高血壓前期血漿代謝組學(xué)特征分析

（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，江西 南昌 331728）

高血壓前期血漿代謝組學(xué)特征分析

游志剛，黃琳，姜醒華

（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，江西 南昌 331728）

目的探討高血壓前期相關(guān)的血漿代謝變化。方法選取53例高血壓前期受試者，所有受試者血壓3年內(nèi)反復(fù)測(cè)量均在高血壓前期范圍。將該組受試者與年齡和性別匹配的53例血壓正常受試者的血漿代謝譜進(jìn)行比較。通過(guò)超高效液相色譜線性離子阱/靜電場(chǎng)軌道阱高分辨質(zhì)譜（UHPLC-LTQ-Orbitrap MS）分析法對(duì)代謝譜進(jìn)行分析。結(jié)果調(diào)整體重指數(shù)（BMI）、腰臀比（WHR）、吸煙、酗酒、血脂譜、葡萄糖和胰島素后，高血壓前期組受試者表現(xiàn)出更高水平的溶血卵磷脂（lysoPC），其中包含 C14∶0、C16∶1、C16∶0、C18∶2、C18∶1、C18∶0、C20∶5、C20∶4、C20∶3 及 C22∶6，更高的脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2（Lp-PLA2）活性、氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、白介素6（IL-6）、尿8-異前列腺素F2α，以及更高臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度（baPWV）。LysoPC（16∶0）是對(duì)照組和高血壓前期組的血漿代謝物比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；LysoPC與收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）均呈正相關(guān)。調(diào)整混雜變量后，高血壓前期組受試者LysoPC（16∶0）水平與ox-LDL、Lp-PLA2活性、8-異前列腺素F2α、ba-PWV和IL-6呈正相關(guān)。結(jié)論與高血壓前期相關(guān)的LysoPCs、Lp-PLA2活性、ox-LDL、尿8-異前列腺素F2α、IL-6和ba-PWV升高，表明LDL氧化升高過(guò)程中，Lp-PLA2催化PC水解，并導(dǎo)致氧化應(yīng)激升高，從而促進(jìn)炎癥發(fā)展和增強(qiáng)動(dòng)脈僵硬度。

高血壓前期；代謝組學(xué)；溶原性卵磷脂

高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的風(fēng)險(xiǎn)因素，但是高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性機(jī)制仍不清楚[1-3]。美國(guó)預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估與治療高血壓全國(guó)聯(lián)合委員會(huì)第7次報(bào)告（the seventh joint national committee on prevention，detection，evaluation and treatment of high blood pressure，JNC 7）將血壓值處于 120～139mmHg（收縮壓）或者80～89 mmHg（舒張壓）的人群列為高血壓前期范疇[4]。JNC 7指出高血壓前期人群應(yīng)改變生活方式和行為習(xí)慣。高血壓前期能夠進(jìn)展為高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化，被認(rèn)為是早期CVD。因此，分析和探討高血壓前期相關(guān)的血液循環(huán)代謝譜變化情況具有重要的臨床意義。本研究以53例高血壓前期受試者為研究對(duì)象，檢測(cè)其代謝譜特征，并將其與53例年齡、性別匹配的血壓正常對(duì)照組代謝譜進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2008年1月-2011年12月在本院進(jìn)行常規(guī)體檢的600例志愿者進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，中位年齡（42.6±11.3）歲。高血壓前期是指血壓處于120～139 mmHg收縮壓和80～89mmHg舒張壓范圍。從600例志愿者中篩選出53例。其中，男性29例，女性24例；非肥胖、空腹血糖正常，3年內(nèi)所有常規(guī)體檢顯示血壓均處于高血壓前期范圍。同時(shí)在600例志愿者中篩選出53例年齡和性別相匹配的血壓正常受試者作為對(duì)照，3年內(nèi)所有常規(guī)體檢顯示血壓均處于正常范圍（收縮壓＜120 mmHg，舒張壓＜80 mmHg）。所有受試者對(duì)本研究均知情同意。

