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    抗癌藥帕比司他臨床應用進展

    2017-12-28 03:05:15徐奇謀
    現(xiàn)代儀器與醫(yī)療 2017年4期
    關鍵詞:乙?;?/a>骨髓瘤多發(fā)性

    徐奇謀

    (澄邁縣加樂中心衛(wèi)生院內(nèi)科,海南澄邁 571938)

    抗癌藥帕比司他臨床應用進展

    徐奇謀

    (澄邁縣加樂中心衛(wèi)生院內(nèi)科,海南澄邁 571938)

    HDACs基因的表達和突變都可能與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關。作為一種HDACs抑制劑,近年來帕比司他在白血病及皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌等惡性腫瘤的治療中得到了廣泛關注,且該藥具有高度特異性與選擇性,本文就帕比司他的藥理學機制及臨床應用進展進行綜述。

    帕比司他;抗癌藥;多發(fā)性骨髓瘤;進展

    由瑞士諾華公司研發(fā)的帕比司他是一種新型、小分子廣譜組蛋白去乙?;福℉DACs)抑制劑,可通過阻斷HDACs,對癌細胞施加劇烈應激反應并誘導細胞凋亡,且不會對正常細胞造成明顯影響[1]。而HDACs具有改變腫瘤相關基因啟動子和增強子上組蛋白修飾酶模式功能,故阻斷HDACs對于其所致染色體結構改變、核轉(zhuǎn)錄因子活性激活具有積極意義,從而調(diào)控抑癌基因表達,抑制癌癥的發(fā)生與發(fā)展[2]。自2015年2月美國食品和藥物管理局批準帕比司他上市以來,該藥已在白血病、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌的治療中受到了廣泛關注[3]。本文就其臨床應用進展綜述如下。

    1 藥理學機制

    1.1 理化性質(zhì)及作用機制

    帕比司他的分子式為C21H23N3O2,分子量為349.42,屬異輕肪酸類小分子HDACs抑制劑,其作用機制包括誘導組蛋白H3、H4及微管蛋白的高度乙?;⑸险{(diào)細胞周期蛋白激酶抑制物P21蛋白水平、阻斷熱休克蛋白HSP90的分子伴侶效應、加速二磷酸腺苷核糖多聚酶PARP斷裂[4],從而促進細胞周期停滯,并進一步誘導癌細胞的分化與凋亡。

    1.2 藥理作用及藥代動力學

    研究表明,帕比司他對不同種類的HDACs均可表現(xiàn)出較高的活性,帕比司他對HDAC 4、HDAC 7、HDAC 8的半數(shù)有效量均在13.2 nM以下,故該藥對多種腫瘤細胞均可發(fā)揮有效細胞毒素活性,抵抗細胞惡性增殖[5]。分子學分析顯示,帕比司他可促進細胞周期調(diào)控因子p21、p53和p57蛋白累積,抑制原癌基因表達,促使細胞周期停滯;與此同時,該藥可上調(diào)細胞色素C、凋亡蛋白酶激活因子-1、半胱氨酸蛋白酶-3及聚合酶斷裂,從而誘導細胞凋亡,且具有濃度依賴性[6]。動物實驗顯示,向小鼠靜脈注入10 mg/kg帕比司他后,其分布容積為36.1 L/kg,外周血漿清除率為18.3 L/(h·kg),半衰期約為1.37 h,但口服生物利用度僅為4.62%[7];Ⅰ期臨床研究表明,以1.2~20 mg/(m2·d)梯度劑量口服帕比司他,用藥3 d后,藥物半衰期在6~26 h范圍內(nèi),藥物富集量為1.5倍,且每日服藥劑量超過4.8 mg/m2即可明顯提升組蛋白乙酰化水平[8]。

    2 臨床應用現(xiàn)狀

    2.1 白血病

    帕比司他首次臨床報道即為白血病的治療,15例急性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病或骨髓增生異常綜合征患者均接受4.8~14.0 mg/m2帕比司他靜脈滴注,每周期的第1 d、第7 d實施,每周期共計21 d。其中72.73%的患者治療7 d后外周血原始細胞短暫性減少,全部患者B細胞及原始細胞內(nèi)H3和H2B乙?;矫黠@上升。帕比司他靜脈給藥的最佳耐受濃度為11.5 mg/m2以下,當靜脈注射劑量達到14.0 mg/m2時,患者出現(xiàn)QT間期延長,經(jīng)停藥后可緩解,其他藥物相關不良反應還包括惡心、腹瀉、嘔吐、低鉀血癥等,其發(fā)生率均在30%上下,且停藥后可自行恢復[9]。此外,有學者將帕比司他與格爾德霉素聯(lián)合用于伊馬替尼難治且合并BCR-ABL T3151突變?yōu)楸憩F(xiàn)的早期急性髓系白血病原發(fā)及復發(fā)患者,均取得了良好的療效[10]。該結果表明,帕比司他治療不同類型白血病均具有一定成效,且安全性值得肯定。

    2.2 皮膚T淋巴細胞瘤

    有學者以20 mg/次,d1、d3、d5方案治療化療治療失敗的覃樣肉芽腫、塞扎里綜合征,患者腹瀉、血小板減少、疲勞、無力等并發(fā)癥發(fā)生率為15%~25%且未見QT間期變化,顯現(xiàn)出帕比司他良好的耐受性與安全性,同時,3例患者獲得部分緩解,4例患者疾病穩(wěn)定[11],說明該藥對于患者預后質(zhì)量的改善具有一定意義。

