奧克噴射線防護(hù)劑防治急性放射性皮炎效果的Meta分析

據(jù)2017年發(fā)布的中國癌癥數(shù)據(jù)表明，惡性腫瘤是人類目前最主要的疾病死亡原因之一[1]。有研究表明，近一半的惡性腫瘤病人治療方案中都采用了放射療法，其是治療癌癥最有效的方法之一[2]。放射療法是使用電離輻射影響治療環(huán)境，會對機(jī)體產(chǎn)生副作用，放射性皮炎就是其最常見的副作用之一。在接受外部放射治療的病人中，90%～95%的放療病人會有不同程度的皮膚反應(yīng)[3]。急性放射性皮膚損傷通常在開始放療后2周或3周出現(xiàn)，可能會引起皮膚干燥、發(fā)紅、發(fā)癢、灼燒、疼痛等不適癥狀，嚴(yán)重時(shí)會妨礙病人的日常生活，降低病人的生活質(zhì)量[4]，甚至可能引起治療中斷，從而延誤治療。臨床上常使用局部外涂中藥油(膏)、激素類乳膏等方法處理[5]。由于油膏制劑易沾染且清洗不便，不易被病人接受[6]。激素類乳膏局部刺激性較大，且激素類藥物容易導(dǎo)致局部皮膚色素沉著、皮膚變薄，甚至過敏[7]。醫(yī)用射線防護(hù)噴劑是一種具有防治作用的黏膜防護(hù)劑，其原理是清除射線產(chǎn)生的氧自由基[8]。近年來有臨床研究發(fā)現(xiàn)，一種超氧歧化酶類的醫(yī)用射線防護(hù)劑——奧克噴射線防護(hù)劑，其特異性在預(yù)防和治療放射性皮炎時(shí)取得良好的療效[9]，該噴劑主要成分為奧克丁[10]，是一種可透過皮膚黏膜的自由基清除劑，催化使其產(chǎn)生歧化反應(yīng)，通過對脂質(zhì)過氧化一系列連鎖反應(yīng)的阻斷，使黏膜免受侵害，從而保護(hù)病人機(jī)體[11]，有益于防治放射性急性皮膚損傷。有研究表明奧克噴對放射性皮炎的發(fā)生、發(fā)展起到了良好的抑制作用。本研究旨在通過循證的方法評價(jià)奧克噴在預(yù)防急性放射性皮炎方面的效果，回顧、整合多篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，希望能為臨床進(jìn)一步探討奧克噴對放療病人急性放射性皮炎的預(yù)防與護(hù)理提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象：采用放射治療的惡性腫瘤病人，不限人種、國籍；②研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用奧克噴防護(hù)劑噴涂放射野皮膚，對照組為空白對照或安慰劑，兩組治療和護(hù)理措施均按常規(guī)方法進(jìn)行；④結(jié)局指標(biāo)：放射性皮炎的分級、嚴(yán)重程度、發(fā)生率或相關(guān)治療效果；⑤語種：中文或英文。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①單一隊(duì)列、會議論文、綜述等非隨機(jī)對照研究；②文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整，無法獲得全文；③結(jié)局指標(biāo)有偏倚或缺失；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

檢索萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang database)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(CNKI)、EMbase、the Cochrane library和PubMed數(shù)據(jù)庫中與有關(guān)奧克噴防治急性放射性皮炎效果相關(guān)的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫至2019年12月1日。檢索語種為中文和英文；中文檢索詞包括惡性腫瘤、癌癥、放射線治療、放療、急性放射性皮炎、放射性皮膚損傷、放射性皮膚反應(yīng)、急性放射性黏膜損傷、奧克噴、奧克噴射線防護(hù)劑；英文檢索詞包括neoplasm、cancer、radiotherapy、radiodermatitis、radiation dermatitis、Oak spray。檢索策略的制定：通過對相關(guān)的系統(tǒng)評價(jià)和臨床指南的閱讀確定檢索詞，再結(jié)合主題詞和自由詞形成檢索式，在各中英文數(shù)據(jù)庫使用相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索。英文檢索策略以PubMed為例，如下所示：

#1 neoplasm[MeSH]

#2 cancer[Title/Abstract] OR carcinoma[Title/Abstract] OR tumor[Title/Abstract] OR cancers[Title/Abstract] OR neoplasia[Title/Abstract] OR neoplasias[Title/Abstract]

