硝酸甘油聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化并上消化道出血療效和安全性的Meta分析

陳影影，甄玲玲，丁 梅，費素娟

1．徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇 徐州 221000； 2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

硝酸甘油聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化并上消化道出血療效和安全性的Meta分析

陳影影1，甄玲玲1，丁 梅1，費素娟2

1．徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇 徐州 221000； 2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

目的系統(tǒng)評價硝酸甘油聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化繼發(fā)上消化道出血與單用奧曲肽治療方法療效差異。方法應(yīng)用計算機檢索電子數(shù)據(jù)庫PubMed、SinoMed、CNKI、WanFang、VIP關(guān)于硝酸甘油聯(lián)合奧曲肽與單用奧曲肽治療肝硬化并上消化道出血療效的隨機對照試驗(RCTs)，并對納入文獻進行Meta分析。結(jié)果共有11篇文獻納入研究，包括受試者947例(觀察組481例，對照組466例)。Meta分析結(jié)果示：硝酸甘油聯(lián)合奧曲肽治療在總有效率、治愈率、顯效時間、止血時間方面均優(yōu)于單用奧曲肽治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；治療后，觀察組門靜脈、脾靜脈血流量低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.71)。結(jié)論硝酸甘油聯(lián)合奧曲肽治療優(yōu)于單用奧曲肽，且不良反應(yīng)少，值得在臨床上推廣使用。

硝酸甘油；奧曲肽；肝硬化；上消化道出血；Meta分析

肝硬化合并上消化道出血是以門靜脈壓力增加為起始事件、繼而發(fā)生一系列事件的終點事件[1]。相關(guān)研究[2]顯示，門靜脈壓力(portal venous pressure, PVP)超過12 mmHg就有可能發(fā)生曲張靜脈的破裂出血。相關(guān)調(diào)查[3]顯示，靜脈曲張的發(fā)病風(fēng)險率每年增長7%，每年首次出血率達12%。目前，臨床上治療肝硬化繼發(fā)上消化道出血常用的止血措施包括藥物、物理壓迫、內(nèi)鏡及外科手術(shù)[4]，但藥物治療仍為最重要的手段。近年來，許多臨床工作者采用硝酸甘油聯(lián)合奧曲肽的方案治療肝硬化繼發(fā)上消化道出血，取得了較好的臨床效果。本研究采用系統(tǒng)評價方法，對國內(nèi)外現(xiàn)有的隨機對照試驗(randomized controlled trials, RCTs)進行Meta分析，旨在為硝酸甘油未來更好地應(yīng)用于上消化道出血的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略使用計算機檢索以下電子數(shù)據(jù)庫：PubMed、SinoMed、CNKI、WanFang、VIP。檢索詞：硝酸甘油(Nitroglycerin)、奧曲肽(Octreotide)、肝硬化(hepatic cirrhosis)、上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding)。檢索時間：建庫至2016年12月。

1.2文獻納入及排除標準納入標準：(1)公開發(fā)表的全文文獻；(2)納入的研究均為RCTs；(3)納入研究的患者符合肝硬化繼發(fā)上消化道出血的臨床診斷標準；(4)納入研究均有觀察組和對照組，觀察組均使用硝酸甘油+奧曲肽，對照組單用奧曲肽治療；(5)兩組間有較好的均衡性和可比性；(6)有規(guī)范的療效評價標準來判斷結(jié)局指標。排除標準：(1)文獻重復(fù)發(fā)表；(2)納入研究不是RCTs；(3)研究對象不是肝硬化繼發(fā)上消化道出血的確診病例；(4)研究未設(shè)立對照組或觀察組與對照組間均衡性及可比性差；(5)納入研究所提供的結(jié)局指標無法轉(zhuǎn)換或應(yīng)用。

1.3數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評估繪制納入研究的基本特征表格，內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年份、觀察組和對照組樣本量、納入患者的年齡范圍、干預(yù)措施、結(jié)局指標。用Jadad量表[5]對納入文獻進行質(zhì)量評價，包括研究的隨機化、盲法、失訪和退出，隨機化為0～2分，盲法為0～2分，失訪與退出為0～1分。1～2分為低質(zhì)量文獻，3～5分為高質(zhì)量文獻。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析采用Review Manager 5.3 統(tǒng)計軟件進行Meta分析，首先檢驗相同類別間的研究是否具有異質(zhì)性。若P≥0.1，I2≤50%，說明各研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若P<0.1，I2>50%，則說明各研究間異質(zhì)性較高，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。計數(shù)資料采用OR作為分析統(tǒng)計量，連續(xù)性的計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)進行統(tǒng)計分析。所有統(tǒng)計指標均計算其95%CI。采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻篩選情況及特征計算機檢索相關(guān)文獻179篇，通過閱讀題目及摘要剔除重復(fù)的文獻、綜述類文章、護理體會、與本次分析無關(guān)的文章，初步篩選出22篇文獻進行仔細閱讀并按照文獻納入及排除標準進一步排出不符合要求的文獻，最終確定11項RCTs[6-16]納入此次Meta分析，共計947例肝硬化繼發(fā)上消化道出血患者，其中觀察組481例，對照組466例。采用Jadad量表對納入的研究進行質(zhì)量評價。納入研究的基本情況和質(zhì)量評價結(jié)果如表1所示，納入研究的臨床數(shù)據(jù)如表2所示。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 The basic characteristics of included studies

