口服氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的研究進(jìn)展

許宏 裴福興

. 綜述 Review .

口服氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的研究進(jìn)展

許宏 裴福興

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) ( total knee arthroplasty，TKA ) 是治療晚期骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎等疾病最為常見的骨科手術(shù)之一[1-4]，隨著人口老齡化、預(yù)期壽命的延長以及醫(yī)療水平的提高，接受 TKA 的患者數(shù)目持續(xù)增長[5-8]。TKA 常伴有大量的圍術(shù)期失血及較高的異體輸血率，而異體輸血不僅伴有免疫反應(yīng)、感染等相關(guān)輸血疾病等風(fēng)險(xiǎn)，而且也會(huì)增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此如何減少關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期失血量是關(guān)節(jié)外科醫(yī)生需要解決的問題之一[9-12]。大量的研究表明，氨甲環(huán)酸 ( Tranexamic acid，TXA ) 的應(yīng)用可以有效地減少圍術(shù)期的出血同時(shí)不增加血栓性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1,13-18]。目前，TXA 在 TKA 的給藥方式包括靜脈滴注、局部使用、口服及聯(lián)合應(yīng)用[3,9,16,19-22]。相對(duì)于靜脈滴注和局部應(yīng)用，口服 TXA 的給藥方式不僅可以減少圍術(shù)期出血，而且具有相對(duì)安全、給藥方便、價(jià)格低廉等優(yōu)勢，因此，口服 TXA 的研究逐漸增多，成為TKA 術(shù)中更為推薦的給藥方式[1,9,13,23-25]。

一、氨甲環(huán)酸的作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)過程

在 TKA 術(shù)中，由于手術(shù)創(chuàng)傷和止血帶的使用，激活了體內(nèi)的纖溶系統(tǒng)從而造成術(shù)中及術(shù)后的出血，因此，采用抗纖溶系統(tǒng)藥物減少出血成一種選擇[18,26]。TXA 是一種人工合成的賴氨酸衍生物，可以競爭性的與纖溶酶和纖溶酶原上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，從而在一定程度上抑制了體內(nèi)纖溶系統(tǒng)的活化，進(jìn)而發(fā)揮止血的作用[21,27-28]。由于 TXA 抑制了體內(nèi)的纖溶系統(tǒng)，因此，在理論上增加了血栓栓塞性事件發(fā)生的危險(xiǎn)[1,29-30]，然而，Boyle 等[17]認(rèn)為這種增加的危險(xiǎn)很可能被其減少圍術(shù)期出血帶來的潛在優(yōu)勢所超越。

Eriksson 等[31]在研究 TXA 的血流動(dòng)力時(shí)，通過靜脈給予 2 名健康的志愿者各 1 g 的 TXA，約在給藥后 3～4 h在尿液中檢測到約一半的劑量，給藥后 24 h 可以檢測到90%～95%，給藥后 48～72 h 可以檢測到 95%～99% 的劑量，靜脈給予 TXA 后均由腎臟以小便排出。Sadigursky等[32]和 Andersson 等[33]分別報(bào)道，其半衰期約為 2 h 和2.7 h。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn) TXA 能夠很快地分布至細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的間隔[34]，Ahlberg 等[35]在實(shí)施膝關(guān)節(jié)手術(shù)前靜脈給予患者 10 mg / kg 的 TXA，發(fā)現(xiàn)藥物很快進(jìn)入關(guān)節(jié)液和滑膜當(dāng)中并達(dá)到血液藥物濃度水平，其在關(guān)節(jié)液中的半衰期約為 3 h。Pilbrant 等[36]研究表明，口服 TXA 之后大約3 h 達(dá)到血漿峰濃度，其半衰期約為 3 h，生物利用率約為 34%；Vessman 等和 Allmdnna Sjukhuset 等的研究結(jié)果均接近于前者，Vessman 等[37]研究發(fā)現(xiàn)分別口服 TXA 0.5 g 和 2 g，2～4 h 之后達(dá)到血漿峰濃度，有研究表明口服 TXA 之后其生物利用率約 40%[23]。因此，相對(duì)于靜脈的給藥方式，口服 TXA 之后到達(dá)血藥濃度上升較緩慢，半衰期略長，Irwin 等[25]也認(rèn)為通過口服的給藥方式，藥物濃度下降更慢，止血效果更明顯，口服 TXA 吸收之后通過腎小球?yàn)V過排出體外，并且不存在腎小管的分泌和重吸收[34]。