1.2 人體測(cè)量指標(biāo)、血壓、血液采集和飲食攝入評(píng)估

受試者測(cè)量身高和體重，計(jì)算體重指數(shù)（body mass index，BMI），同時(shí)測(cè)量腰圍,采集靜脈血，離心收集血漿或血清，置入-80℃冰箱冷凍保存?zhèn)溆谩２捎肨M-2654自動(dòng)血壓計(jì)（日本愛(ài)安德公司）測(cè)量左臂血壓。采用半定量食物頻率問(wèn)卷以及24 h回憶法評(píng)估受試者一般飲食攝入量，并通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助營(yíng)養(yǎng)分析程序（CAN-pro2.0）以最近3 d食物記錄為基礎(chǔ)，計(jì)算受試者營(yíng)養(yǎng)攝入量。

1.3 血脂譜和游離脂肪酸檢測(cè)

Hitachi 7150全自動(dòng)生化分析儀（日本日立株式會(huì)社）檢測(cè)受試者空腹總膽固醇、游離脂肪酸和三酰甘油（triacylglycerol，TG）水平。硫酸葡聚糖-鎂沉淀法沉淀對(duì)含載脂蛋白B的脂蛋白，酶法檢測(cè)上清液中高密度膽固醇含量。血清TG水平＜400 mg/dl的受試者，通過(guò)Friedwald公式間接估計(jì)低密度膽固醇濃度：低密度膽固醇=總膽固醇-[高密度膽固醇（high density lipoprotein，HDL）+（TG/5）]。血清 TG 水平≥400 mg/dl受試者低密度膽固醇濃度通過(guò)間接方法測(cè)定。

1.4 空腹血糖、胰島素、改良穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)

Beckman葡萄糖分析儀（美國(guó)Beckman公司）通過(guò)葡萄糖氧化酶法檢測(cè)受試者空腹血糖水平。采用放射免疫測(cè)定法測(cè)定受試者胰島素水平。采用下列方程計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model of assessment for insulin resistence index，HOMA-IR）：HOMA-IR=[空腹胰島素 （μIU/ml） 空腹血糖（mmol/L）]/22.5。

1.5 血清高靈敏度C-反應(yīng)蛋白、脂蛋白磷脂酶A2活性、血漿丙二醇及低密度脂蛋白粒徑檢測(cè)

放免法檢測(cè)血清高靈敏度C-反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）含量（美國(guó)Zepto-Metrix公司）、脂蛋白磷脂酶A2活性（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）、血漿丙二醛（malondialdehyde，MDA）（日本精機(jī)株式會(huì)社），序列超速離心分離低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）。

1.6 血漿氧化型低密度脂蛋白、8-異前列腺素F2α、血清白介素6、白介素1β、腫瘤壞死因子α及肱踝脈搏波傳導(dǎo)速度檢測(cè)

氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）、8- 異前列腺素 F2α、血清白介素 6（interleukin-6，IL-6）、白介素 1β（interleukin-1 beta，IL-1β）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）均采用酶聯(lián)免疫反應(yīng)法檢測(cè)。肱踝脈搏波傳導(dǎo)速度（brachial-ankle pulse wave velocities，baPWV）檢測(cè)采用VP-1000自動(dòng)波形分析儀（日本歐姆林科林公司）測(cè)定。

1.7 受試者非靶向血漿代謝譜分析

1.7.1 樣本制備和分析800 μl 80%乙腈與100 μl血漿渦旋混勻，4℃、1 000 r/min，離心5 min。氮?dú)飧稍锷锨逡?，并熔解?0%甲醇中，渦旋混勻，4℃、1 000 r/min，離心5 min。隨后將上清液轉(zhuǎn)移至玻璃小瓶。

