急性腦梗死患者重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險因素分析

周秉博，王曉宏，楊軍

（1. 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110001；2. 撫順市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 撫順 113006）

急性腦梗死患者重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險因素分析

周秉博1，2，王曉宏1，楊軍1

（1. 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110001；2. 撫順市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 撫順 113006）

目的探討急性腦梗死患者靜脈輸注重組組織型纖溶酶原激活劑 （rt-PA） 后出血性轉(zhuǎn)化的相關(guān)危險因素。方法采用病例-對照研究的方法，選取21例急性腦梗死接受rt-PA靜脈溶栓治療后出現(xiàn)腦出血性轉(zhuǎn)化者為病例組，并選擇同一時期63例急性腦梗死接受rt-PA靜脈溶栓治療后未發(fā)生腦出血性轉(zhuǎn)化者為對照組。應(yīng)用單因素及多因素logistic回歸分析溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的相關(guān)危險因素。結(jié)果單因素分析結(jié)果顯示，病例組中溶栓前美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS） 評分＞10分、高血壓（溶栓前收縮壓≥140 mmHg）、溶栓前血糖值升高、具有心房顫動史和腦血管疾病史的比例顯著高于對照組。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，溶栓前收縮壓≥140 mmHg （OR=14.59，95%CI：1.63～130.95） 、溶栓前血糖值升高 （OR=9.92，95%CI：0.97～101.24） 以及具有腦血管疾病史 （OR=10.75，95%CI：1.76～65.78） 是急性腦梗死患者接受rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險因素。結(jié)論溶栓前收縮壓≥140 mmHg、溶栓前血糖值升高以及具有腦血管疾病史是急性腦梗死患者接受rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險因素。

腦梗死； 靜脈溶栓； 出血轉(zhuǎn)化； 危險因素

據(jù)文獻(xiàn)［1］報道，中國平均每年有超過700萬新 發(fā)腦卒中患者，其中大約有65%為腦梗死患者。急性腦梗死因具有發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致殘率和死亡率極高的特點，對人類健康和生活產(chǎn)生了嚴(yán)重的影響，增加了患者的家庭、經(jīng)濟及社會負(fù)擔(dān)［2］。

時間窗內(nèi)對患者進(jìn)行靜脈輸注重組組織型纖溶酶原激活劑 （recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA） 是當(dāng)前臨床經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實的積極治療急性腦梗死最有效的方法［3］，但該治療方法可增加腦出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率（27.1%～67.8%），腦出血如不及時有效治療可致殘甚至致死［4］。因此，了解導(dǎo)致急性腦梗死患者出現(xiàn)梗死后出血的相關(guān)危險因素，不但能在溶栓治療前實現(xiàn)個體化治療、減少出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生，同時也能有效地改善患者預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2013年1月至2016年11月中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科急診和門診收治的21例急性腦梗死患者，給予患者rt-PA靜脈溶栓治療后出現(xiàn)腦出血性轉(zhuǎn)化者作為病例組，并選取同一時期內(nèi)63例未發(fā)生腦出血性轉(zhuǎn)化者作為對照組。所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診斷指南2010》中關(guān)于急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。本研究已通過中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)［6］： （1） 年齡18～80歲； （2） 發(fā)病4.5 h以內(nèi)； （3） 顱腦CT應(yīng)排除顱內(nèi)出血，并且影像學(xué)排除大面積早期腦梗死改變； （4） 顱腦功能出現(xiàn)損害的體征超過1 h，并呈現(xiàn)持續(xù)性且較為嚴(yán)重； （5） 患者或家屬簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)［6］： （1） 顱腦CT排除顱內(nèi)出血，但癥狀提示合并蛛網(wǎng)膜下腔出血者； （2） 既往有腦血管畸形、顱內(nèi)腫瘤、腦動脈瘤 （破裂或未破裂） 病史；近期3個月內(nèi)有以下相關(guān)病史：腦梗死、腦出血、腦外傷或心肌梗死，但不含陳舊性小腔隙性腦梗死而未遺留神經(jīng)功能缺損體征患者；近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2周內(nèi)經(jīng)歷過外科大型手術(shù)；近1周內(nèi)含有動脈穿刺后不容易壓迫止血部位的患者； （3）心臟、肝臟、腎臟功能不全較為嚴(yán)重或糖尿病患者；（4） 活動性出血或外傷 （如骨折） 者； （5） 溶栓前收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞100 mmHg； （6） 血小板計數(shù)低于100×109/L，血糖＜2.7 mmol/L 或＞22.2 mmol/L；（7） 48 h內(nèi)接受過肝素治療且活化部分凝血活酶時間延長，或已口服抗凝藥且凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞1.5； （8） 妊娠者； （9） 不合作者。

