阿侖膦酸鈉聯(lián)合辛伐他汀對(duì)老年髖部骨折內(nèi)固定術(shù)后骨愈合的影響

高勇++++++饒放萍++++++張萬(wàn)泉++++++歐陽(yáng)少明++++++饒義康++++++金紹琍

[摘要]目的 探討辛伐他汀聯(lián)合阿侖膦酸鈉對(duì)老年髖部骨折內(nèi)固定術(shù)后骨愈合的影響。方法 選擇2014年5月～2017年2月我院收治的老年髖部骨折內(nèi)固定術(shù)患者45例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為三組，每組15例。治療組采用辛伐他汀和阿侖膦酸鈉治療，對(duì)照組采用阿侖膦酸鈉治療，空白組采用常規(guī)維生素D、碳酸鈣D3片治療。觀察患者四個(gè)時(shí)間段的髖部骨折愈合情況，測(cè)定血清骨堿性磷酸酶（BAP）及骨鈣素（BGP）水平。結(jié)果 三組患者術(shù)后12周、6個(gè)月、12個(gè)月的骨折骨痂愈合率分別與術(shù)后第1周比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組患者術(shù)后12周、6個(gè)月的骨折骨痂愈合率分別高于對(duì)照組、空白組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），三組術(shù)后12個(gè)月的骨折骨痂愈合率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與術(shù)前比較，三組患者術(shù)后第1周的BAP水平均明顯升高，而BGP水平均降低，但各組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后12周、6個(gè)月，治療組患者BAP、BGP水平均明顯高于對(duì)照組、空白組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組與空白組的BAP、BGP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 辛伐他汀聯(lián)合阿侖膦酸鈉可作為一種有效的選擇方案，抗骨質(zhì)疏松治療療效明顯，有利于改善骨質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞]骨質(zhì)疏松；髖部骨折；骨折愈合；阿侖膦酸鈉；辛伐他汀

[中圖分類號(hào)] R332 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）11（c）-0066-04

Effects of Alendronate sodium combined with Simvastatin on bone healing after hip fracture internal fixation in elderly patients

GAO Yong RAO Fang-ping ZHANG Wan-quan OUYANG Shao-ming RAO Yi-kang JIN Shao-li

Department of the First Orthopedics，the Second People′s Hospital of Pingxiang City in Jiangxi Province，Pingxiang 337000，China

[Abstract]Objective To investigate the effect of Simvastatin combined with Alendronate sodium on bone healing in elderly patients with hip fracture internal fixation. Methods Forty-six patients with hip fracture and internal fixation who were treated in our hospital from May 2014 to February 2017 were divided into three groups according to the random number method，15 cases in each group.The treatment group was treated with Simvastatin combined with Alendronate sodium，the control group was treated with Alendronate sodium，the blank group was treated with conventional Vitamin D and Calcium Carbonate D3 tablets.The healing of hip fractures and the levels of serum bone alkaline phosphatase （BAP） and osteocalcin （BGP） were measured at four time intervals.Results The healing rate of callus at 12 weeks，6 months and 12 months after operation was statistically significant compared with the first week after operation （P<0.05）.The healing rate of callus at 12 weeks，6 months after operation in the treatment group was higher than that in the control group and the blank group （P<0.05）.The difference of the callus healing rate between the three groups after 12 months was not statistically significant （P>0.05）.Compared with preoperative，the levels of BAP were significantly increased in the first week after operation，but the levels of BGP were decreased，but there was no significant difference between the both two groups （P>0.05）.After 12 weeks and 6 months，the levels of BAP and BGP in the treatment group were significantly higher than those in the control group and the blank group （P<0.05），There was no significant difference in BAP and BGP between the control group and the blank group （P>0.05）.Conclusion Simvastatin combined with Alendronate sodium can be used as an effective option，and anti-osteoporosis treatment is effective， which is conducive to improving bone mass.endprint

[Key words]Osteoporosis；Hip fracture；Fracture healing；Alendronate sodium；Simvastatin

目前骨髖部骨折手術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療存在一定的爭(zhēng)議，阿侖膦酸鈉作為抗骨質(zhì)疏松的主流藥物，能夠減少骨質(zhì)疏松性骨折術(shù)后假體或內(nèi)固定物的松動(dòng)，但其可能存在影響破骨-成骨偶聯(lián)過程的機(jī)制，及影響骨折的愈合仍存在爭(zhēng)議[1-3]。辛伐他汀作為一種降血脂藥物，可發(fā)揮潛在的促進(jìn)骨折愈合的效果[4-5]。目前，關(guān)于辛伐他汀及阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松性髖部骨折愈合的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，本研究探討其在促進(jìn)骨質(zhì)疏松性髖部骨折愈合上的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年5月～2017年2月在我院收治的絕經(jīng)后婦女與>70歲的老年男性股骨粗隆間骨折并行股骨粗隆間骨折切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)患者45例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為三組，每組15例。治療組15例，平均年齡（67.12±13.18）歲；對(duì)照組15例，平均年齡（65.98±13.56）歲；空白組15例，平均年齡（68.98±11.33）歲。三組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)[6] ①所有患者傷前均排除服用激素、免疫抑制劑、鈣劑、酗酒等影響骨代謝因素；②非暴力低能量損傷粗隆間骨折者；③初診為骨質(zhì)疏松癥并均未進(jìn)行正規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療；④術(shù)前均查雙能X線骨密度檢查T值均>-2.5標(biāo)準(zhǔn)差，明確骨質(zhì)疏松診斷。⑤本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)[6] ①嚴(yán)重暴力骨折，合并其他部位外傷；②合并神經(jīng)、精神疾患等疾病不能配合治療者；③代謝性骨病，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松；④不能耐受手術(shù)；⑤消化道潰瘍、食管異常，無(wú)法坐起等阿侖膦酸鈉禁忌證。

