冠心病的發(fā)病年齡與脂蛋白顆粒的相關(guān)性研究

趙肸，張彥，徐瑞霞，張惠雯，李莎，孫荻，吳娜瓊，朱成剛，郭遠(yuǎn)林，孫靜，董倩，劉庚，李建軍

冠心病研究

冠心病的發(fā)病年齡與脂蛋白顆粒的相關(guān)性研究

趙肸，張彥，徐瑞霞，張惠雯，李莎，孫荻，吳娜瓊，朱成剛，郭遠(yuǎn)林，孫靜，董倩，劉庚，李建軍

目的：探討冠心病的發(fā)病年齡與脂蛋白顆粒的相關(guān)性。 方法：連續(xù)收集1 217例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的冠心病患者，根據(jù)發(fā)病年齡分為早早發(fā)組（n=135例，≤45歲）、早發(fā)組（n=505例，男性：46～55歲；女性：46～65歲）和遲發(fā)組（n=577例，男性＞55歲，女性＞65歲），同時(shí)入選一組冠狀動(dòng)脈造影正常者作為對照組（n=72例，≤45歲）。隨后應(yīng)用Lipoprint脂蛋白分類檢測儀對脂蛋白進(jìn)行分類，分析不同大小顆粒[包括高密度脂蛋白（HDL）顆粒和低密度脂蛋白（LDL）顆粒]在上述四組患者中的分布情況，探討HDL顆粒與早早發(fā)冠心病的相關(guān)性。 結(jié)果：早早發(fā)組冠心病患者大HDL顆粒減少， 同時(shí)小LDL顆粒增加（P＜0.05）。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，大HDL顆粒和早早發(fā)冠心病呈負(fù)相關(guān)（OR=0.872，95%CI: 0.825～0.922），而小LDL顆粒與其呈正相關(guān)（OR=1.038，95%CI: 1.008～1.069）。而進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析后，僅大HDL顆粒和早早發(fā)冠心病顯著負(fù)相關(guān)（OR=0.899，95%CI: 0.848～0.954）。 結(jié)論：大HDL顆粒和早早發(fā)冠心病呈顯著負(fù)相關(guān)，提示其在早早發(fā)冠心病的發(fā)病過程中起一定的作用。

冠狀動(dòng)脈疾病；脂蛋白類；冠狀血管造影術(shù)

當(dāng)前冠心病患病率急劇增加并呈年輕化趨勢。盡管既往曾有研究表明確診為冠心病的患者中僅有不到10%為年輕人，然而基于其增加的患病率和死亡率，對于年輕患者及其家庭，甚至對整個(gè)社會(huì)來說，會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后果[1]。迄今為止，年輕人群冠心病發(fā)生的臨床危險(xiǎn)因素依然難以確定。諸多傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素并沒有單一出現(xiàn)在大樣本年輕冠心病患者[2]，既往流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)年輕患者中較重要的相關(guān)危險(xiǎn)因素包括體重指數(shù)（BMI）增加、吸煙、高血壓，尤其是血脂異常[3]。近來，由于其在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，治療血脂異常成為臨床重要靶標(biāo)之一。然而，雖然血脂異常的治療取得了較大進(jìn)步，如降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）[4]和升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）[5]等策略，但是在一大部分人群中依然存在較高剩余心血管風(fēng)險(xiǎn)[6]。新近研究發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）顆粒存在著較大的個(gè)體間差異[7,8]。盡管脂代謝異常在冠心病發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，然而脂蛋白顆粒似乎更能準(zhǔn)確反映血脂的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。近來，我們團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)冠心病患者的大HDL顆粒較非冠心病患者低，而小HDL和小LDL顆粒高，提供了脂蛋白顆粒在冠心病中作用的新視野[9]。考慮到年輕冠心病患者的特殊性，本文擬分析年輕冠心病患者顆粒脂蛋白與其冠心病發(fā)病年齡的相關(guān)性。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)收集我院2012-10至2017-01期間的經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的冠心病患者1 217例和無冠心病的對照者72例（≤45歲）。進(jìn)而將冠心病患者分為三組，分別是早早發(fā)組（≤45歲，n=135例）、早發(fā)組（男性：45～55歲，女性：45～65歲；n=505例）和遲發(fā)組（男性＞55歲，女性＞65歲；n=577例）?？紤]到降脂藥對血脂指標(biāo)和脂蛋白顆粒可能存在影響，上述患者在入組前至少3個(gè)月均未服用過他汀類藥物或其他種類降脂藥。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡≥90歲，懷孕或哺乳期，精神疾病，1個(gè)月內(nèi)的感染或系統(tǒng)炎癥性疾病，急性冠狀動(dòng)脈綜合征，嚴(yán)重的心力衰竭或心律失常，嚴(yán)重血液病，甲狀腺功能異常，嚴(yán)重肝功能不全（天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶超出正常上線3倍以上）和（或）腎功能不全（血肌酐＞1.5 mg/dl）以及惡性腫瘤性疾病。

對傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的定義沿襲本團(tuán)隊(duì)的既往研究[10]，具體表述如下：（1）高血壓：至少兩次不同環(huán)境下重復(fù)測量血壓升高[收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg]或正在應(yīng)用降壓藥物治療；（2）糖尿?。阂勒彰绹悄虿f(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，為多次測量空腹血糖≥7.0 mmol/L或葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmHg及正在服用降糖藥物治療；（3）血脂異常：既往曾明確診斷并應(yīng)用降脂藥物治療，或空腹總膽固醇（TC）≥200 mg/dl或甘油三酯（TG）≥ 150 mg/dl；（4）超重：BMI≥ 25 kg/m2即視為超重。

研究方法：所有患者均在入院后次日清晨空腹于仰臥位、靜息狀態(tài)下自肘靜脈采集乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝血標(biāo)本2 ml，在4℃應(yīng)用離心機(jī)3000轉(zhuǎn)/min的速度離心15 min，分離出血漿，-80℃保存，取用前無反復(fù)凍融。血脂指標(biāo)應(yīng)用自動(dòng)生化分析儀（Hitachi 7150，東京，日本）進(jìn)行分析。LDL和HDL顆粒應(yīng)用脂蛋白顆粒檢測試劑盒，經(jīng)Lipoprint脂蛋白分類檢測儀（Quantimetrix公司，美國）檢測后[11,12]，將LDL和HDL顆粒分別分為大、中等和小三類。該法為凝膠電泳，LDL顆粒共有7個(gè)條帶，其中1代表大LDL顆粒，2代表中等LDL顆粒，3～7代表小LDL顆粒，HDL顆粒共有10個(gè)條帶，其中1～3代表大HDL顆粒，4～7代表中等HDL顆粒，8～10代表小HDL顆粒。同時(shí)測量各個(gè)脂蛋白顆粒的濃度（mg/dl）和LDL顆粒平均直徑（?）。所有冠心病患者均以Judkins法進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影，其記錄由兩名介入醫(yī)師獨(dú)立作出診斷，如結(jié)果不同將由第三位醫(yī)師做出分析。

2 結(jié)果

2.1 基線資料、造影特征及脂蛋白顆粒的比較：

基線資料比較（表1）：與對照組相比，早早發(fā)組男性、BMI、高血壓、吸煙史和冠心病家族史的指標(biāo)均較高。同時(shí)，與早發(fā)組和遲發(fā)組比較，早早發(fā)組男性、BMI、吸煙史、冠心病家族史等各項(xiàng)指標(biāo)均較高（P＜0.05），其炎癥指標(biāo)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、纖維蛋白原和高敏C反應(yīng)蛋白無明顯差異（P＞0.05），而其D-二聚體濃度和紅細(xì)胞沉降率較低（P均＜0.05）。

三組冠心病患者的造影特征（表2）：早早發(fā)組患者與其他兩組相較，累及左前降支及左回旋支較少（前降支：83.7% vs 86.5% vs 90.8%，P=0.020；回 旋 支：48.9% vs 54.1% vs 60.0%， P=0.027）， 而其他血管累及率相似（P＞0.05）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，早早發(fā)組患者還表現(xiàn)出較高的單支病變率（43.0%vs 37.4% vs 29.6%，P=0.003）和較低的冠脈病變血管總數(shù)（2.04±0.98 vs 2.15±0.96 vs 2.34±0.95，P=0.009）。

表1 四組間基線資料比較

表1 四組間基線資料比較

注：＃：以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示。與對照組比較*P＜0.05；與早發(fā)組和遲發(fā)組比較△P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

