乳腺癌新輔助化療患者上肢淋巴水腫的危險因素分析

張順康，鄭磊貞，陳 剛，孫麗云

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海 200092；

2.上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院放療科，上海 200002；

3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院腫瘤科，上海 200092；

4.上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院放療科，上海 200002

乳腺癌新輔助化療患者上肢淋巴水腫的危險因素分析

張順康1,2，鄭磊貞3，陳 剛4，孫麗云4

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海 200092；

2.上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院放療科，上海 200002；

3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院腫瘤科，上海 200092；

4.上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院放療科，上海 200002

背景與目的：局部晚期乳腺癌新輔助化療后聯(lián)合其他局部治療，如手術(shù)、放療后患者的上肢淋巴水腫的相關(guān)危險因素尚未完全明確。該研究旨在回顧性分析新輔助化療后患者上肢淋巴水腫的發(fā)生率及相關(guān)危險因素。方法：回顧分析2007年1月—2012年12月共103例乳腺癌新輔助化療后行手術(shù)(包含腋淋巴結(jié)清掃)的患者。所有患者術(shù)后接受了全乳或胸壁以及鎖上野放療。淋巴水腫的診斷采用上肢周徑測量法。結(jié)果：中位隨訪時間4.5年，41例患者發(fā)生上肢淋巴水腫。4.5年淋巴水腫的累積發(fā)生率為39.8%。分析結(jié)果顯示：腋窩淋巴結(jié)切取個數(shù)大于15(HR=2.455；P=0.006)與完成足療程新輔助化療(HR=2.199；P=0.014)為發(fā)生淋巴水腫的獨立危險因素。結(jié)論：該研究患者中有超過1/3的患者在治療完成后的4～5年內(nèi)發(fā)生患側(cè)上肢的淋巴水腫。腋窩淋巴結(jié)切取個數(shù)大于15以及完成足療程新輔助化療的患者發(fā)生淋巴水腫的風(fēng)險較高，因而對這部分患者需要更加密切的隨訪以便使淋巴水腫能夠被早期發(fā)現(xiàn)和治療。

乳腺癌；淋巴水腫；新輔助化療；危險因素

患側(cè)上肢淋巴水腫(lymphedema，LE)是乳腺癌治療后常見的損傷表現(xiàn)之一。有薈萃分析指出超過20%的乳腺癌患者在治療后發(fā)生患側(cè)上肢或近端軀干部位的淋巴水腫［1］。因其常伴有明顯的不適癥狀與外觀異常，往往造成身心雙重?fù)p害，顯著降低了患者的生活質(zhì)量［2-3］。

相關(guān)研究結(jié)果顯示：腋窩淋巴結(jié)切取個數(shù)、輔助化療、同側(cè)腋窩頂部及鎖骨上野放療是發(fā)生淋巴水腫的危險因素［4-6］。乳腺腫瘤誘發(fā)的慢性炎性反應(yīng)在淋巴水腫發(fā)生、發(fā)展過程中起到不可忽視的作用［7-8］，而由手術(shù)、放化療導(dǎo)致局部淋巴結(jié)構(gòu)的一系列損傷性改變，使得與淋巴水腫形成相關(guān)的慢性炎性反應(yīng)進一步加重［7］。

局部進展期乳腺癌患者術(shù)前行新輔助化療已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案［9］。新輔助化療的優(yōu)勢包括可評估腫瘤對化療藥物的反應(yīng)情況，明確最適合的個體化療方案，并通過縮小腫瘤范圍，減少手術(shù)損傷，從而增加了某些患者保乳手術(shù)的可能性。由于乳腺癌新輔助化療患者通常需要腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)與區(qū)域淋巴結(jié)的輔助放療，其發(fā)生淋巴水腫的風(fēng)險相對較高。目前乳腺癌新輔助化療的使用情況有所增加，而關(guān)于新輔助化療患者淋巴水腫風(fēng)險的研究相對較少，包括這些患者的淋巴水腫發(fā)生率、危險因素、與放療的關(guān)系等的有文獻關(guān)報道較為有限。

本研究擬通過回顧性分析患者的隨訪結(jié)果，以臨床客觀檢查的診斷方法，觀察乳腺癌新輔助化療患者淋巴水腫的發(fā)生情況，并對患者自身、腫瘤相關(guān)及治療相關(guān)等因素與淋巴水腫發(fā)生的相關(guān)性進行分析，從而明確乳腺癌新輔助化療患者發(fā)生淋巴水腫的危險因素。

