吉西他濱聯(lián)合羥喜樹堿術(shù)后膀胱灌注防治初發(fā)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果觀察

魏 鑫 王玉霞 張建華 周娜娜 于西華

吉西他濱聯(lián)合羥喜樹堿術(shù)后膀胱灌注防治初發(fā)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果觀察

魏 鑫 王玉霞 張建華 周娜娜 于西華

目的探討吉西他濱聯(lián)合羥喜樹堿術(shù)后膀胱灌注防治初發(fā)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果。方法

將80例初發(fā)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者分為試驗(yàn)組(40例)和對(duì)照組(40例)。2組患者均行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除手術(shù)(TURBT)。對(duì)照組于術(shù)后行羥喜樹堿膀胱灌注，試驗(yàn)組采用吉西他濱聯(lián)合羥喜樹堿膀胱灌注。定期對(duì)患者進(jìn)行隨訪，時(shí)間為5年，觀察對(duì)比2組患者術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后1年、術(shù)后2年、術(shù)后3年和術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療后，試驗(yàn)組和對(duì)照組在術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后1年和術(shù)后2年的復(fù)發(fā)率方面不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，但是在術(shù)后3年和術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后5年2組的進(jìn)展率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論采用吉西他濱聯(lián)合羥喜樹堿術(shù)后膀胱灌注防治初發(fā)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)和單純采用羥喜樹堿防治的近期效果相近，但是遠(yuǎn)期效果顯著，值得推廣。

吉西他濱；羥喜樹堿；膀胱灌注；非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌；術(shù)后復(fù)發(fā)；隨訪研究

非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌又稱表淺性膀胱癌，在膀胱癌患者中所占的比例約為75%[1]，而膀胱癌的發(fā)病率在我國(guó)泌尿系統(tǒng)腫瘤中位居首位，其病理類型以移行細(xì)胞癌為主。臨床上治療初發(fā)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的主要方式是TURBT，但是術(shù)后復(fù)發(fā)率比較高，因此常采用膀胱灌注輔助治療[2]，以減少?gòu)?fù)發(fā)率，改善患者生活質(zhì)量。為了研究吉西他濱聯(lián)合羥喜樹堿術(shù)后膀胱灌注治療初發(fā)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率，抽取80例患者采用對(duì)照法進(jìn)行膀胱灌注，術(shù)后定期跟蹤隨訪，對(duì)比2組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，以及不良反應(yīng)發(fā)生情況?，F(xiàn)將本研究報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2008年12月至2010年12月收治入院的初發(fā)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者80名。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均對(duì)本研究知情同意。入選標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)滿足以下項(xiàng)方可納入本研究：①確診為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌；②年齡20～70歲;③體力狀況評(píng)分為0～2級(jí)；④符合TURBT手術(shù)指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：滿足任何一項(xiàng)便排除本研究：①存在難以控制的泌尿道感染者；②存在嚴(yán)重肝腎等內(nèi)臟器官功能不全者；③妊娠及哺乳期婦女；④存在嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病，無(wú)法進(jìn)行有效溝通者；⑤不愿配合本研究者。

1.2 方法

采用單盲法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組40例。2組患者的一般資料比較，差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患者的基本資料對(duì)比表(n=40)

1.2.1 手術(shù)方法 所有患者均行TURBT手術(shù)治療。術(shù)前行連續(xù)硬脊膜外麻醉或蛛網(wǎng)膜下腔麻醉，患者取截石位，進(jìn)入膀胱后，觀察腫瘤的部位、形態(tài)、數(shù)目等基本情況，判斷腫瘤的浸潤(rùn)程度；從基底部的外周2 cm處正常機(jī)體組織開始切割；切除標(biāo)本需要分開保存，并送病理檢查。