早早發(fā)組(n=135)指標(biāo) 對照組(n=72)早發(fā)組(n=505)遲發(fā)組(n=577)年齡 (歲 ) 40.7±3.4 41.0±3.7△ 54.1±5.2 65.3±6.7男性[例 (%)] 46 (63.9) 121 (89.6) *△ 266 (52.7) 311 (53.9)體重指數(shù) (kg/m2) 24.9±3.8 27.4±3.4*△ 25.9±3.3 25.5±3.3收縮壓 (mmHg) 101.4±47.9 124.4±15.0*△ 129.7±19.9 131.5±18.6舒張壓 (mmHg) 65.8±31.4 82.1±12.2*△ 81.2±11.9 78.7±10.7吸煙史[例 (%)] 28 (38.9) 87 (64.4) *△ 219 (43.3) 311 (53.9)高血壓[例 (%)] 13 (18.1) 73 (54.1) *△ 328 (65.0) 384 (66.6)糖尿病[例 (%)] 6 (8.3) 23 (17) △ 124 (24.6) 165 (28.6)血脂異常[例 (%)] 29 (40.3) 37 (27.4) 181 (35.8) 218 (37.8)冠心病家族史[例 (%)] 11 (15.3) 42 (31.1) *△ 144 (28.5) 107 (18.5)D-二聚體 (μg/mL) 0.26±0.16 0.27±0.15△ 0.35±0.32 0.43±0.40白細(xì)胞計(jì)數(shù) (×109/L) 6.45±1.89 6.58±1.76 6.29±1.67 6.24±1.73紅細(xì)胞沉降率 (mm/h)＃ 4.5 (2,10) 5 (2,8) △ 7 (3,13) 7 (3,13)高敏C反應(yīng)蛋白 (mg/L)＃ 1.07 (0.64, 2.19)1.37 (0.68, 2.69)1.49 (0.75, 2.99)1.59 (0.68, 3.31)纖維蛋白原 (g/L) 2.86±0.65 3.04±0.77 3.09±0.78 3.18±0.84左心室射血分?jǐn)?shù) (%) 67.1±5.4 65.8±7.3 64.9±7.4 64.8±7.6阿司匹林 9 (12.5) 86 (63.7) * 317 (62.8) 329 (57.0)β受體阻滯劑 7 (9.7) 108 (80.0) * 411 (81.4) 453 (78.5)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 2 (2.8) 7 (5.2) * 33 (6.5) 59 (10.2)血管緊張素受體阻滯劑 0 (0) 15 (11.1) * 59 (11.7) 87 (15.1)鈣拮抗劑 1 (1.4) 21 (15.6) * 116 (23.0) 153 (26.5)

表2 三組冠心病患者的冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果比較

早早發(fā)組患者的脂蛋白顆粒特征（表3）：為避免年齡因素對脂蛋白顆粒分布情況的影響，我們選取了年齡≤45歲者（早早發(fā)組和對照組）進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，早早發(fā)組的大HDL顆粒濃度較低，而中等和小LDL顆粒濃度較高（P＜0.05）。將早早發(fā)組、早發(fā)組與遲發(fā)組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)與早發(fā)組和遲發(fā)組比較，早早發(fā)組的TG、TC升高，而HDL-C降低（P＜0.01）。進(jìn)一步分析其脂蛋白顆粒，得出結(jié)論如下：（1）早早發(fā)組大和中等HDL顆粒濃度降低[大HDL顆粒濃度（mg/dl）：10.16±4.31 vs 12.47±6.23 vs 14.34±7.30，P＜0.001； 中 等HDL顆 粒 濃 度（mg/dl）：19.01±3.93 vs 20.75±6.57 vs 21.01±6.44，P=0.035]；（2）早早發(fā)組的中等和小LDL顆粒濃度升高[中等LDL顆粒濃度（mg/dl）：22.24±9.23 vs 20.77±8.95 vs 19.20±8.98，P=0.039；小LDL 顆粒濃度（mg/dl）：10.80±12.41 vs 10.27±10.00 vs 7.45±8.33，P=0.003]；（3）早早發(fā)組的LDL顆粒平均直徑減小[（265.54±6.13）? vs （265.42±5.93）? vs （267.03±5.54）?，P=0.011]。