二、口服 TXA 與空白對(duì)照組的比較

相關(guān)研究顯示圍術(shù)期口服 TXA 可以明顯減少圍術(shù)期失血量、隱性失血量、引流量，減少血紅蛋白 ( hemoglobin，Hb ) 及血細(xì)胞比容的下降、降低輸血率，同時(shí)不增加血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1,9,13,38]。Alipour 等[1]的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)果顯示 TKA 術(shù)后，患者術(shù)后 24 h 和48 h 出血量明顯減低，同時(shí)也減低了 Hb 下降的幅度。Yuan 等[9]一項(xiàng)包含 140 例口服 TXA 的實(shí)驗(yàn)組及 140 例對(duì)照組的隨機(jī)對(duì)照研究 ( RCT ) 表明，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后 48 h 的Hb 下降幅度、引流量及輸血成本均明顯低于對(duì)照組 (P＜0.05 )，兩組患者在血栓栓塞并發(fā)癥、術(shù)后住院時(shí)間及傷口愈合等方面沒有明顯差異。Lee 等[13]一項(xiàng)包含 94 例口服 TXA 的實(shí)驗(yàn)組及 95 例對(duì)照組的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn) ( RCT )表明口服 TXA 可以顯著減少 Hb 的減低 ( 1.7 g / dlvs2.5 g /dl )、減少引流量 ( 154 mlvs203 ml )、減少隱性出血( 244 mlvs423 ml )、減少總的出血量 ( 398 mlvs626 ml )，兩組患者在血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率上沒有差異。因此，目前的研究顯示，在 TKA 圍術(shù)期使用以口服的方式使用TXA 可以減少圍術(shù)期出血，同時(shí)不增加血栓栓塞等并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)。

三、口服與靜脈滴注氨甲環(huán)酸的比較

目前在 TKA 術(shù)中通過靜脈的方式給予 TXA 的研究相對(duì)較多，臨床使用也較廣泛，其止血效果得到了充分的肯定。一項(xiàng)納入 22 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的 Meta 分析顯示相對(duì)于對(duì)照組，在 TKA 圍術(shù)期靜脈使用 TXA 在不增加深靜脈血栓以及肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上可以顯著地減少手術(shù)總的失血量、術(shù)后的失血量、輸血率以及輸血量[39]。相關(guān)研究顯示，在 TKA 圍術(shù)期分別通過口服和靜脈給予 TXA 的兩種給藥方式在止血效果上并無明顯差異，但口服給藥的方式具有便捷、不需要特殊輸液設(shè)備及廉價(jià)的優(yōu)勢，口服給藥方式成為推薦的給藥方式[9,24]。Fillingham 等的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示，在 TKA 術(shù)中，分別以口服和靜脈的方式給予 TXA，兩組患者在平均血紅蛋白的減低 ( 3.45 g / dlvs3.31 g / dl )、總的出血量 ( 1281 mlvs1231 ml )、引流量、住院時(shí)間及并發(fā)癥等方面兩者并無明顯差異；然而，在減少出血量無明顯差別的基礎(chǔ)上，口服 TXA 的花費(fèi)為 14 美元，而通過靜脈給藥需要 47～108 美元，在美國每年約實(shí)施 700 000 首次 TKA，若將靜脈給藥的方式用口服的方式替代，則每年可以為醫(yī)療支出節(jié)約 2300 萬～6700 萬美元[23]。因此，相對(duì)于靜脈給藥，在 TKA 圍術(shù)期口服 TXA不僅具有相似的止血作用，而且具有便捷、廉價(jià)的優(yōu)勢。

四、口服與局部應(yīng)用 TXA 的比較

在 TKA 術(shù)中，TXA 在通過關(guān)節(jié)內(nèi)局部給藥的應(yīng)用研究較多，其止血的效果也得到了廣泛認(rèn)可，Moskal 等[40]的一項(xiàng)關(guān)于 TXA 在初次單側(cè) TKA 術(shù)中局部使用的 Meta 分析結(jié)果顯示，相對(duì)于對(duì)照組，關(guān)節(jié)內(nèi)局部使用 TXA 可以在不增加血栓栓塞等不良事件風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)明顯地減少術(shù)后總的出血量、引流量、輸血量、輸血率。Roy 等[19]研究顯示在初次單側(cè) TKA 術(shù)中局部使用 TXA 可以明顯地減少術(shù)后 48 h 的引流量，減少 Hb 和血細(xì)胞比容的下降，他們認(rèn)為在 TKA 術(shù)中局部使用 TXA 可以減少術(shù)后的出血和輸血的需求。Yuan 等[9]研究顯示，在 TKA 圍術(shù)期，口服與局部給予 TXA 相比，兩者術(shù)后 48 h 的 Hb 下降 (P＝0.78 )、異體輸血量 (P＝0.58 ) 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但口服給藥在 TXA 的花費(fèi)明顯少于靜脈給藥組 (P＜0.05 )。關(guān)于對(duì)比 TKA 圍術(shù)期口服和局部使用 TXA 的研究相對(duì)較少，但目前研究表明口服和局部使用 TXA 有相似的止血作用，而且口服使用具有廉價(jià)的優(yōu)勢[9]。