1.7.2 超高效液相色譜法線性離子阱/靜電場(chǎng)軌道阱高分辨質(zhì)譜（ultra-high pressure liquid chromatography with a linear ion trap-high resolution Orbitrap mass spectrometry system，UHPLC-LTQ-Orbitrap）分析代謝物血清提取樣本（7 μl）注入超高效液相色譜儀色譜柱（2.1 mm×50.0 mm，1.7 mm，美國(guó)沃特世公司），色譜柱內(nèi)耦合嵌入U(xiǎn)PLC-LTQOrbitrap XL（美國(guó)Thermo Fisher Scientific公司）。0.1%甲酸平衡樣，0.1%甲酸的乙腈以0.35 ml/min的流速，梯度洗脫樣本20 min。UPLC（美國(guó)沃特世公司）分離代謝物，并采用LTQ-Orbitrap-XL（美國(guó)賽默飛世爾公司）進(jìn)行分析、分配。ESI陽(yáng)性模式下進(jìn)行質(zhì)譜測(cè)量，噴霧電壓為5 kV。毛細(xì)血管電壓（V）、管鏡電壓（V）和毛細(xì)血管溫度（uC）保持恒定，分別為35 V、80 V和37℃。為進(jìn)行質(zhì)量控制，每10個(gè)樣本中加入4種標(biāo)準(zhǔn)化合物（對(duì)乙酰氨基酚、磺胺地索辛、特非那定和利血平）混合物，采用Xcalibur 2.1和MS Frontier軟件（美國(guó)賽默飛世爾公司）通過(guò)碰撞能階梯（55-65eV）獲得代謝物質(zhì)譜MS/MS頻譜。

1.7.3 數(shù)據(jù)處理和代謝物鑒定所有數(shù)據(jù)，包括保留時(shí)間、m/z以及離子強(qiáng)度，都通過(guò)由儀器自帶的SIEVE軟件收集分析。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)，將偏態(tài)資料做對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，相關(guān)分析用Pearson法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組和高血壓前期組受試者臨床特征、炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物及營(yíng)養(yǎng)攝入特征比較

對(duì)照組和高血壓前期組受試者平均收縮壓/舒張壓水平分別為107/65和134/84 mmHg（見(jiàn)附表）。高血壓前期受試者BMI、腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）、總膽固醇、LDL-膽固醇及TG高于對(duì)照組受試者。調(diào)整BMI、WHR、吸煙、酗酒、血脂譜、葡萄糖和胰島素后，高血壓前期組Lp-PLA 2活性、MDA、尿8-異前列腺素F2α、baPWV及血清IL-6水平高于對(duì)照組。高血壓前期組和對(duì)照組總熱量預(yù)計(jì)攝入量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為（2 225±40）和（2 194±33）kcal/d。見(jiàn)附表。

附表 對(duì)照組和高血壓前期組受試者臨床特征、炎癥與氧化應(yīng)激標(biāo)志物及營(yíng)養(yǎng)攝入特征比較 （n=53）

2.2 非靶向血漿代謝譜分析結(jié)果

用偏最小二乘判別分析（partial least square discriminant analysis，PLS-DA）得分圖導(dǎo)出對(duì)照組和高血壓前期受試者血漿代謝物質(zhì)譜數(shù)據(jù)（見(jiàn)附圖）。兩組受試者血漿代謝物PLS-DA得分圖分為2個(gè)互不交叉的部分能夠區(qū)分。

2.3 血漿代謝物鑒定結(jié)果

非靶向血漿代謝譜分析顯示對(duì)照組和高血壓前期組中有932種代謝物含量有差異，其中52種代謝物差異超過(guò)1倍，52種差異代謝物中，20種已經(jīng)被證實(shí)。已經(jīng)證實(shí)的20種差異代謝物中，3種氨基酸（L-亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-色氨酸）標(biāo)準(zhǔn)化峰值強(qiáng)度高于對(duì)照組，經(jīng)BMI、WHR、吸煙、酗酒、血脂譜、葡萄糖和胰島素等混雜因素校正后，差異消失。經(jīng)Lp-PLA2活性和ox-LDL等混雜變量校正后，高血壓前期受試者10種L-溶血卵磷脂（Lysophosphatidylcholines，LysoPCs）（C14 ∶0，C16 ∶1，C16 ∶0，C18∶2，C18∶1，C18∶0，C20∶5，C20∶4，C20∶3，C22∶6）高于對(duì)照組受試者。

附圖 兩組受試者血漿代謝物質(zhì)譜數(shù)據(jù)PLS-DA得分圖

2.4 血壓與臨床和生化參數(shù)以及主要血漿代謝物相關(guān)