1 資料和方法

1.1 患者資料

回顧性分析上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院2007年1月—2012年12月收治的乳腺癌新輔助化療患者(n=136)的臨床資料，將其中同期或隨后出現(xiàn)對側(cè)乳腺癌的患者、因各種原因隨訪時間少于2年的患者、在手術(shù)及術(shù)后放化療未完成前即出現(xiàn)患側(cè)上肢水腫的患者篩除，共篩除33例患者。剩余103例患者入組分析。103例患者的中位年齡為52歲(37～63歲)。

1.2 治療

1.2.1 新輔助化療及輔助化療情況

103例患者的新輔助化療由3～8個周期的含蒽環(huán)類、紫杉類或蒽環(huán)類與紫杉類藥物聯(lián)合的化療方案組成；其中35例(34.0%)完成6～8個周期的足療程的新輔助化療后手術(shù)且術(shù)后未行輔助化療，68例(66.0%)先行3～7個周期的新輔助化療(未完成足療程的新輔助化療)并在術(shù)后完成1～5個周期的輔助化療。新輔助化療通常選擇患側(cè)手臂靜脈輸注。輔助化療的給藥途徑包括健側(cè)手臂的淺靜脈或經(jīng)外周靜脈植入的中心靜脈導(dǎo)管(peripherally inserted central catheter，PICC)。

1.2.2 手術(shù)情況

手術(shù)時間通常在新輔助化療3～4周后，除非有證據(jù)顯示疾病在化療期間有進展而適當(dāng)縮短時間間隔。選擇保乳手術(shù)患者(n=5)滿足以下情況：初診時無皮膚或胸壁受侵，無彌漫微小鈣化灶和腫瘤多灶點情況，有足夠的乳腺組織以行保乳手術(shù)，以及有全乳切除的絕對禁忌證。其他患者均行全乳切除術(shù)(n=98)。103例患者均予標(biāo)準(zhǔn)的腋窩第一組、第二組淋巴結(jié)清掃，其腋窩淋巴結(jié)切取的中位個數(shù)為16(8～34)。

1.2.3 術(shù)后放療

103例患者均接受了同側(cè)乳房/胸壁放療+鎖骨上野放療。放療開始時間在術(shù)后的3～4周(完成足療程新輔助化療的患者)或輔助化療后的1～2周(未完成足療程新輔助化療的患者)。放療定位采用CT模擬定位技術(shù)，并根據(jù)CT定位掃描圖像在拓能(Topslane)三維治療計劃系統(tǒng)中進行靶區(qū)勾畫，處方劑量要求覆蓋勾畫區(qū)域的95%以上；采用常規(guī)放療模式。全乳及胸壁以切線照射野技術(shù)，使用6 MV X射線，處方劑量為50.0 Gy/25 次，共5周，每日劑量2.0 Gy。保乳術(shù)后的患者予相同體位下在瘤床部位以電子線推量10.0 Gy/5次，共1周，每日劑量2.0 Gy。鎖骨上野(包括腋窩頂部及鎖骨上區(qū))予處方劑量50.0 Gy/25次，共5周，以6 MV X線與9 MeV電子線按3∶2劑量比例混合照射，每日劑量2.0 Gy。有74例進行了內(nèi)乳野照射。所有患者完成既定的放療計劃。

1.2.4 內(nèi)分泌治療

共有67例患者(65.0%)接受了內(nèi)分泌治療，所用藥物為三苯氧胺或芳香化酶抑制劑。

1.2.5 靶向治療

2011年起，18例熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)檢測人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)過表達(dá)的患者中有15例接受了1年的曲妥珠單抗治療。

1.3 淋巴水腫的診斷評估

淋巴水腫的診斷采用臨床客觀檢查(手臂周徑測量)的方法。測量部位：肩峰下15 cm處及尺骨鷹嘴下15 cm處。對于患側(cè)上肢周徑超過健側(cè)上肢相同部位2 cm及以上者診斷為上肢淋巴水腫［10］。淋巴水腫的評估時間為放療結(jié)束開始，放療后第1年內(nèi)每3個月進行1次隨訪評估，放療后第2年開始改為每6個月1次。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