1.2 溶栓方法［7］

全部患者行rt-PA治療，應(yīng)用總劑量按0.9 mg/kg計算（ 最大劑量不超過90 mg） ，其中總劑量的10%在1 min內(nèi)靜脈推注，其余90%于1 h內(nèi)靜脈滴注。藥物溶栓后觀察24 h，24 h后復(fù)查相關(guān)的凝血指標(biāo)及顱腦CT或核磁共振成像，待影像學(xué)檢查排除顱內(nèi)出血后給予患者阿司匹林200 mg（ 1次/d）口服，2周后改為100 mg（ 1次/d）。

1.3 觀測指標(biāo)

采用統(tǒng)一的測量表，收集2組患者年齡、性別、美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表 （national insititute of health stroke scale，NIHSS） 評分、溶栓前收縮壓與舒張壓、溶栓前血糖、高血壓病史、高血糖史、心房顫動病史、腦血管病史、前循環(huán)梗死和后循環(huán)梗死。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

本研究共納入84例研究對象，其中急性腦梗死接受rt-PA靜脈溶栓治療后出現(xiàn)腦出血性轉(zhuǎn)化者21例為病例組，未發(fā)生腦出血性轉(zhuǎn)化者63例為對照組。2組患者的基本臨床資料比較見表1。

2.2 單因素分析

病例組在溶栓前NIHSS＞10分、高血壓、溶栓前收縮壓≥140 mmHg、溶栓前血糖值升高、具有心房顫動史和腦血管疾病史的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P ＜ 0.05） 。而2組患者在年齡、性別、溶栓前舒張壓、高血壓史、高血糖史及前、后循環(huán)梗死方面無統(tǒng)計學(xué)差異 （P ＞ 0.05） ，見表2。

2.3 多因素logistic回歸分析

以溶栓后是否發(fā)勝腦出血性轉(zhuǎn)化為因變量，以單因素分析篩選出的6個有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)（溶栓前NIHSS＞10分、高血壓、溶栓前收縮壓≥140 mmHg、溶栓前血糖值升高、具有心房顫動史和腦血管疾病史） 為自變量，采用向前法進(jìn)行非條件logistic回歸分析。溶栓前收縮壓≥140 mmHg（OR=14.59，95%CI：1.63～130.95） 、溶栓前血糖值升高 （OR=9.92，95%CI：0.97～101.24） 以及具有腦血管疾病史 （OR=10.75，95%CI：1.76～65.78） 是急性腦梗死患者靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的獨立危險因素，見表3。

表1 2組患者的基本臨床資料比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of patients between the two groups

表2 溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of hemorrhagic transformation after thrombolysis

3 討論

對于急性腦梗死疾病，1995年首次建議應(yīng)用rt-PA進(jìn)行藥物溶栓治療，時間窗為3 h［8］。而在之后的研究［9］中發(fā)現(xiàn)，對發(fā)病在3～4.5 h 以內(nèi)的缺血性腦卒中患者使用rt-PA進(jìn)行藥物溶栓，也可以使患者獲益。對發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性腦梗死患者進(jìn)行rt-PA藥物溶栓治療是目前臨床公認(rèn)的最積極有效的方法，具有創(chuàng)傷小、簡單方便、快捷等特點，但rt-PA的半衰期只有5 min，有一定的血管再閉塞率，臨床上需持續(xù)、大劑量給藥，出血風(fēng)險也會隨之增高［10］。

表3 溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of hemorrhagic transformation after thrombolysis

溶栓后腦出血性轉(zhuǎn)化是指給予急性腦梗死的患者靜脈藥物溶栓后，血液從梗死區(qū)域動脈血管中漏出，甚至在血壓的作用下使病變動脈破裂出血，通常在治療后的24 h內(nèi)發(fā)生，可分為出血性梗死和腦血腫形成，是溶栓后的嚴(yán)重并發(fā)癥［11］。因此，了解溶栓后腦出血性轉(zhuǎn)化的相關(guān)危險因素，盡早識別具有高出血風(fēng)險的患者，及時、有效地評估患者的預(yù)后，無疑可以提高溶栓治療的療效和安全性。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別、溶栓前舒張壓、高血壓史、高血糖史及前、后循環(huán)梗死與溶栓后腦出血性轉(zhuǎn)化無顯著相關(guān)，而溶栓前NIHSS＞10分、高血壓、溶栓前收縮壓≥140 mmHg、溶栓前血糖值升高、具有心房顫動史和腦血管疾病史是急性腦梗死患者溶栓后腦出血性轉(zhuǎn)化的危險因素，但以上因素存在相互影響。多因素非條件logistic回歸分析結(jié)果顯示，溶栓前收縮壓≥140 mmHg、溶栓前血糖值升高以及具有腦血管疾病史是急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血性轉(zhuǎn)化的獨立危險因素。