1.2.2 膀胱灌注方法 對(duì)照組患者羥喜樹堿膀胱灌注，具體操作如下：①膀胱灌注前囑咐患者排空膀胱內(nèi)尿液；②TURBT術(shù)后24 h內(nèi)將20 mg羥喜樹堿溶于50 ml生理鹽水，將所得溶液灌入膀胱內(nèi)；③藥物在膀胱內(nèi)保留1 h，并囑咐患者盡量每5 min變換1次體位；④之后每周灌注1次，持續(xù)灌注8周后改為每個(gè)月1次，持續(xù)灌注10個(gè)月。試驗(yàn)組采用吉西他濱聯(lián)合羥喜樹堿進(jìn)行膀胱灌注，具體操作如下：①TURBT術(shù)后立即用1 000 mg吉西他濱溶于50 ml生理鹽水進(jìn)行膀胱灌注，藥物在膀胱內(nèi)保留1 h，并囑咐患者每5 min變換1次體位；②術(shù)后1周使用2 000 mg溶于50 ml生理鹽水再次進(jìn)行膀胱灌注；③術(shù)后2～8周采用20 mg羥喜樹堿溶于50 ml生理鹽水進(jìn)行膀胱灌注，1次/周；④之后每個(gè)月1次，采用20 mg羥喜樹堿溶于50 ml生理鹽水膀胱灌注，持續(xù)灌注10個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)2組患者于術(shù)后每3個(gè)月隨訪1次，持續(xù)5年，統(tǒng)計(jì)2組患者術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后1年、術(shù)后2年、術(shù)后3年和術(shù)后5年的復(fù)發(fā)人數(shù)、進(jìn)展人數(shù)，其中經(jīng)檢查在原手術(shù)位置發(fā)現(xiàn)非肌層浸潤(rùn)性膀胱惡性腫瘤記為復(fù)發(fā)，病變程度較初次手術(shù)治療前更加嚴(yán)重者記為進(jìn)展。計(jì)算復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，并對(duì)比2組不良反應(yīng)發(fā)生率，其中不良反應(yīng)發(fā)生率=出現(xiàn)不良反應(yīng)的人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組患者各時(shí)刻復(fù)發(fā)情況比較

2組對(duì)比，術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后1年和術(shù)后2年的復(fù)發(fā)率不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但是術(shù)后3年和術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043、0.023)，見表2。對(duì)復(fù)發(fā)患者采用手術(shù)治療，病情均有所好轉(zhuǎn)。

表2 2組患者各時(shí)刻復(fù)發(fā)情況(例，%)

2.2 2組患者各時(shí)刻進(jìn)展率比較

2組對(duì)比，術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后1年、術(shù)后2年和術(shù)后3年的進(jìn)展率不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但是術(shù)后5年的進(jìn)展率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043)，見表3。對(duì)進(jìn)展患者依據(jù)嚴(yán)重程度，采用對(duì)應(yīng)常規(guī)治療，病情均得到基本控制。

表3 2組患者各時(shí)刻進(jìn)展率對(duì)比表(例，%)

2.3 2組患者發(fā)生不良反應(yīng)情況

試驗(yàn)組不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%，對(duì)照組為45.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)，見表4。對(duì)發(fā)生不良反應(yīng)患者及時(shí)進(jìn)行對(duì)癥治療，癥狀均消失。

表4 2組患者發(fā)生不良反應(yīng)情況對(duì)比(例，%)

3 討論

非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療方法主要是經(jīng)尿道電切或開放手術(shù)切除，但是由于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌具有多灶性和多中心性的生長(zhǎng)特征[3]，術(shù)后易復(fù)發(fā)，甚至部分病例會(huì)發(fā)生進(jìn)展。有研究資料表明[4-5]，30%～40%的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌復(fù)發(fā)后轉(zhuǎn)移侵襲能力會(huì)隨之增強(qiáng)，有15%～61%的患者行TBRBT術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，術(shù)后5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達(dá)31%～78%。因而單純的TURBT手術(shù)并不能解決患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高的問題，臨床上已廣泛應(yīng)用術(shù)后進(jìn)行膀胱灌注的方式降低復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率。膀胱灌注可以使藥物最大面積直接接觸病灶，提高用藥效率，有效殺滅殘留的癌細(xì)胞，并且副作用比較小[6-7]。因此目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)防治非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)多采用膀胱灌注的方式。

