯| 久久 成人 亚洲| 亚洲国产精品999在线| 久久精品成人免费网站| 亚洲在线自拍视频| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 18美女黄网站色大片免费观看| 午夜免费鲁丝| 久久狼人影院| 操出白浆在线播放| 国产精品免费视频内射| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 国产色视频综合| 美国免费a级毛片| 18禁国产床啪视频网站| 性欧美人与动物交配| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| АⅤ资源中文在线天堂| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 精品人妻1区二区| 亚洲精华国产精华精| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| 精品熟女少妇八av免费久了| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 亚洲第一青青草原| www国产在线视频色| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 俄罗斯特黄特色一大片| www.熟女人妻精品国产| 无遮挡黄片免费观看| 18美女黄网站色大片免费观看| 日日夜夜操网爽| 亚洲欧美日韩无卡精品| 欧美日韩一级在线毛片| 女同久久另类99精品国产91| 日本a在线网址| 国产精品一区二区在线不卡| 丁香欧美五月| 嫁个100分男人电影在线观看| 一级毛片高清免费大全| 日韩欧美三级三区| 性少妇av在线| 悠悠久久av| 久久精品国产亚洲av高清一级| 淫妇啪啪啪对白视频| 免费看a级黄色片| 91国产中文字幕| 91在线观看av| 欧美黑人欧美精品刺激| www国产在线视频色| 丝袜在线中文字幕| 免费看十八禁软件| 一级毛片高清免费大全| 一进一出好大好爽视频| 操美女的视频在线观看| 黄色 视频免费看| 国产高清有码在线观看视频 | 人人妻人人澡人人看| 欧美日韩精品网址| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 黄片播放在线免费| 久热这里只有精品99| 国内精品久久久久久久电影| 麻豆久久精品国产亚洲av| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产激情欧美一区二区| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 午夜福利成人在线免费观看| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 麻豆国产av国片精品| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 999久久久精品免费观看国产| 大型av网站在线播放| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲男人天堂网一区| 欧美一级毛片孕妇| 国产av在哪里看| 91国产中文字幕| 99国产精品一区二区三区| 亚洲男人天堂网一区| 精品久久蜜臀av无| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久久久久久午夜电影| 国内精品久久久久精免费| 国产又爽黄色视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 一级a爱视频在线免费观看| 久久久久久大精品| 国产1区2区3区精品| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 亚洲人成电影免费在线| 亚洲电影在线观看av| cao死你这个sao货| 精品久久久精品久久久| 日韩视频一区二区在线观看| 免费在线观看日本一区| 国产主播在线观看一区二区| 桃色一区二区三区在线观看| 久久人人97超碰香蕉20202| 日韩大码丰满熟妇| 国语自产精品视频在线第100页| 黑丝袜美女国产一区| 制服人妻中文乱码| 午夜福利一区二区在线看| 在线av久久热| 成人国产一区最新在线观看| 大香蕉久久成人网| 一级a爱视频在线免费观看| 国产精品av久久久久免费| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产成年人精品一区二区| 色尼玛亚洲综合影院| 丁香欧美五月| 免费在线观看亚洲国产| 999久久久精品免费观看国产| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 国产精品综合久久久久久久免费 | 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 亚洲全国av大片| 久久久精品欧美日韩精品| 两人在一起打扑克的视频| 国产精品亚洲美女久久久| 久久狼人影院| 久久久久国内视频| 成人欧美大片| 午夜影院日韩av| 电影成人av| 国内精品久久久久精免费| 午夜免费成人在线视频| 一夜夜www| 正在播放国产对白刺激| 又紧又爽又黄一区二区| 久久精品影院6| 级片在线观看| 一a级毛片在线观看| 国产麻豆69| 丝袜在线中文字幕| 后天国语完整版免费观看| 一级黄色大片毛片| 日本 欧美在线| 又黄又粗又硬又大视频| or卡值多少钱| 高潮久久久久久久久久久不卡| 啦啦啦免费观看视频1| 精品一区二区三区四区五区乱码| 久久人人97超碰香蕉20202| 香蕉国产在线看| 午夜激情av网站| 性色av乱码一区二区三区2| 免费观看精品视频网站| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 欧美在线黄色| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲精品在线美女| 成人手机av| 国产乱人伦免费视频| 久久中文字幕一级| 美国免费a级毛片| 午夜福利免费观看在线| 中文字幕av电影在线播放| 免费在线观看完整版高清| 91麻豆av在线| 国产野战对白在线观看| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产99白浆流出| 色精品久久人妻99蜜桃| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲av五月六月丁香网| 18美女黄网站色大片免费观看| 精品福利观看| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 露出奶头的视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 欧美黄色片欧美黄色片| 人人澡人人妻人| 在线永久观看黄色视频| 国产人伦9x9x在线观看| 国产精品免费一区二区三区在线| 伦理电影免费视频| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 亚洲自拍偷在线| 精品国产一区二区久久| 欧美+亚洲+日韩+国产| av福利片在线| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产av又大| 亚洲五月色婷婷综合| 日本a在线网址| 亚洲国产欧美网| 国产精品九九99| 国产99久久九九免费精品| www.999成人在线观看| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 午夜福利,免费看| 国产片内射在线| 1024香蕉在线观看| 国产高清videossex| 国产又爽黄色视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲国产精品sss在线观看| 首页视频小说图片口味搜索| av在线播放免费不卡| 久久草成人影院| 亚洲国产精品999在线| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 人妻久久中文字幕网| 啦啦啦免费观看视频1| 婷婷丁香在线五月| 在线观看免费视频网站a站| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产xxxxx性猛交| 免费不卡黄色视频| 亚洲国产精品sss在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 深夜精品福利| 国产精品电影一区二区三区| 国产亚洲欧美在线一区二区| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲欧美激情在线| 日韩有码中文字幕| 日本五十路高清| 99久久精品国产亚洲精品| 最好的美女福利视频网| 免费在线观看亚洲国产| 美女大奶头视频| 国产成人欧美在线观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| www.