#3 #1 AND #2

#4 radiation dermatitis[MeSH]

#5 radiotherapy[Title/Abstract] OR radiation reaction[Title/Abstract]OR radiation injuries[Title/Abstract]

#6 #4 AND #5

#7 Oak spray[MeSH]

#8 randomized[Publication Type]OR randomized controlled trial[Publication Type]

#9 #3 AND #6 AND #7 AND #8

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究者依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選，通讀全文提取資料，將最終結(jié)果進(jìn)行交叉核對，如有意見分歧，則借助第3名研究者的判斷進(jìn)一步協(xié)商并仲裁。提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，如發(fā)表年份、文獻(xiàn)出處、國家、作者等；②研究方法，如隨機(jī)方法、樣本量、研究對象、盲法的選擇；③兩組病人的干預(yù)措施；④相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。如在同一研究中存在不同方向的報(bào)告，依據(jù)納入指標(biāo)選擇最符合研究主題的文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

2名研究者依據(jù)Cochrane handbook 5.1.0版推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)文獻(xiàn)，評價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生是否嚴(yán)謹(jǐn)、分配方案是否隱藏、盲法的實(shí)施、是否選擇性報(bào)告結(jié)果、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整及其他可能的偏倚來源(如試驗(yàn)結(jié)果評價(jià)時(shí)間、兩組基線是否平衡)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)程度用“是”“否”和“不清楚”來表示。評價(jià)等級分為A級、B級和C級；納入的研究每項(xiàng)均滿足評為A級；部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)則評為B級；上述標(biāo)準(zhǔn)均不滿足則評為C級。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量采用相對危險(xiǎn)度(odd ratio，OR)和95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。對研究文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用χ2檢驗(yàn)(α=0.05，結(jié)合I2值)確定，若I2<50%，P≥0.1,表明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性可以接受，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2≥50%，P<0.1,則認(rèn)為研究間異質(zhì)性較大，需采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如果臨床異質(zhì)性明顯可采用亞組分析；異質(zhì)性來源不明確或納入研究間異質(zhì)性過大時(shí)，僅進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過初檢獲得與研究相關(guān)文獻(xiàn)104篇，其中包含中文文獻(xiàn)87篇，英文文獻(xiàn)17篇；通過Endnote軟件去重后獲得文獻(xiàn)90篇，閱讀題目和摘要初篩后剩余83篇文獻(xiàn)，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行剔除，最終納入文獻(xiàn)6篇[6-11]，涉及584例病人，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)(見表2)

表2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 放射性皮炎總發(fā)生率

6篇文獻(xiàn)[6-11]報(bào)道了放射性皮炎總發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.93，I2=0%，異質(zhì)性可接受，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組放射性皮炎發(fā)生率低于對照組[OR=0.18，95%CI(0.08,0.38)，P<0.000 01]，見圖2。

圖2兩組病人放射性皮炎發(fā)生率比較的Meta分析

2.4.2 輕度放射性皮炎發(fā)生率

6篇文獻(xiàn)[6-11]報(bào)道了輕度放射性皮炎發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.000 01，I2=85%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組輕度放射性皮炎發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.69，95%CI(1.63,15.06),P=0.005]，見圖3。

圖3兩組病人輕度急性放射性皮炎發(fā)生率比較的Meta分析

2.4.3 重度放射性皮炎發(fā)生率

6篇文獻(xiàn)[6-11]報(bào)道了重度放射性皮炎發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.73，I2=0%，異質(zhì)性可接受，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組重度放射性皮炎發(fā)生率低于對照組[OR=0.21，95%CI(0.11，0.38)，P<0.000 01]，見圖4。