五、口服 TXA 的優(yōu)勢和劣勢

1. 優(yōu)勢：在 TKA 圍術(shù)期，相對(duì)于靜脈及局部給予TXA，口服 TXA 在不增加血栓栓塞性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，不僅在減少圍術(shù)期的出血、輸血率等方面具有相近的作用，而且具有給藥便捷、不需要特殊輸液設(shè)備、廉價(jià)等優(yōu)勢[9,23-24]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，在 TKA 術(shù)中關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部使用 TXA 的方式可以導(dǎo)致引流管的堵塞，從而導(dǎo)致傷口的裂開和感染的發(fā)生，引起住院時(shí)間延長和醫(yī)療費(fèi)用增加[9,34,41]，通過口服給藥可以避免這類情況的發(fā)生。

2. 劣勢：相對(duì)靜脈及局部給予 TXA，口服 TXA 起效緩慢，生物利用率低[34,36]。由于靜脈及口服給予 TXA 屬于系統(tǒng)性用藥并且均經(jīng)過腎臟排泄，所以 TXA 在腎功能受損患者的體內(nèi)生物半衰期延長[34]。因此，腎功能受損的患者應(yīng)考慮通過局部給藥的方式；對(duì)于吞咽困難及胃腸道吸收功能受損的患者，應(yīng)當(dāng)避免口服給藥方式[23,34]。因此，口服 TXA 在 TKA 圍術(shù)期應(yīng)用的安全性還需要大樣本量、隨訪時(shí)間較長的高質(zhì)量研究進(jìn)一步評(píng)估。

六、總結(jié)和展望

雖然相關(guān)的實(shí)驗(yàn)顯示以口服的方式在 TKA 圍術(shù)期應(yīng)用 TXA 可以顯著地減少圍術(shù)期出血及輸血率，但是目前對(duì)于使用的最佳劑量、給藥時(shí)間及頻次尚存在爭議 ( 表1 )。手術(shù)創(chuàng)傷造成機(jī)體的高纖溶狀態(tài)，止血帶的使用使其進(jìn)一步加強(qiáng)并可持續(xù) 18～24 h[42-44]。Zohar 等[24]的實(shí)驗(yàn)表明，松止血帶前半小時(shí)靜脈給予 TXA 在術(shù)后 12 h 及 24 h 均可以減少術(shù)后出血，但是術(shù)前 1 h 口服 TXA，術(shù)后 6 h、12 h、18 h 各給藥 1 次，實(shí)驗(yàn)組與未給予 TXA 的對(duì)照組相比，在術(shù)后前 12 h 兩者的出血量無明顯差別，但是在之后的 12 h 有著顯著地差異，可以減少術(shù)后的出血。Alipour等[1]在術(shù)前 2 h、術(shù)后 6 h、12 h、18 h 口服 TXA，結(jié)果顯示相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組在術(shù)后的前 12 h 及后 12 h 均可以減少出血。造成兩組實(shí)驗(yàn)的差異的原因可能是 TXA 的峰濃度出現(xiàn)在口服后 2～4 h[26]，而機(jī)體的纖溶系統(tǒng)在去除止血帶后達(dá)到高峰，TXA 峰濃度的時(shí)間遲于機(jī)體纖溶系統(tǒng)峰濃度的時(shí)間。Zohar 等[24]實(shí)驗(yàn)同樣表明，相對(duì)于靜脈組，術(shù)前 1 h 口服 TXA 有著較高的輸血率。也研究顯示對(duì)于抑制局部組織纖溶系統(tǒng)的激活，口服 TXA 推薦劑量為20 mg / kg，每天 3～4 次[34]。目前相關(guān)文獻(xiàn)表明，每次口服 1 g[1,13,24]、1.5 g[38]、1.95 g[23]、20 mg / kg[9]、25 mg / kg[25]的 TXA 是均效的。Xie 等[42]研究表明，通過增加靜脈使用TXA 的次數(shù)，可以減少術(shù)后血紅蛋白的減低、減輕術(shù)后的炎癥反應(yīng)、減少疼痛和關(guān)節(jié)腫脹。因此，在 TKA 圍術(shù)期，術(shù)前 2 h，術(shù)后 6 h、12 h、18 h 口服 TXA 是有效的，但是對(duì)于最佳的劑量仍存在分歧，還須進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證。