2.2 脂蛋白顆粒與早早發(fā)組冠心病的關(guān)系分析（表4）

進(jìn)一步應(yīng)用Logistic回歸進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，大和中等HDL顆粒濃度和早早發(fā)冠心病的發(fā)生存在負(fù)性相關(guān)（大HDL顆 粒 濃 度：OR=0.872，95%CI：0.825～0.922；中等 HDL顆 粒濃度：OR=0.935，95%CI:0.889～0.983）， 而在調(diào)整相關(guān)危險(xiǎn)因素（包括BMI、性別、高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙史和冠心病家族史）之后，多因素Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，僅大HDL顆粒濃度與早早發(fā)冠心病的發(fā)生存在負(fù)性相關(guān)（OR=0.899，95%CI：0.848～0.954）。

表3 三組冠心病患者的血脂和脂蛋白顆粒比較

表3 三組冠心病患者的血脂和脂蛋白顆粒比較

注：與早發(fā)組和遲發(fā)組相比較*P＜0.05；與早發(fā)組相比較△P＜0.05；與遲發(fā)組相比較 ▲P＜0.05

表4 Logistic回歸分析脂蛋白顆粒與早早發(fā)冠心病的關(guān)系

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，脂蛋白顆粒和早早發(fā)冠心病之間存在聯(lián)系。其中，早早發(fā)冠心病患者大HDL顆粒明顯減少而小HDL和LDL顆粒明顯增加，且LDL顆粒平均直徑減小。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，大HDL顆粒降低早早發(fā)冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)而小LDL顆粒使其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，調(diào)整BMI及其它相關(guān)危險(xiǎn)因素后只有大HDL顆粒與早早發(fā)冠心病呈負(fù)相關(guān)。本研究為脂蛋白顆粒與早早發(fā)冠心病發(fā)生之間的聯(lián)系提供了新的視角。

盡管年輕人冠心病的發(fā)生率相對較低，但其后果嚴(yán)重。過去幾十年間，諸多研究試圖找出早發(fā)冠心病的原因，發(fā)現(xiàn)BMI、抽煙、高血壓、冠心病家族史和血脂異常等危險(xiǎn)因素與年輕人的冠心病發(fā)生有關(guān)[3]。但是，上述因素都是冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，并非早發(fā)冠心病獨(dú)有。血脂和脂蛋白水平升高無疑是年輕患者冠心病的重要危險(xiǎn)因素，既往研究揭示了TC和LDL-C升高及HDL-C降低在早早發(fā)冠心病的發(fā)病過程中起重要作用[13]。然而，脂蛋白顆?；騺喗M份的概念對膽固醇含量和脂蛋白之間的關(guān)系提出挑戰(zhàn)[8,14]。在一項(xiàng)納入了11 419人的社區(qū)粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究中發(fā)現(xiàn)，小而密LDL-C可能和冠心病的發(fā)生有關(guān)[15]。小而密LDL-C的致動(dòng)脈粥樣硬化作用增加有多重解釋，如更易浸潤動(dòng)脈管壁、血漿半衰期延長、與LDL受體的親和力下降等[16]。近來，Martin等人報(bào)道了在兩組二級預(yù)防人群中，長期不良臨床事件的增加與HDL3-C（小HDL-C）亞組降低相關(guān)，而與HDL2-C（大 HDL-C）無關(guān)[17]。我們中心未服他汀者的研究證實(shí)冠心病患者大HDL顆粒降低[18]，且大HDL與未來心血管風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率減低相關(guān)[19]。迄今為止，HDL亞組份和心血管危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系仍存在爭議，且其相關(guān)機(jī)制尚未明了。在上述基礎(chǔ)上，我們實(shí)驗(yàn)性地研究了早早發(fā)冠心病患者的LDL/HDL亞組份的分布及其可能作用。