淋巴水腫累積發(fā)生率以Kaplan-Meier生存曲線法進行計算，所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)均從放療結(jié)束以后開始測量獲得。以卡方檢驗對淋巴水腫的危險因素進行單因素分析，包括：① 患者自身相關(guān)因素，如年齡、體質(zhì)量指數(shù)；② 腫瘤相關(guān)因素，如ypT分期、ypN分期、yp分期；③ 治療相關(guān)因素，如手術(shù)方式、腋窩淋巴結(jié)切取個數(shù)，以及輔助化療情況。單因素分析中有意義的變量(P＜0.05)進入多因素分析，并對不同危險因素組別之間進行進一步評估。所有數(shù)據(jù)使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析，并使用GraphPad Prism 5.0軟件制作Kaplan-Meier曲線圖。所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)檢驗均采用雙向檢測法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 淋巴水腫發(fā)生率及時間過程

中位隨訪時間為放療后4.5(2.0～7.5)年。共有41例患者(39.8%)隨訪中診斷為患側(cè)上肢淋巴水腫。其中13例患者手臂水腫半年內(nèi)自行消退，考慮為暫時性水腫；剩余28例患者連續(xù)半年隨訪中水腫情況持續(xù)，定義為永久性水腫。從放療結(jié)束到上肢淋巴水腫最初出現(xiàn)的中位時間間隔是7.5(3.0～42.0)個月，其中2例(4.9%)患者水腫出現(xiàn)在放療后3個月內(nèi)，20例(48.8%)為放療后6個月內(nèi)，31例(75.6%)為放療后1年內(nèi)，37例(90.2%)為放療后2年內(nèi)，4例(9.8%)則是在放療結(jié)束2年以后。

2.2 淋巴水腫的相關(guān)危險因素分析

發(fā)生淋巴水腫的患者自身、腫瘤相關(guān)、治療相關(guān)因素的單因素分析結(jié)果見表1。結(jié)果顯示，年齡(P=0.022)、ypN分期(P=0.034)、腋窩淋巴結(jié)切取數(shù)(P=0.014)以及新輔助化療情況(P=0.031)與淋巴水腫發(fā)生存在相關(guān)性，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。體質(zhì)量指數(shù)(P=0.504)、yp分期(P=0.090)、ypT分期(P=0.716)、手術(shù)方式(P=0.344)等4項因素不影響淋巴水腫的發(fā)生率。

在Cox回歸多因素分析應(yīng)用向后逐步選擇進程法對單因素分析中4個與淋巴水腫發(fā)生有相關(guān)性的因素進行多因素分析后，結(jié)果顯示：腋窩淋巴結(jié)切取個數(shù)大于15枚［相對危險率(hazard ratio，HR)=2.455；P=0.006］與完成足療程新輔助化療(HR=2.199；P=0.014)為發(fā)生淋巴水腫的獨立危險因素(表2)。年齡大于52歲與ypN2～N3期對淋巴水腫發(fā)生率的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.006)。

表 1 103例患者的臨床因素分布情況及淋巴水腫危險因素的單因素分析Tab. 1 Clinical characteristics distribution of 103 patients and uni-analysis of lymphedema risk factors［n (%)］

表 2 乳腺癌新輔助化療后患者淋巴水腫危險因素的多因素分析Tab. 2 Multi-analysis of lymphedema risk factors in breast cancer patients treated with neo-adjuvant chemotherapy

不同危險因素個數(shù)患者淋巴水腫發(fā)生率的比較：不同危險因素個數(shù)的患者淋巴水腫發(fā)生率結(jié)果見表3。與無危險因素的患者相比，有兩個危險因素的患者4.5年淋巴水腫發(fā)生率顯著升高(25.8% vs 70.6%，P=0.003)。兩組患者的4.5年淋巴水腫累積發(fā)生曲線見圖1。

表 3 不同危險因素個數(shù)的4.5年淋巴水腫累積發(fā)生率Tab. 3 Cumulative incidence of lymphedema according to different number of risk factor

圖 1 不同危險因素個數(shù)的淋巴水腫累積發(fā)生率曲線Fig. 1 Cumulative incidence curve of lymphedema according to different number of risk factor