所有受試者106例，SBP和DBP與BMI、WHR、總和 LDL- 膽固醇、TG、HOMA-IR、Lp-PLA2活性、ox-LDL、MDA、8- 異前列腺素 F2α、ba-PWV、IL-6、LysoPCs（C14∶0、C16∶1、C18∶2、C18∶1、C18∶0、C20∶5、C20∶4、C20∶3 及 C22∶6）（P＜0.05）及IL-1β（PSBP=0.040，PDBP=0.020）呈正相關(guān)；而與 LDL粒徑呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。收縮壓也與色氨酸呈正相關(guān)（P=0.015）。對(duì)年齡、性別、BMI、WHR、總膽固醇、HOMA-IR、Lp-PLA2活性、亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和 LysoPCs（C14∶0、C16∶1、C18∶2、C18∶1、C18∶0、C20∶5、C20∶4、C20∶3 及 C22∶6） 等 SBP和DBP影響因素進(jìn)行多元回歸分析后發(fā)現(xiàn)，LysoPC（C16∶0）（b'=0.399，P=0.046）和BMI（b'=0.453，P=0.025）是SBP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

BMI、WHR、吸煙、酗酒和LDL膽固醇等因素校正后，高血壓前期受試者LysoPC（C16∶0）水平與ox-LDL、Lp-PLA2活性、8- 異前列腺素 F2α、IL-6呈正相關(guān)，而與對(duì)照組無(wú)關(guān)。高血壓前期組LysoPC（C 16∶0）水平與 LysoPC（C14∶0、C16∶1、C18∶2、C 18∶1、C18∶0、C20∶5、C20∶4、C20∶3、C22∶6）、ba-PWV 呈正相關(guān)（P＜0.05）。血清 IL-6、IL-1、TNF與尿8-異前列腺素F2α（r=0.262、0.281及0.373，P=0.007、0.042及 0.006） 和血漿 MDA（r=0.449、0.279 和 0.277，P=0.001、0.043 和 0.044）呈正相關(guān)。

3 討論

高血壓前期受試者和血壓正常受試者代謝譜有差異，其中包括 LysoPCs（C14∶0、C16∶1、C18∶2、C18∶1、C18∶0、C20∶5、C20∶4、C20∶3 及 C22∶6）和氨基酸（L-亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-色氨酸）。10種差異LysoPCs中，大部分含有長(zhǎng)鏈?；碈≥16）。該結(jié)果與CHEN等[5]和JIANG等[6]研究結(jié)果一致，CHEN 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈 LysoPC（C≥16）能夠引起血管舒張功能障礙。JIANG等[6]研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠血漿中長(zhǎng)鏈?；鵏ysoPCs含量增加。本研究發(fā)現(xiàn)，LysoPC（C16∶0）是在高血壓前期和血壓正常受試者中差異最明顯的血漿代謝物，與以往有研究發(fā)現(xiàn)LysoPC升高是動(dòng)脈僵硬的重要誘因相類似。

LysoPC僅占非氧化型LDL總PC含量的1%～5%；然而，LDL氧化過(guò)程中，LDL所含PC的40%～50%會(huì)轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)ysoPC[7-10]。本組高血壓前期受試者血漿Lp-PLA2活性、血漿ox-LDL、LysoPCs和尿8-異前列腺素F2α水平高于血壓正常受試者。這些結(jié)果與之前研究報(bào)道的高ox-LDL受試者Lp-PLA2和8-異前列腺素F2α水平高于低ox-LDL受試者結(jié)果一致，代謝綜合征患者血漿ox-LDL和Lp-PLA2活性呈正相關(guān)。

高血壓前期受試者LysoPC（C16∶0）與ox-LDL、Lp-PLA2活性和8-異前列腺素F2α（氧化應(yīng)激敏感標(biāo)志物）相關(guān)，提示LDL氧化升高過(guò)程中，Lp-PLA2催化PC水解，提高氧化應(yīng)激水平。本研究結(jié)果與以往關(guān)于Lp-PLA2活性升高與高膽固醇血癥豬模型中LysoPC、ox-LDL、細(xì)胞因子水平升高相關(guān)的研究結(jié)果一致。中年非肥胖男性血液循環(huán)中LysoPC（C16∶0）水平與尿8-異前列腺素F2α密切相關(guān)[11-12]。LysoPC能夠促進(jìn)外周血單核細(xì)胞IL-6釋放、調(diào)節(jié)微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和分泌的正常T細(xì)胞激活、增強(qiáng)人單核細(xì)胞TNF和IL-1的釋放能力。此外，流行病學(xué)研究證實(shí)炎癥標(biāo)志物IL-6、IL-1、TNF血漿濃度升高與SBP和DBP升高或高血壓狀態(tài)相關(guān)[13]。與該研究結(jié)果一致，本研究顯示，高血壓前期組受試者baPWV、血清IL-6水平、脂質(zhì)過(guò)氧化物（包括8-異前列腺素F2α和MDA）水平升高，且LysoPC（C16∶0）、IL-6、8-異前列腺素F2α和MDA呈正相關(guān)。

