含馬兜鈴酸的中藥導(dǎo)致肝癌高發(fā)？

王忠壯

2017年10月18日，一篇探討馬兜鈴酸及其衍生物與肝癌關(guān)系的論文發(fā)表在Science旗下子刊Science Translation Medicine上，引起廣泛關(guān)注，一些說法也在網(wǎng)絡(luò)、微信朋友圈里熱傳，“含馬兜鈴酸的中藥是導(dǎo)致中國人肝癌高發(fā)的罪魁禍?zhǔn)住?，甚至全盤否定中藥，怎么看待這件事？本刊特邀請藥學(xué)專業(yè)人士給予講評。

對馬兜鈴酸及其衍生物的致癌

馬兜鈴酸（AA）是一類硝基菲羧酸，天然存在于馬兜鈴科馬兜鈴屬Aristolochia及細(xì)辛屬Asarum等植物中，其主要的毒性成分為馬兜鈴酸Ⅰ和馬兜鈴酸Ⅱ，前者毒性更強。在馬兜鈴酸類衍生物對豬腎小管上皮細(xì)胞的毒性研究中發(fā)現(xiàn)，各衍生物毒性的強弱與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，硝基是馬兜鈴酸類衍生物中最主要的毒性基團，甲氧基和羥基的存在可以使馬兜鈴酸的毒性進一步加強。馬兜鈴酸在硝基還原酶的催化下，部分被還原為馬兜鈴內(nèi)酰胺。馬兜鈴酸及其代謝產(chǎn)物馬兜鈴內(nèi)酰胺都具有腎毒性。馬兜鈴酸能誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。馬兜鈴酸致突變和致癌毒性是由其代謝的中間產(chǎn)物馬兜鈴內(nèi)酰胺的氮離子引起的，它具有很強的親電能力，能與脫氧核糖核酸堿基環(huán)外氨基親電結(jié)合，生成相應(yīng)的加合產(chǎn)物，使RAS基因和P53基因發(fā)生突變，進而誘發(fā)腫瘤。馬兜鈴酸不但可以導(dǎo)致尿毒癥，還會導(dǎo)致腎癌、膀胱癌、尿道上皮腫瘤等一系列腫瘤。

2008 年，國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）將馬兜鈴酸列為 1 類致癌物，馬兜鈴酸類物質(zhì)列為 2 類致癌物。2012 年，將所有的馬兜鈴酸類物質(zhì)（馬兜鈴酸、含有馬兜鈴酸的化合物及植物）升級成為 1 類致癌物。

在本文開始所提及的論文中，來自新加坡、美國與中國臺灣等多個醫(yī)學(xué)機構(gòu)的研究人員，收集了來自中國（臺灣、大陸）、日本、新加坡及歐美的1 400 余例肝癌標(biāo)本，根據(jù)標(biāo)本是否存在馬兜鈴酸誘導(dǎo)基因突變進行分類，利用全基因組和外顯子組測序技術(shù)，對馬兜鈴酸導(dǎo)致的基因突變進行檢測，發(fā)現(xiàn)臺灣的 98 例肝癌病理樣本，78% 具有馬兜鈴酸誘變的特征；大陸的 89 例肝癌標(biāo)本中，有 47% 符合馬兜鈴酸基因突發(fā)特征；而在歐美，這一數(shù)字分別是 1.7% 和 4.8%。據(jù)此認(rèn)為亞洲人群的肝癌和馬兜鈴酸產(chǎn)生的突變高度相關(guān)，而其中又以中國臺灣及中國大陸最高，接觸馬兜鈴酸可能會引起過去被認(rèn)為由其他致癌因素導(dǎo)致的肝癌。

馬兜鈴酸腎病是怎么回事

1956 年，巴爾干的波斯尼亞、保加利亞、克羅地亞等地區(qū)流行一種“慢性間質(zhì)性”腎炎，導(dǎo)致腎功能減退。當(dāng)?shù)睾芏噢r(nóng)民患有這種疾病，但無人知曉病因。