熟女人妻精品国产| 亚洲男人天堂网一区| 午夜免费鲁丝| 色综合站精品国产| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 性欧美人与动物交配| 美女大奶头视频| 国产单亲对白刺激| 欧美在线黄色| 正在播放国产对白刺激| 久久久水蜜桃国产精品网| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 久久青草综合色| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产精品 欧美亚洲| 久久亚洲精品不卡| 两个人看的免费小视频| videosex国产| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 69av精品久久久久久| 九色亚洲精品在线播放| 两性夫妻黄色片| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 一区在线观看完整版| 亚洲成人免费电影在线观看| 黄色片一级片一级黄色片| 91成人精品电影| 亚洲国产中文字幕在线视频| 欧美黄色片欧美黄色片| 在线国产一区二区在线| 国产成人精品久久二区二区91| 麻豆成人av在线观看| 欧美乱妇无乱码| 日韩欧美国产一区二区入口| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 国产一卡二卡三卡精品| 一区二区三区国产精品乱码| 日本免费a在线| 黄色成人免费大全| 在线观看日韩欧美| 日韩成人在线观看一区二区三区| 在线播放国产精品三级| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 一本综合久久免费| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 91麻豆av在线| 欧美黄色片欧美黄色片| 91在线观看av| 日本 欧美在线| 老司机靠b影院| 亚洲免费av在线视频| 国产不卡一卡二| 国产精品一区二区在线不卡| 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 成人手机av| 婷婷精品国产亚洲av在线| 亚洲精品国产一区二区精华液| 国产一区在线观看成人免费| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 99国产精品免费福利视频| 人人澡人人妻人| 亚洲久久久国产精品| 中国美女看黄片| 亚洲五月天丁香| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 麻豆av在线久日| 狂野欧美激情性xxxx| 村上凉子中文字幕在线| 精品日产1卡2卡| 搡老岳熟女国产| 老司机福利观看| 涩涩av久久男人的天堂| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲第一av免费看| 嫩草影院精品99| 麻豆一二三区av精品| 久久久精品欧美日韩精品| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 成人国语在线视频| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 亚洲国产看品久久| 多毛熟女@视频| 少妇被粗大的猛进出69影院| 午夜久久久在线观看| 久久亚洲精品不卡| 久久久久国产一级毛片高清牌| 91成人精品电影| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产又色又爽无遮挡免费看| 久久伊人香网站| 99热只有精品国产| 两个人看的免费小视频| 88av欧美| 黄片播放在线免费| 国产成年人精品一区二区| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲精品粉嫩美女一区| 91精品国产国语对白视频| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲一区二区三区不卡视频| 男女之事视频高清在线观看| 成年版毛片免费区| 日韩大码丰满熟妇| 在线观看www视频免费| 久9热在线精品视频| 大型黄色视频在线免费观看| 免费不卡黄色视频| 亚洲第一av免费看| 多毛熟女@视频| 深夜精品福利| 91精品国产国语对白视频| 亚洲九九香蕉| 757午夜福利合集在线观看| 麻豆av在线久日| 动漫黄色视频在线观看| 国产av又大| 97碰自拍视频| 久久草成人影院| 国产精品久久久人人做人人爽| 亚洲天堂国产精品一区在线| 少妇被粗大的猛进出69影院| xxx96com| 午夜福利免费观看在线| 搡老熟女国产l中国老女人| 丝袜美腿诱惑在线| 午夜福利影视在线免费观看| 国产精品精品国产色婷婷| 超碰成人久久| 免费人成视频x8x8入口观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 1024视频免费在线观看| 一区二区三区激情视频| 69精品国产乱码久久久| 亚洲伊人色综图| 国产亚洲欧美98| 亚洲精品在线观看二区| 中文字幕色久视频| 午夜福利一区二区在线看| 最新美女视频免费是黄的| 深夜精品福利| 看黄色毛片网站| 黄频高清免费视频| 黄色成人免费大全| 麻豆国产av国片精品| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲第一青青草原| 可以在线观看毛片的网站| 国产av精品麻豆| 国产精品国产高清国产av| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产99白浆流出| 国内精品久久久久久久电影| 99re在线观看精品视频| 日本在线视频免费播放| 国产精品免费一区二区三区在线| 免费在线观看日本一区| 国产av精品麻豆| 欧美日韩精品网址| 亚洲五月婷婷丁香| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 首页视频小说图片口味搜索| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 国产亚洲av高清不卡| 久99久视频精品免费| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产av一区在线观看免费| 国产一区二区三区综合在线观看| 欧美乱色亚洲激情| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 可以在线观看的亚洲视频| 午夜影院日韩av| 人妻久久中文字幕网| 黄片小视频在线播放| 中文字幕av电影在线播放| а√天堂www在线а√下载| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 久9热在线精品视频| 男女午夜视频在线观看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 一级毛片高清免费大全| 免费观看人在逋|