事實(shí)上，LDL和HDL顆粒是由一系列不同的亞組份組成，這些亞組份可以用不同的方法分離。Lipoprint系統(tǒng)、核磁共振（NMR）光譜分析和垂直自顯影（VAP）技術(shù)是目前臨床研究常用的三種方法。本研究我們采用Lipoprint系統(tǒng)將HDL分為10組（大HDL：1～3；中等 HDL：4～7；小 HDL：8～10），LDL 分為 7 組（大 LDL：1；中等 LDL：2；小 LDL：3～7）。該方法是在預(yù)制的線性聚丙烯酰胺凝膠（濃縮膠和分離膠）應(yīng)用有親脂染色的液態(tài)凝膠電泳基于大小減少和密度增加對脂蛋白顆粒進(jìn)行分離[20]。NMR法是新近臨床和實(shí)驗(yàn)室研究經(jīng)常運(yùn)用的方法，該法應(yīng)用光譜振幅區(qū)分脂質(zhì)甲基基團(tuán)的NMR信號，從而量化HDL和LDL亞組[21]。VAP法應(yīng)用單垂直旋轉(zhuǎn)超速離心密度分層分離脂蛋白[22]。不同的脂蛋白分離方法可能會(huì)產(chǎn)生差異。我們近期的研究發(fā)現(xiàn)大HDL顆粒亞組份和一些心血管危險(xiǎn)因素呈負(fù)相關(guān)，如血尿酸和高血壓等[23,24]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)僅大HDL顆粒和早早發(fā)冠心病的發(fā)生負(fù)相關(guān)，可為特殊顆粒亞組份在早早發(fā)冠心病發(fā)病中的作用提供更多信息。

本研究存在諸多不足。首先，本研究為橫斷面研究，其結(jié)果需要謹(jǐn)慎評估。其次，該研究樣本量較小（早早發(fā)冠心病組僅有135例）且為單中心，尚需大型研究進(jìn)一步證實(shí)。最后，在本研究中脂蛋白亞組份的分離應(yīng)用的是Lipoprint系統(tǒng)，未來NMR及其他方法尚需應(yīng)用證實(shí)。

綜上，早早發(fā)冠心病患者的大HDL顆粒相對減少，LDL顆粒平均直徑相對較小，而小HDL和小LDL顆粒相對增加。調(diào)整潛在危險(xiǎn)因素后，僅大HDL顆粒和早早發(fā)冠心病的發(fā)生呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)。本研究描述了早早發(fā)冠心病患者脂蛋白顆粒的分布，并指出了大HDL顆粒在早早發(fā)冠心病發(fā)病中的作用。

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Correlation Study Between Lipoprotein Subfraction and Different Onset Age of Coronary Heart Disease

ZHAO Xi, ZHANG Yan, XU Rui-xia, ZHANG Hui-wen, LI Sha, SUN Di, WU Na-qiong, ZHU Cheng-gang, GUO Yuan-lin,SUN Jing, DONG Qian, LIU Geng, LI Jian-jun.

Dyslipidemia and Cardiovascular Disease Center, National Center for Cardiovascular Disease and Fuwai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

LI Jian-jun, Email: 13901010368@163.com

Objective: To clarify correlation between lipoprotein subfraction and different age of coronary heart disease.

Methods: A total of 1 217 patients with coronary angiography (CAG) confirmed CAD were consecutively enrolled.According to onset age, the patients were divided into 3 groups: Very early CAD group, n=135 patients, ≤45 years, Early CAD group, n=505 patients, male at (45-55) years and female at (45-65) years, Late CAD group, n=577 patients, male＞55 years and female＞65 years. Meanwhile, there was a Control group, n=72 subjects, ≤45 years with normal CAG. The Lipoprotein system was used to classify lipoprotein subfractions and to analyze the distributions of different particles of high-density lipoprotein (HDL) subfraction and low-density lipoprotein (LDL) subfraction in above 4 groups; to explore the relationship between HDL subfraction and very early CAD occurrence.

Results: Compared with other groups, Very early CAD group had decreased large particle of HDL subfraction and increased small particle of LDL subfraction, P＜0.05. Logistic regression analysis found that the large particle of HDL subfraction was negatively related to very early CAD occurrence (OR=0.872, 95% CI 0.825-0.922), small particle of LDL subfraction was positively related to very early CAD occurrence (OR=1.038, 95% CI 1.008-1.069). Further multivariate Logistic regression analysis indicated that only large particle of HDL subfraction was obviously negatively related to very early CAD occurrence (OR=0.899, 95% CI 0.848-0.954).

Conclusion: Large particle of HDL subfraction was negatively related to very early CAD occurrence which implied it played an important role in very early CAD process.

Coronary artery disease; Lipoprotein; Coronary angiography

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 血脂異常與心血管疾病診治中心

趙肸 博士研究生 主要方向?yàn)橹鞍最w粒與心血管疾病 Email：xiaoxiao_xiong@sina.com 通訊作者：李建軍 Email：13901010368@163.com

R54

A

1000-3614（2017）12-1149-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.002

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:1149.)

2017-05-03）

（編輯：許菁）