3 討 論

本研究通過對103例乳腺癌新輔助化療患者的臨床數(shù)據(jù)回顧分析，發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)切取個數(shù)大于15的患者與完成足療程新輔助化療的患者淋巴水腫發(fā)生率分別為52.0%與54.3%(HR=2.455和HR=2.199，P＜0.05)。根據(jù)上述分析，筆者認(rèn)為腋窩淋巴結(jié)切取個數(shù)大于15與完成足療程新輔助化療是患者發(fā)生上肢淋巴水腫的獨立危險因素。Kim等［11］對313例乳腺癌新輔助化療患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，腋窩淋巴結(jié)切取個數(shù)小于等于10枚與大于10枚的患者5年淋巴水腫累積發(fā)生率分別為32%與47%(P=0.03)，該作者的另一項對772例非新輔助化療的乳腺癌患者的研究結(jié)果顯示，腋窩淋巴結(jié)切取個數(shù)小于等于10枚與大于10枚的患者5年淋巴水腫累積發(fā)生率分別為6%與27%(P＜0.001)［5］。Shah等［12］對1 497例行保乳手術(shù)的乳腺癌患者的長期隨訪研究后也得出相似結(jié)論，發(fā)生淋巴水腫與未發(fā)生淋巴水腫患者的腋窩淋巴結(jié)切除個數(shù)均值分別為16與14(P=0.04)。我們認(rèn)為，盡管腋窩淋巴結(jié)清掃被認(rèn)為與乳腺癌患者發(fā)生淋巴水腫顯著相關(guān)［5，13-14］，但也有程度輕重之分。切取的淋巴結(jié)個數(shù)在一定程度上能夠反映手術(shù)清掃范圍的大小，決定了腋窩淋巴組織損傷程度的輕重，從而影響了發(fā)生淋巴水腫的風(fēng)險。而導(dǎo)致本研究中完成足療程新輔助化療的患者淋巴水腫發(fā)生率較高的原因，筆者認(rèn)為與新輔助化療往往選擇從患側(cè)手臂進行藥物輸注有關(guān)。患側(cè)手臂化療給藥次數(shù)越多，藥物對手臂脈管系統(tǒng)的刺激破壞越頻繁，導(dǎo)致該部位的淋巴循環(huán)能力異常，進而增加了淋巴水腫的發(fā)生風(fēng)險。Bevilacqua等［15］報道同側(cè)手臂輸注化療藥物的周期數(shù)是淋巴水腫發(fā)生的獨立危險因素。Clark等［16］報道術(shù)后患側(cè)手臂行非化療藥物靜脈輸注的患者淋巴水腫的風(fēng)險增加2.44倍。因此，筆者認(rèn)為從降低淋巴水腫的發(fā)生風(fēng)險的角度，應(yīng)該適當(dāng)減少對新輔助化療患者患側(cè)手臂靜脈給藥的次數(shù)。

本研究中新輔助化療后患者發(fā)生淋巴水腫的中位時間為放療結(jié)束后7.5個月，其中1年內(nèi)發(fā)生淋巴水腫的患者占所有淋巴水腫患者的75.6%，2年內(nèi)的占90.2%。作者將其與一些相關(guān)研究結(jié)果進行了比較。劉風(fēng)華等［17］對157例乳腺癌術(shù)后患者進行2年隨訪觀察后發(fā)現(xiàn)，這些患者半年的淋巴水腫累積發(fā)生例數(shù)占2年內(nèi)所有淋巴水腫發(fā)生例數(shù)的33.3%(13/39)，1年內(nèi)的則占到了74.4%(29/39)。Norman等［18］報道80%的患者淋巴水腫初發(fā)時間在術(shù)后2年內(nèi)，89%的患者在3年內(nèi)。由此可見，新輔助化療患者淋巴水腫的發(fā)生時間較之其他患者并無明顯區(qū)別。

也有報道結(jié)果顯示，年齡增高是發(fā)生淋巴水腫的危險因素［15，18-19］。本研究的單因素分析結(jié)果顯示，小于等于52歲組與大于52歲組的淋巴水腫發(fā)生率分別為28.8%和51.0%(P=0.022)，但在多因素分析中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.226)。該結(jié)果與鄭建偉等［20］的研究結(jié)果一致。老年患者較高的淋巴水腫發(fā)生率可歸咎于淋巴-靜脈吻合結(jié)構(gòu)的進行性減少，該結(jié)構(gòu)是由于淋巴循環(huán)壓力增高并造成淋巴循環(huán)與血液循環(huán)系統(tǒng)橋接，形成新的淋巴引流通路，可有效地增加淋巴系統(tǒng)的循環(huán)能力［15］。該說法可解釋為何本研究中大于52歲組患者淋巴水腫發(fā)生率相對較高。