常用的膀胱灌注藥物按照藥理作用可以分為兩類，一類是抗腫瘤化療藥物，另一類是免疫調(diào)節(jié)劑。吉西他濱屬于脫氧胞苷類似物[8]，吉西他濱還可以抑制RNA的合成，起到雙重毒性作用[9]。有研究表明[10-11]，吉西他濱可以阻止腫瘤G1期向S期進(jìn)展，而且該藥物與其它化療藥物可以交叉使用，毒副反應(yīng)無(wú)疊加。本研究中，試驗(yàn)組較對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯降低，表明聯(lián)合用藥并沒有使2種藥物的不良反應(yīng)疊加，與相關(guān)研究資料結(jié)論相一致。羥喜樹堿是從喜樹中提取左旋微量生物堿，然后經(jīng)過化學(xué)合成而得，屬于一種細(xì)胞周期特異性藥物，可以通過選擇性過程抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶[12]，進(jìn)而阻斷DNA鍵的合成，抑制DNA的進(jìn)展，還可以干擾細(xì)胞分裂過程，促使DNA氫鏈斷裂降解，和機(jī)體多種調(diào)控蛋白共同作用，殺滅增殖期的癌細(xì)胞。有研究表明[13-14]，該藥物主要作用于細(xì)胞分裂的S期，在50 μg/ml的濃度下，可以在20 h內(nèi)殺滅體外培養(yǎng)的SW-1990腫瘤細(xì)胞，且主要作用于早、中期的癌細(xì)胞；在100 μg/ml的濃度下，主要作用于中、晚期的癌細(xì)胞，提示羥喜樹堿的作用機(jī)制與誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡有直接關(guān)系。另外，由于羥喜樹堿的分子量比較大[15]，很難被膀胱黏膜吸收，因此避免進(jìn)入膀胱上皮內(nèi)而發(fā)生不良反應(yīng)，因此使用羥喜樹堿膀胱灌注引起膀胱刺激征、肝腎功能損害等不良反應(yīng)情況比較少。本研究中，對(duì)照組采用羥喜樹堿膀胱灌注出現(xiàn)各項(xiàng)不良反應(yīng)的人數(shù)與試驗(yàn)組相近，尤其是肝腎功能受損人數(shù)，指示羥喜樹堿不良反應(yīng)小，引起肝腎功能受損的發(fā)生率比較低，與理論基礎(chǔ)相符。

綜上所述，采用吉西他濱聯(lián)合羥喜樹堿術(shù)后膀胱灌注防治初發(fā)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的近期效果和單純羥喜樹堿膀胱灌注效果相近，但是術(shù)后3年和術(shù)后5年前者效果較后者更加顯著，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，值得推廣使用。

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EffectofGemcitabineCombinedwithHydroxycamptothecinePostoperativeIntravesicalInstillationonthePreventionofPostoperativeRecurrenceofPrimaryNonMuscleInvasiveBladderCancer

WEIXin，WANGYuxia，ZHANGJianhua，etal.

RizhaoSecondPeople'sHospital，Rizhao，276807

ObjectiveTo explore the effect of gemcitabine combined with hydroxycamptothecine postoperative intravesical instillation on the prevention of postoperative recurrence of primary non muscle invasive bladder cancer.Methods80 patients with primary non muscle invasive bladder cancer were divided into the treatment group (n=40) and the control group (n=40).The 2 groups of patients underwent transurethral resection of bladder tumor (TURBT)，the control group was treated with intravesical instillation of hydroxycamptothecin，and the treatment group was treated with gemcitabine combined with hydroxycamptothecin postoperative intravesical instillation .Patients were followed regularly for 5 years，The recurrence rate，progression rate and adverse reactions were compared between the 2 groups in 6 months，1 year，2 years，3 years and 5 years after operation.ResultsAfter treatment，the 6-month，1-year and 2-year recurrence rates of the treatment group and the control group had no statistical difference (P>0.05).but 3-year and 5-year recurrence rates had statistical difference(P<0.05).After 5 years，the rate of progression of the 2 groups had statistical difference (P<0.05).The incidence of adverse reactions in the experimental group compared with the control group，the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionGemcitabine combined with hydroxycamptothecine postoperative intravesical instillation has similar short-term effect as hydroxycamptothecine on the prevention of postoperative recurrence of primary non muscle invasive bladder cancer，but the long-term effect is significant，it is worthy of popularization.

Gemcitabine;Hydroxycamptothecine;Intravesical instillation;Non muscle invasive bladder cancer;Postoperative recurrence;Follow-up study

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1835～1837)

276807 山東省日照市第二人民醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.11.028

R737.14

A

1001-5930(2017)11-1835-03

2017-06-06

2017-07-10)

(編輯：甘艷)