表1 關(guān)于口服氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的研究情況Tab.1 Oral tranexamic acid in total knee arthroplasty

Charoencholvanich 等[21]選擇在 TKA 的圍術(shù)期，靜脈和口服的方式聯(lián)合應(yīng)用 TXA，結(jié)果顯示可以減少術(shù)后的引流量、減少血紅蛋白的減低，減低輸血量及輸血率，并且沒有發(fā)現(xiàn)有癥狀的肺栓塞現(xiàn)象。Cankaya 等[45]一項(xiàng)關(guān)于在 TKA 中局部及口服聯(lián)合使用和單純局部使用 TXA 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組在手術(shù)當(dāng)天、術(shù)后 1、2 和 3 天的 Hb 及血細(xì)胞比容水平都明顯的優(yōu)于單純局部用藥組 (P＜0.05 )，除此之外，其引流量 (P＝0.001 )、測得的失血量 (P＝0.003 ) 及輸血率 (P＝0.03 ) 均優(yōu)于單純局部給藥組；他們認(rèn)為在 TKA 術(shù)中，局部和口服聯(lián)合使用TXA 對(duì)于減少術(shù)后失血量及輸血率是一種安全、有效且廉價(jià)的選擇。Wang 等[46]的研究表明，在 TKA 術(shù)中，TXA和利伐沙班聯(lián)合使用可以有效地減少術(shù)后的出血和輸血率。因此，TXA 給藥方式的聯(lián)合使用以及與其它抗凝藥物的聯(lián)合應(yīng)用或許可以成為 TKA 術(shù)中一個(gè)新的研究方向。

在 TKA 圍術(shù)期口服 TXA 是目前新的減少圍術(shù)期出血的方法，已經(jīng)初步證實(shí)是有效的和安全的，但仍有以下問題須進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證：( 1 ) 關(guān)于口服給藥的最佳劑量、給藥時(shí)間及頻次等尚無定論，對(duì)臨床使用造成困難；( 2 ) 目前國外相關(guān)研究較多，國內(nèi)的研究相對(duì)較少，歐美人的代謝規(guī)律不一定適合亞洲人，因此國內(nèi)的臨床使用還需進(jìn)一步的研究；( 3 ) 目前的研究對(duì)象大多是初次單側(cè)TKA，對(duì)于翻修及雙側(cè) TKA 的研究還需補(bǔ)充；( 4 ) 目前的研究都有嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)，研究人群大多為血栓栓塞癥的低?；颊?，對(duì)于高?；颊叩膽?yīng)用缺少相應(yīng)的證據(jù)：( 5 ) 目前研究樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，因此，以口服的給藥方式在 TKA 圍術(shù)期使用 TXA 的有效性及安全性，還需要更多的大樣本量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)和長期的隨訪進(jìn)一步證實(shí)。

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Research progress of oral tranexamic acid in total knee arthroplasty

XU Hong, PEI Fu-xing. Department of Orthopedics, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan, 610041, China

PEI Fu-xing, Email: peifuxing@vip.163.com

Total knee arthroplasty always associates with extensive postoperative blood loss, and tranexamic acid is a synthetic antifibrinolyticagent, which has shown efficacy and safety in reducing blood loss when administered intravenously and topically. There are increasing reports on tranexamic acid in total knee arthroplasty, but the timing of using, optimal dosage of administration, and possible complications remain controversial. The aim of this revive is to discuss the latest progress, potential problems and orientation of future research of tranexamic acid in total knee arthroplasty.

Arthroplasty, replacement, knee; Tranexamic acid; Blood loss, surgical; Administration, oral

關(guān)節(jié)成形術(shù)，置換，膝；氨甲環(huán)酸；失血，手術(shù)；投藥，口服

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.12.006

R687.4

610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科

裴福興，Email: peifuxing@vip.163.com

2017-08-28 )

李貴存 )