1.3 手術(shù)方法

患者入院后予臥床3～5 d，完善術(shù)前準(zhǔn)備后予髖部骨折內(nèi)固定手術(shù)?；颊呔捎眠B續(xù)硬膜外麻醉，取仰臥位。防旋股骨近端髓內(nèi)釘（PFNA）術(shù)：對(duì)于大部分患者特別是股骨近端內(nèi)側(cè)粉碎性骨折、內(nèi)側(cè)支柱塌陷患者行防旋股骨近端髓內(nèi)釘（PFNA）術(shù)治療，術(shù)中取平臥位，牽引復(fù)位股骨粗隆間骨折，C臂機(jī)證實(shí)復(fù)位效果良好后，于大粗隆定點(diǎn)稍偏外開口，影像監(jiān)視下導(dǎo)向針插入至髓腔，選取合適PFNA沿導(dǎo)向針緩慢插入至髓腔，C臂機(jī)定位鎖定位，完成刀片及鎖釘?shù)闹踩?。鋼板螺釘?nèi)固定術(shù)：對(duì)于少部分股骨近端骨折患者采取解剖鎖定鋼板螺釘內(nèi)固定術(shù)，C臂機(jī)監(jiān)視下復(fù)位股骨粗隆間骨折，行股骨近端外側(cè)切開并剝離股外側(cè)肌，在合適股骨近端外側(cè)鎖定鋼板及螺釘固定骨折斷端，C臂機(jī)證實(shí)骨折復(fù)位良好及鋼板螺釘位置良好。在手術(shù)過程中，依據(jù)患者術(shù)前血紅蛋白情況，術(shù)中出血情況及術(shù)后復(fù)查血紅蛋白情況決定是否輸血，維持血紅蛋白在85 g/L以上。

1.4 術(shù)后治療方法

術(shù)后給予常規(guī)預(yù)防感染、深靜脈血栓等治療，指導(dǎo)患肢功能鍛煉。術(shù)后三組患者給予對(duì)應(yīng)的口服藥物治療?？瞻捉M采用維生素D、碳酸鈣D3片的治療方法，對(duì)照組在空白組基礎(chǔ)上加服阿侖膦酸鈉，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服辛伐他汀。其中辛伐他汀劑量為20 mg/d，夜間口服，碳酸鈣D3片，2次/d，早晚各1次，均術(shù)后第2 d開始用藥；阿倫磷酸鈉70 mg/周，晨起坐姿或直立口服，200 ml水送服，術(shù)后10～14 d開始服用。

1.5 觀察指標(biāo)

影像學(xué)表現(xiàn)：術(shù)后1周內(nèi)，12周，6個(gè)月，12個(gè)月給予常規(guī)髖部X線檢查，由同一手術(shù)醫(yī)師與放射科醫(yī)師閱片，觀察髖部骨折骨痂愈合及髖部?jī)?nèi)固定物位置情況。臨床骨折愈合標(biāo)準(zhǔn)[7]：①局部無(wú)壓痛，無(wú)縱向叩擊痛及異?；顒?dòng)；②X線顯示骨折線模糊，有連續(xù)性骨痂通過骨折線；③在解除外固定情況下，上肢能平舉1 kg達(dá)1 min，下肢能不扶拐在平地連續(xù)徒手步行3 min，≥30 步。④連續(xù)觀察兩周骨折處不變形，則觀察的第1 d即為臨床愈合日期。

血清骨堿性磷酸酶（BAP）及骨鈣素（BGP）水平測(cè)量：術(shù)前，術(shù)后1周內(nèi)，12周，6個(gè)月采集患者清晨空腹靜脈血2 ml，經(jīng)2500 r/min離心10 min。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法（美國(guó)Nova型全自動(dòng)酶標(biāo)儀）測(cè)定BAP及BGP水平。相關(guān)試劑盒（購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)）且嚴(yán)格按照儀器說明書操作。其中BAP正常值0～33 μg/L，BGP正常值6.5～65 ng/ml。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 16.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組術(shù)后不同時(shí)間骨折骨痂愈合率的比較