1964年，國內(nèi)曾有兩例“急性腎衰竭”報道（吳松寒：木通所致急性腎功能衰竭2例報告），未引起重視。

20世紀(jì)八九十年代，比利時某診所專門從事減肥治療。1994年，陸續(xù)出現(xiàn)進行性腎間質(zhì)纖維化者70例，其中30例為晚期腎衰竭，還有人罹患上尿路上皮癌。通過對漢防己甲素和馬兜鈴酸進行檢驗，發(fā)現(xiàn)12個粉防己樣本中的11個含腎毒性、致癌的馬兜鈴酸，卻未檢出漢防己甲素，發(fā)現(xiàn)粉防己被廣防己所取代。Vanherweghem JL等對在比利時布魯塞爾腎病學(xué)中心進行透析治療的患者進行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)問題，在Lancet首次報道中草藥可引起進行性間質(zhì)性腎纖維化，命名為Chinese-herb nephropathy（CHN）。CHN直譯為中草藥腎病，這個帽子有點大，明顯給全體中藥抹黑，也不利于中醫(yī)藥國際化，經(jīng)過溝通，改稱馬兜鈴酸腎?。ˋAN），系指一類由馬兜鈴酸所造成的急性或慢性腎小管間質(zhì)疾病。

20世紀(jì)，國內(nèi)外陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，一些中藥所含的馬兜鈴酸類成分可導(dǎo)致腎損害，甚至可致泌尿系統(tǒng)腫瘤。馬兜鈴酸的腎毒性作用與馬兜鈴酸的用量、用藥時間長短有關(guān)，短期大劑量使用會直接引起急性腎小管上皮細(xì)胞壞死，發(fā)生腎間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致急性腎衰竭（關(guān)木通引起急性腎功能衰竭的劑量范圍較大，在10～120克，多數(shù)為30克以上，甚至為60～120克，不少病例為患者自己超劑量使用）。長期小劑量使用導(dǎo)致慢性腎損害，腎功能本身受損或異常者使用含馬兜鈴酸的藥物更易受損害。慢性腎衰竭大鼠對小劑量關(guān)木通的腎臟毒性作用的易感性增加，長期小劑量應(yīng)用關(guān)木通可顯著加速慢性腎衰大鼠腎臟損害進程。

龍膽瀉肝丸風(fēng)波及藥事管理

2001年世界衛(wèi)生組織提出對馬兜鈴酸藥物的藥物警戒。

2002年，美國食品和藥物管理局下令禁止使用一切含有馬兜鈴酸的草藥。

2003年2月23日新華社記者披露一封由張家瑞、馬文祖等人寫的信：服用北京同仁堂制藥集團的龍膽瀉肝丸，導(dǎo)致尿毒癥，透析治療維持生命。服用時間長的一至兩年，短的兩三個月，均按醫(yī)囑及藥品說明書服用。

龍膽瀉肝丸方出自李東垣，后世加了黃芩、梔子、甘草三味藥，成為含龍膽草、梔子（炒）、黃芩、木通、車前子（鹽炒）、當(dāng)歸（酒炒）、生地、柴胡、炙甘草、澤瀉共10味藥的方劑。瀉肝膽實火，清三焦?jié)駸?。由于木通產(chǎn)量有限，1954年開始用關(guān)木通代替。

2003年的“龍膽瀉肝丸”風(fēng)波，導(dǎo)致國內(nèi)對馬兜鈴腎病的高度重視，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局規(guī)定：自2003年3月1日起對含關(guān)木通的“龍膽瀉肝丸”嚴(yán)格按處方藥管理；2003年4月1日發(fā)布《關(guān)于取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)的通知》國藥監(jiān)注[2003]121號，取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)，用木通替換關(guān)木通，國家標(biāo)準(zhǔn)處方務(wù)必于2003年6月30日前替換完畢。

2004年8月5日發(fā)布《關(guān)于加強廣防己等6種藥材及其制劑監(jiān)督管理的通知》國食藥監(jiān)注[2004]379號，取消廣防己、青木香的藥品標(biāo)準(zhǔn)，國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中含有廣防己的2004年9月30日前替換為粉防己，國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中含有青木香的2004年9月30日前替換為土木香，凡2004年9月30日以后生產(chǎn)的中成藥中仍含有廣防己、青木香的，一律按假藥查處。含馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤和朱砂蓮的中藥制劑嚴(yán)格按處方藥管理。endprint