圖4兩組病人重度放射性皮炎發(fā)生率比較的Meta分析

3 討論

放射性皮炎是一種由放射線照射引起的皮膚黏膜炎癥反應(yīng)，常見于放療病人，以乳腺癌及頭頸癌病人尤為多見[12]。本研究比較了不同程度的放射性皮炎發(fā)生率。輕度皮炎是臨床上第一個(gè)明顯的皮膚改變，表現(xiàn)為濾泡、暗色紅斑或干性脫屑，伴有水腫、瘙癢、疼痛和色素沉著；中度皮炎的特征是持續(xù)的壓痛或明顯的紅斑，中度水腫，可導(dǎo)致皮膚皺襞的濕性脫屑；重度皮炎通常表現(xiàn)為濕性脫屑和凹陷性水腫，可進(jìn)一步發(fā)展為潰瘍或伴有深度壞死和繼發(fā)感染[13]。鑒于其放療期間皮炎的高發(fā)病率和對生活質(zhì)量的嚴(yán)重負(fù)面影響，預(yù)防和管理放射性皮炎的副作用是至關(guān)重要的[14]。雖然目前有研究提倡涂抹外用劑、使用敷料或光療等防護(hù)措施用來改善副作用，但是缺乏證據(jù)支持[3]。盡管放射治療技術(shù)有了顯著的發(fā)展，但在預(yù)防急性皮膚反應(yīng)方面仍然缺乏有效的干預(yù)措施，目前的證據(jù)無法提供足夠完善的指導(dǎo)方針。許多藥物及敷料均只能治療放療副作用，而不能預(yù)防其發(fā)生。近年來有研究提出，可用外用制劑減少放療的副作用，如糖皮質(zhì)激素、水乳霜、金盞花和蘆薈等[15]。然而,試驗(yàn)表明在治療放射性皮炎相關(guān)疼痛方面沒有臨床意義[3,16]。Haruna等[16]發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)類固醇可有效減輕濕脫屑和瘙癢，但過量使用可使皮膚變薄且過敏者不可使用。奧克噴噴霧劑目前是一款市面上比較常見的醫(yī)用射線防護(hù)噴劑，該噴霧成分中含有自由基清除劑[17]，可噴涂在受損的皮膚黏膜，是防治放療等理化因素所致皮膚黏膜損傷的首選用品[18]。該噴霧中含有的自由基清除劑可消除放療時(shí)局部皮膚產(chǎn)生的自由基，延遲皮膚損傷出現(xiàn)時(shí)間、減輕其損傷程度[9]。對6項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，奧克噴能夠有效降低放射性皮炎的總發(fā)生率及重度皮炎的發(fā)生率。趙娟[10]發(fā)現(xiàn)奧克噴可明顯降低二級以上皮膚損傷發(fā)生率；趙全娣[9]的研究結(jié)果表明，奧克噴噴霧劑可使病人皮膚黏膜的輻射損傷耐受劑量提高, 在皮膚損傷發(fā)生后,繼續(xù)使用可以保證后續(xù)的放療而不再加重病人的皮膚損傷，可明顯降低接受放射治療的惡性腫瘤病人皮膚損傷發(fā)生率，減輕其損傷嚴(yán)重程度甚至可避免放射性皮炎的發(fā)生,能夠延緩放射性皮膚損傷的發(fā)生時(shí)間即延緩惡化[19]，與本研究結(jié)果一致。仲召穎[11]研究發(fā)現(xiàn)放療病人使用奧克噴可有效減輕急性放射性皮炎所致的疼痛感，提升病人的舒適度和滿意度。Mcquestion等[4-6]研究對奧克噴噴霧劑的使用時(shí)間和方法做了相關(guān)描述，在放療前后的照射野皮膚處采用奧克噴射線防護(hù)劑，0.02mL/cm2,每天3～5次,在結(jié)束放療后7～10 d繼續(xù)進(jìn)行噴霧。預(yù)防性使用奧克噴噴霧不但可以有效降低急性放射性皮炎的發(fā)生率，也能有效抑制皮膚損傷向中重度發(fā)展。病人自身的皮膚褶皺、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、營養(yǎng)不良、高血壓、皮膚類型、傷口感染、糖尿病和年齡等內(nèi)在因素及放射線總劑量、治療時(shí)間、治療部位等外在因素均會影響放射性皮炎的發(fā)生、發(fā)展[20-21]。在放射線劑量、治療時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)方面，納入的文獻(xiàn)也很難做到統(tǒng)一。所選文獻(xiàn)以我國為主，未發(fā)現(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)的外文文獻(xiàn)，可能存在偏倚。本研究所納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)對照組均為空白對照，研究人員可納入不同干預(yù)措施的隨機(jī)對照試驗(yàn)，對比不同干預(yù)措施的預(yù)防效果。

4 小結(jié)

綜上所述，在預(yù)防Ⅱ級以上放射性皮炎的發(fā)生發(fā)展時(shí)，使用醫(yī)用射線防護(hù)劑——奧克噴噴霧劑可取得一定的效果。但本研究納入的文獻(xiàn)樣本量較小，建議研究人員開展大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證。