三組患者術(shù)后12周、6個(gè)月、12個(gè)月的骨折骨痂愈合率分別與術(shù)后第1周比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組患者術(shù)后12周、6個(gè)月的骨折骨痂愈合率分別高于對(duì)照組、空白組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），三組術(shù)后12個(gè)月的骨折骨痂愈合率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）

2.2 三組患者治療前后特異性BAP與BGP水平比較

三組患者術(shù)前BAP、BGP水平比較（P>0.05）；與術(shù)前比較，三組患者術(shù)后第1周的BAP水平均明顯升高，而BGP水平均降低，但各組組間比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；術(shù)后12周、6個(gè)月治療組患者BAP、BGP水平均明顯高于對(duì)照組、空白組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組與空白組的BAP、BGP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）

3討論

阿侖膦酸鈉是一種人工合成的雙膦酸鹽化合物，通過結(jié)合羥基磷灰石，抑制破骨細(xì)胞功能，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用，而骨折愈合是破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞耦連作用的結(jié)果。阿侖膦酸鈉對(duì)骨折愈合脫偶聯(lián)作用可能會(huì)導(dǎo)致骨重塑形過程延長(zhǎng)，對(duì)骨折愈合有抑制作用，但長(zhǎng)期應(yīng)用阿侖膦酸鈉其發(fā)生率顯著降低[8-9]。另外，阿侖膦酸鈉的潛在優(yōu)勢(shì)可有效預(yù)防股骨植入物周圍骨的骨質(zhì)流失，提高內(nèi)植入物穩(wěn)定性，減少破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨溶解的獨(dú)特機(jī)制及較強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)[10-11]。也有研究證實(shí)，阿侖膦酸鈉可通過抑制巨噬細(xì)胞活性，降低細(xì)胞活性因子的分泌，抑制破骨細(xì)胞活性來(lái)增加骨密度，提高植入物的固定程度，延長(zhǎng)假體的壽命，減少假體周圍骨折的危險(xiǎn)[12]。因此聯(lián)用阿侖膦酸鈉及成骨類藥物是骨質(zhì)疏松性骨折術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療的熱門。endprint

他汀類藥物是常用的降血脂藥物，1999年鄭勇等[13]首次通過藥物篩選報(bào)道了辛伐他汀具有促進(jìn)骨形成的潛能。穆樹林等[14]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)辛伐他汀通過促進(jìn)BAP表達(dá)來(lái)增強(qiáng)骨折部位的局部血運(yùn)，加速軟骨性骨痂生長(zhǎng)。阿侖膦酸鈉有助于恢復(fù)骨質(zhì)疏松骨折愈合后生物力學(xué)功能，而辛伐他汀可發(fā)揮協(xié)同作用[15]，聯(lián)合應(yīng)用兩種作用機(jī)制相反的藥物對(duì)骨質(zhì)疏松骨折的治療效果良好[16]。

應(yīng)用碳酸鈣D3及維生素D做為骨質(zhì)疏松髖部骨折術(shù)后的基礎(chǔ)治療，聯(lián)合阿倫磷酸鈉及辛伐他汀方案來(lái)抗骨質(zhì)疏松治療，結(jié)果顯示患者普遍存在骨密度較低，而骨轉(zhuǎn)換率指標(biāo)較高，表現(xiàn)為BGP、BAP水平均明顯較高，而只給予碳酸鈣D3和辛伐他汀患者術(shù)前及術(shù)后1周的BAP及BGP均維持較高水平，且未見明顯差異性，這與骨質(zhì)疏松性髖部骨折患者骨密度及骨轉(zhuǎn)換率呈負(fù)相關(guān)結(jié)論相一致[17-18]。術(shù)后12周，治療組出現(xiàn)骨痂例數(shù)明顯多于其他兩組，說明術(shù)后給予辛伐他汀能夠促進(jìn)骨折愈合，即使阿倫膦酸鈉降低骨轉(zhuǎn)化速度，但辛伐他汀及碳酸鈣D3仍能較好的促進(jìn)骨折愈合。術(shù)后12周及6個(gè)月，對(duì)照組及空白組病例骨痂形成例數(shù)無(wú)明顯差異，術(shù)后沒有發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉可明顯影響骨痂形成的證據(jù)，也有可能是碳酸鈣D3本身存在一定的促進(jìn)骨折愈合效果。辛伐他汀在一定程度上能抵消抑制效果，能較好的促進(jìn)骨質(zhì)疏松髖部骨折術(shù)后骨折愈合[19-20]。

綜上所述，骨質(zhì)疏松性髖部骨折患者在常規(guī)維生素D及鈣復(fù)合制劑基礎(chǔ)上，術(shù)后給予抗骨質(zhì)疏松治療療效明顯，且辛伐他汀聯(lián)合阿侖膦酸鈉可作為一種有效的選擇方案，有利于改善骨質(zhì)量，減少骨折再次發(fā)生。

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（收稿日期：2017-10-10 本文編輯：白 婧）endprint