迄今，十三四年過去了，關(guān)木通、廣防己、青木香都不再是中藥了，只是野生植物！

警 示

本文開始所提文章中，研究人員通過病理標(biāo)本測序的方法，產(chǎn)生相關(guān)性推測，探討馬兜鈴酸的肝毒性，值得重視，但馬兜鈴酸是否就是引發(fā)亞洲和中國人肝癌的罪魁禍?zhǔn)谆蛑?，僅靠該研究的結(jié)果還無法定論，還需要深入研究，加以完善、證實！為嚴(yán)謹(jǐn)起見，作者們還應(yīng)該調(diào)查，這些肝癌樣本患者是否服用過含有馬兜鈴酸的藥品（即這些突變及致癌是不是真的由含馬兜鈴酸的藥品所致），劑量和時間（致癌風(fēng)險，諸如接觸多大劑量的馬兜鈴酸可以誘發(fā)肝癌，揭示馬兜鈴酸這種致肝癌的量效關(guān)系；與馬兜鈴酸接觸的患者中，有多大比例的患者，多長時間會出現(xiàn)肝癌）。另外，是否服用過含有馬兜鈴酸的中藥的患者，都會發(fā)生其所宣稱的基因突變？最后的疑問并不難以解答，因為在大陸任何一地，都可以從電子病歷上找到海量的含AA中藥的使用者，基因測序即可給予回答！

另一方面，中國是肝癌、腎癌大國。我國平均肝癌發(fā)病風(fēng)險是歐美的 3～4 倍。以往，我們多把肝癌高發(fā)歸咎于病毒性肝炎，特別是丙肝、乙肝的廣泛傳播和糧食不當(dāng)貯藏（黃曲霉素）。盡管還不十分確定，這項研究也許揭示了另一種可能的肝癌病因。

至于網(wǎng)絡(luò)中的一些內(nèi)容，極少是由專業(yè)人員發(fā)布的，不少是有點依據(jù)卻被非專業(yè)人員按照自己的解讀發(fā)出的，少數(shù)則是被別有用心的人利用的。比如，2016年上半年，有微信提示公眾說魚腥草有毒，當(dāng)菜吃會導(dǎo)致馬兜鈴酸腎病，著實引起一些騷動，作者曾在《家庭用藥》2016年第8期撰文《魚腥草與馬兜鈴酸腎病》，提醒公眾科學(xué)看待。

鑒于由馬兜鈴酸導(dǎo)致的腎臟、肝臟損傷是不可逆、不可修復(fù)的，在國家尚未出臺更嚴(yán)格的馬兜鈴酸藥物管理措施之前，個人應(yīng)該盡可能避免使用任何含馬兜鈴酸的藥品。藥物治療根據(jù)具體用藥人群和治療目標(biāo)，遵循“兩害相權(quán)取其輕”原則。中醫(yī)擅長復(fù)方入藥，通過配伍、炮制等手段，發(fā)揮藥性，抑制毒性。如果因病情需要使用，則不能因噎廢食，完全拒絕，對療效肯定或無替代藥物者，患者必須嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)囑，小劑量、短期使用，確保用藥安全性。

我國的國家藥品監(jiān)管部門并沒有將含有馬兜鈴酸的中藥一棍子都打死并取消藥品標(biāo)準(zhǔn)！經(jīng)過風(fēng)險獲益評估，臨床上還在合法使用部分含有低含量馬兜鈴酸的中藥，如馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤、細(xì)辛等的飲片或成藥。這些藥物的注意事項中都增加了很多警示語，并按處方藥管理。醫(yī)生處方中使用這些藥品，必須嚴(yán)格遵照藥品說明書和中醫(yī)藥理論，謹(jǐn)慎確定劑量和療程，并在定期復(fù)診中注意檢查和評估患者的腎功能；患者使用這些含馬兜鈴酸成分的藥品時應(yīng)該嚴(yán)格遵醫(yī)囑，并監(jiān)測肝、腎功能。endprint