LysoPC占總血漿磷脂的5%～20%，是由血漿中卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶作用而形成[14]。本研究觀察到 LysoPC（C16∶0）水平和其他 LysoPCs（C14∶0、C16∶1、C18∶2、C18∶1、C18∶0、C20∶5、C20∶4、C20∶3及C22∶6）水平之間呈正相關(guān)。與體重較輕的對(duì)照受試者相比，超重/肥胖、胰島素耐受性受試者 LysoPCs（C14∶0、C16∶0、C18∶0 及 C18∶1）和支鏈或芳香族氨基酸水平升高。本組受試者調(diào)整BMI、WHR、吸煙、酗酒、血脂譜、葡萄糖和胰島素后，對(duì)照和高血壓前期受試者間亮氨酸，苯丙氨酸和色氨酸水平差異消失。然而，兩組間LysoPCs水平有差異，提示LysoPCs在高血壓前期中具有重要作用。

總的來(lái)說(shuō)，本研通過(guò)對(duì)血壓正常和高血壓前期受試者血漿代謝組學(xué)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，LysoPC（C14∶0、C16∶1、C18∶2、C18∶1、C18∶0、C20∶5、C20∶4、C20∶3及 C22∶6）等 10種 LysoPC 在兩組受試者中有差異，該結(jié)果為早期對(duì)高血壓前期受試者進(jìn)行干預(yù)提供新的靶點(diǎn)和思路。

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Plasma metabonomics characteristics in prehypertension

Zhi-gang You,Lin Huang,Xing-hua Jiang
(Department of Cardiology,the Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang,Jiangxi 331728,China)

ObjectiveTo investigate the alterations of plasma metabolism in prehypertension.MethodsA group of 53 individuals were within the range of prehypertension during repeated measurements in a 3-year period.This group was compared with control group of 53 normotensive subjects who were matched for age and gender.Metabolomic profiles were analyzed with UPLC-LTQ-Orbitrap mass spectrometry.ResultsThe prehypertensive group showed higher levels of lysophosphatidylcholines (lysoPCs)containing C14∶0,C16∶1,C16 ∶0,C18 ∶2,C18 ∶1,C18 ∶0,C20 ∶5,C20 ∶4,C20 ∶3,and C22 ∶6,higher activity of circulating Lp-PLA 2,oxidized LDL(ox-LDL),interleukin 6(IL-6),urinary 8-epi-PGF 2α,and higher brachial-ankle pulse wave velocity (baP-WV),by adjusting for factors including BMI,WHR,smoking,alcohol consumption,serum lipid profiles,glucose,and insulin.LysoPC (16∶0)was a plasma metabolite for evaluating the difference between the control and the prehypertensive groups and it showed a significant statistic difference (P＜0.05)and independent association with DBP and SBP.The level of lysoPC (16∶0)in the prehypertensive group was positively correlated with ox-LDL,Lp-PLA 2 activity,8-epi-PGF 2α,ba-PWV,and IL-6 by adjusting for confounding variables.ConclusionsPrehypertension-associated increases in lysoPCs,Lp-PLA 2 activity,ox-LDL,urinary 8-epi-PGF 2α,IL-6,and ba-PWV indicate increasing oxidative stress by Lp-PLA2-catalyzed hydrolysis of PC in increasing LDL oxidation process,which enhances proinflammation and arterial stiffness.

prehypertension;metabonomics;lysoPC

R544.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.30.017

1005-8982（2017）30-0093-05

2016-06-21

（王榮兵 編輯）