已有不少研究嘗試通過控制治療相關(guān)因素及患者自身相關(guān)因素以降低乳腺癌新輔助化療患者的淋巴水腫風(fēng)險。首先是對初診臨床腋窩淋巴結(jié)陽性的新輔助化療患者以前哨淋巴結(jié)活檢替代腋窩淋巴結(jié)清掃，并獲得ACOSOG Z1071研究結(jié)果的支持［21］。其次，由于區(qū)域淋巴結(jié)放療已被證實為淋巴水腫的獨立危險因素，可使淋巴水腫的風(fēng)險增加2.0～4.5倍［1，5，13-14］，因此新輔助化療后優(yōu)化治療方案避免區(qū)域淋巴結(jié)放療亦可降低淋巴水腫的發(fā)生風(fēng)險。Daveau等［22］與Le Scodan等［23］分別對保乳術(shù)后及全乳切除術(shù)后Ⅱ～Ⅲ期、ypN0的乳腺癌新輔助化療患者進行臨床觀察，結(jié)果顯示這部分患者即使不做術(shù)后區(qū)域淋巴結(jié)放療也能夠取得可以接受的臨床結(jié)果。NSABP B-51/RTOG 1304研究已開始患者的前瞻性征集工作，以評估新輔助化療后淋巴結(jié)陰性的患者不做放療的可行性。

誠然，本研究也有一些不足之處，包括術(shù)前數(shù)據(jù)的缺失，諸如一些患者相關(guān)因素(基礎(chǔ)疾病病史、手臂外傷史、感染病史、手臂有否過度使用的情況等)，因此無法對其進行風(fēng)險評測。然而，對于不同危險因素個數(shù)的患者淋巴水腫 風(fēng)險的評估，可幫助臨床醫(yī)師對患者進行教育，并通過調(diào)整自身相關(guān)因素降低淋巴水腫的風(fēng)險。

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Anylasis of risk factors for arm lymphedema in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy

ZHANG Shunkang1,2, ZHENG Leizhen3, CHEN Gang4, SUN Liyun4 (1. Xin Hua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092, China; 2. Department of Radiation Oncology, Huangpu District Central Hospital, Shanghai 200002, China; 3. Department of Oncology, Xin Hua Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200092, China;4. Department of Radiation Oncology, Huangpu District Central Hospital, Shanghai 200002, China)

ZHENG Leizhen E-mail: zhangleizhen2006@126.com

Background and purpose:The risk of arm lymphedema in locally advanced breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy and local treatment (e.g., surgical procedure and radiation therapy) has not been fully clarif i ed so far. This study was conducted to retrospectively investigate the incidence of lymphedema and associated risk factors in patients treated with neo-adjuvant chemotherapy.Methods:A total of 103 breast cancer patients who underwent neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery with axillary lymph node (ALN) dissection from Jan. 2007 to Dec. 2012 were retrospectively analyzed. All patients

postoperative breast/chest wall and supraclavicular field radiation therapy. The determination of lymphedema was based on arm circumference measurement.Results:At a median follow-up time of 4.5 years, 41 patients developed lymphedema. The overall 4.5-year cumulative incidence of lymphedema was 39.8%. According to the analysis result, the number of dissected ALN＞15［hazard ratio (HR)=2.455; P=0.006］ and having full course of neo-adjuvant chemotherapy (HR=2.199; P=0.014)were independent risk factors for lymphedema. Conclusions: More than 1/3 of the patients in our setting developed lymphedema. Those who have the number of dissected ALN＞15 and full course of neo-adjuvant chemotherapy are more likely to develop lymphedema. Thus, more frequent surveillance are necessary for them to detect and treat lymphedema at an early stage.

Breast cancer; Lymphedema; Neoadjuvant chemotherapy; Risk factor

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.10.009

R737.9

A

1007-3639(2017)10-0815-07

上海市黃浦區(qū)衛(wèi)生計生系統(tǒng)科技項目B類(HWK201448)。

鄭磊貞 E-mail：zhengleizhen2006@126.com

2017-04-02

2017-08-20)