    2.3 霍奇金淋巴瘤

    一項無對照Ⅱ期臨床研究結果顯示,以帕比司他口服方案治療霍奇金淋巴瘤,患者預后質(zhì)量可得到明顯改善:126例參與研究的患者中,121例病灶直徑得到明顯控制,34例病情明顯緩解,總應答率為26.98%,患者中位無進展生存時間達到6.1個月[12]。但這一研究并未設置對照組,故關于帕比司他治療霍奇金淋巴瘤的療效仍有待進一步觀察。

    2.4 多發(fā)性骨髓瘤

    研究表明,低濃度帕比司他即可明顯抑制多發(fā)性骨髓瘤患者MM.1S細胞增殖,且不會對正常淋巴細胞和骨髓系細胞造成明顯細胞毒性。得益于帕比司他的濃度依賴性,隨著藥物劑量的增加,組蛋白、微管蛋白乙酰化程度逐漸上升,即有更多的骨髓瘤細胞進入周期停滯與凋亡狀態(tài),細胞增殖得到明顯抑制[13-14]。一項納入768例受試者的臨床試驗以帕比司他聯(lián)合硼替佐米、地塞米松為觀察方案,并與安慰劑聯(lián)合硼替佐米、地塞米松方案進行了對比,結果表明,接受帕比司他治療的381例多發(fā)性骨髓瘤患者,其無進展生存期為12.0個月、平均總生存期為38.2個月,而對照組患者無進展生存期僅為8.1個月、平均生存期為35.4個月[15],說明帕比司他對延長多發(fā)性骨髓瘤患者生存期具有肯定作用,為晚期多發(fā)性骨髓瘤患者生存質(zhì)量的改善帶來了新的希望。此外,San-Miguel等[16]將帕比司他與硼替佐米聯(lián)合用于多發(fā)性骨髓瘤患者的早期治療,亦取得了滿意的效果。

    2.5 前列腺癌

    藥理學研究顯示,帕比司他可阻斷雄激素受體介導的多種基因轉(zhuǎn)錄、激活過程,故對于精子抵抗性前列腺癌亦具有一定的治療前景。一項Ⅰ期臨床研究表明,單用帕比司他口服治療前列腺癌可取得與多西他賽治療相近的療效,且帕比司他聯(lián)合多西他賽不會導致藥物相互反應,具有一定的可行性,在參與此次研究的16例患者中,部分患者出現(xiàn)呼吸困難或一過性中性粒細胞減少,經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)[17]。國內(nèi)一項體外實驗結果表明,帕比司他可抑制人前列腺癌細胞生長,且達到一定作用濃度和時間后,該藥能夠逆轉(zhuǎn)肝細胞粘附分子(hepaCAM)并使其重新表達,而hepaCAM缺失被認為是前列腺癌發(fā)生及進展至去勢抵抗性前列腺癌的主要原因[18],這一研究為帕比司他應用于臨床前列腺癌的治療奠定了良好的基礎。

    2.6 其他惡性腫瘤

    LaBonte等[19]將就帕比司他、伏立諾他聯(lián)合用于結腸癌的治療,結果表明,帕比司他單藥治療與聯(lián)合治療均可產(chǎn)生濃度依賴性抑制作用,下調(diào)表皮生長因子mRNA和蛋白質(zhì)表達,發(fā)揮抗癌效應。體外實驗顯示,帕比司他可抑制腎癌細胞細胞周期、誘導細胞凋亡并延緩腫瘤血管形成,促進腎癌細胞的凋亡、抑制癌細胞集落形成[20],但一項Ⅱ期臨床試驗結果顯示,轉(zhuǎn)移性腎癌對帕比司他的應答率偏低,考慮與受試者入組前有血管生成抑制劑、mTOR抑制劑治療失敗或耐受史有關,關于該藥對腎癌的治療作用仍有待進一步觀察。Li等[21]通過體外研究,就帕比司他對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞U251的抑制作用進行了觀察,結果表明,帕比司他不僅能夠抑制膠質(zhì)瘤細胞U251的生長和增殖,還可通過線粒體途徑誘導細胞凋亡的發(fā)生,對于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療亦具有一定的應用前景。亦有學者在2~6 Gy放療的基礎上,將25~50 mmol/L帕比司他用于非小細胞肺癌細胞系NCL-H23、NCL-H460的抑制,結果表明,與單純放療比較,聯(lián)合應用帕比司他的細胞系存活率更低、凋亡率更高[22]。周潤梅[23]對體外培養(yǎng)乳腺癌細胞系SK-BR3細胞給予不同濃度的拉帕替尼和帕比司他,發(fā)現(xiàn)拉帕替尼聯(lián)合帕比司他對乳腺癌細胞生長抑制具有協(xié)同作用,其機制可能是通過抑制AKT,ERK通路的激活從而誘導細胞的凋亡。國外文獻已有帕比司他應用于三陰乳腺癌臨床的報道[24]此外,帕比司他被認為是人免疫缺陷病毒(HIV)儲存庫激活治療中很好的備選藥物[25],有望在非惡性腫瘤的治療中發(fā)揮一定作用。

    3 小結

    目前臨床抗腫瘤藥物多種多樣,但均或多或少的存在療效有限、毒副作用強等弊端,帕比司他是一種以表觀遺傳學為基礎的重要抗腫瘤藥物,對白血病及多種實體腫瘤細胞均具有抑制和殺傷作用,能夠在減輕正常組織所受損傷的同時保證較高的特異性、選擇性,有望成為理想的化療藥物,值得進一步關注。

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    A

    2095-5200(2017)04-090-03

    10.11876/mimt201704037

    徐奇謀,本科,主治醫(yī)師,研究方向:藥學臨床,Email:13568933607@163.com。

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