在多項研究［12］中，急性腦梗死患者的基線血壓增高是靜脈溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的獨立危險因素。本研究結(jié)果，溶栓前收縮壓≥140 mmHg的患者發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的危險是溶栓前收縮壓＜140 mmHg患者的14.59倍，但溶栓前舒張壓卻與患者出血性轉(zhuǎn)化無顯著相關(guān)，這可能是由于本研究樣本量相對較小所致。溶栓前血糖值升高的患者發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的危險比溶栓前血糖值正常范圍的患者增加了8.92倍，具有腦血管疾病史的患者發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的危險比無腦血管疾病史的患者增加了9.75倍，這一結(jié)果與其他研究［13］結(jié)果基本一致。

綜上，本研究結(jié)果表明，溶栓前收縮壓≥140 mmHg、溶栓前血糖值升高以及具有腦血管疾病史是急性腦梗死患者接受rt-PA靜脈溶栓治療后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的獨立危險因素。因此，臨床上針對此類患者進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療時應(yīng)謹(jǐn)慎，并與患者及其監(jiān)護人充分溝通，避免不良事件的發(fā)生。

盡管本研究取得了一定的成果，但本研究尚存在一定的局限性。本研究為單中心研究，樣本量較小，且為回顧性研究，有研究提示年齡、溶栓前NIHSS評分、高血壓病史、高血糖病史、心房顫動病史等均為溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險因素［14］，本研究雖對相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了分析，但并未得出統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性結(jié)論。因此，此研究結(jié)果仍需設(shè)計良好的多中心、大樣本研究進(jìn)行進(jìn)一步證實。

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Analysis of Risk Factors of Hemorrhagic Transformation after Thrombolytic Therapy Using Recombinant Tissue Plasminogen Activator in Patients with Acute Ischemic Stroke

ZHOU Bingbo1，2，WANG Xiaohong1，YANG Jun1
（1. Department of Neurology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China； 2. Department of Neurology，Central Hospital of Fushun City，F(xiàn)ushun 113006，China）

ObjectiveTo investigate the risk factors associated with hemorrhagic transformation after administration of thrombolytic therapy using recombinant tissue plasminogen activator （rt-PA） in patients diagnosed with acute ischemic stroke.MethodsThe design for this research was a case-control study-21 patients with hemorrhagic transformation after administration of thrombolytic therapy using rt-PA were categorized as cases，and 63 patients without hemorrhagic transformation after administration of thrombolytic therapy using rt-PA were categorized as controls. Univariate and multivariate logistic regression analysis were performed to analyze the risk factors associated with hemorrhagic transformation after administration of thrombolytic therapy using rt-PA in patients diagnosed with acute ischemic stroke.ResultsResultsof univariate analysis showed that positive baseline National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS）scores ＞ 10，hypertension，baseline systolic blood pressure （SBP） ≥ 140 mmHg，increased blood glucose level，history of atrial fibrillation，and cerebrovascular disease （CVD） were significantly higher in the case group than in the control group.Resultsof multivariate logistic regression analysis showed that baseline SBP ≥ 140 mmHg （OR = 14.59，95% CI：1.63-130.95） ，increased blood glucose level（OR = 9.92，95% CI：0.97-101.24） ，and history of CVD （OR = 10.75，95% CI：1.76-65.78） were independent risk factors associated with hemorrhagic transformation after administration of thrombolytic therapy using rt-PA in patients diagnosed with acute ischemic stroke.ConclusionBaseline SBP ≥ 140 mmHg，increased blood glucose level，and history of CVD were observed to be independent risk factors associated with hemorrhagic transformation after administration of thrombolytic therapy using rt-PA in patients diagnosed with acute ischemic stroke.

ischemic stroke； thrombolytic therapy； hemorrhagic transformation； risk factor

R743.3

A

0258-4646 （2017） 12-1101-04

http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1227.R.20171201.1334.002.html

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.12.010

周秉博 （1977-） ，男，主治醫(yī)師，碩士.

王曉宏，E-mail：411926510@qq.com

2017-02-27

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2017-12-01 13:34

（編輯 于 溪）