注：T：觀察組；C：對照組；N+O：硝酸甘油+奧曲肽；O：奧曲肽；1：總有效率；2：治愈率；3：不良反應(yīng)；4：顯效時間；5:止血時間；6:治療前門靜脈血流量；7：治療后門靜脈血流量；8:治療前脾靜脈血流量；9：治療后脾靜脈血流量。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率：有9項研究[6, 8, 10-16]報道了總有效率，總有效率=總有效例數(shù)/總例數(shù)(總有效=顯效+有效)。觀察組總有效例數(shù)為376例，對照組總有效例數(shù)為361例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究之間無異質(zhì)性(χ2=2.13，I2=0，P=0.98)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行分析，OR=5.63，95%CI：3.52～8.98，對合并統(tǒng)計量進行統(tǒng)計檢驗得Z=7.24(P<0.00001)，表明硝酸甘油聯(lián)合奧曲肽治療能提高肝硬化并上消化道出血患者的有效率，與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001，見圖1)。

2.2.2 治愈率：有3項研究[6-7, 9]報道了治愈率，治愈率=治愈例數(shù)/總例數(shù)。觀察組治愈例數(shù)為139例，對照組治愈例數(shù)為139例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究之間無異質(zhì)性(χ2=1.65，I2=0，P=0.44)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行分析，OR=3.59，95%CI：1.88～6.86，對合并統(tǒng)計量進行統(tǒng)計檢驗得Z=3.86(P=0.0001)，表明硝酸甘油聯(lián)合奧曲肽能提高肝硬化并上消化道出血的治愈率，與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0001，見圖2)。

表2 納入研究的臨床數(shù)據(jù)(例數(shù)) Tab 2 Clinical data included in the study(n)

圖1 治療后兩組總有效率的Meta分析Fig 1 Meta-analysis of the total effective rate in two groups after treatment

圖2 治療后兩組治愈率的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of the cure rate in two groups after treatment

2.2.3 顯效時間：有4項研究[10-11, 14, 16]報道了顯效時間，同質(zhì)性檢驗存在異質(zhì)性(I2=92%，P<0.00001)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組能明顯減少顯效時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-4.75，95%CI:-6.00～-3.50，P<0.00001，見圖3)。

圖3 治療后兩組顯效時間的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of the effective time in two groups after treatment

2.2.4 止血時間：有10項研究[7-16]報道了止血時間，同質(zhì)性檢驗無異質(zhì)性(I2=4%，P=0.40)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組能夠明顯縮短止血時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-4.78，95%CI：-5.21～-4.35，P<0.00001，見圖4)。

圖4 治療后兩組止血時間的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of hemostatic time in two groups after treatment

2.2.5 兩組治療后門靜脈血流量比較：有5項研究[7-11]報道了治療后門靜脈血流量指標，對治療后門靜脈血流量進行異質(zhì)性檢驗(I2=0，P=0.90)，結(jié)果無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：治療后，觀察組門靜脈血流量低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-40.63，95%CI：-70.80～-10.46，P=0.008，見圖5)。

圖5 治療后兩組門靜脈血流量的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of portal venous blood flow in two groups after treatment

2.2.6 兩組治療后脾靜脈血流量比較：有5項研究[7-11]報道了治療后脾靜脈血流量指標，對治療后脾靜脈血流量進行異質(zhì)性檢驗(I2=0，P=0.71)，結(jié)果無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：治療后，觀察組脾靜脈血流量低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-33.41，95%CI：-58.43～-8.39，P=0.009，見圖6)。

圖6 治療后兩組脾靜脈血流量的Meta分析Fig 6 Meta-analysis of splenic vein blood flow in two groups after treatment

2.2.7 不良反應(yīng)發(fā)生率：有5項研究[6,10-11,15-16]報道了不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)為17例，對照組不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)為15例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究之間無異質(zhì)性(χ2=0.65，I2=0，P=0.88)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.15，95%CI：0.55～2.40，P=0.71，見圖7)。

圖7 治療后兩組不良反應(yīng)的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of the adverse reaction in two groups after treatment

2.3發(fā)表偏倚分析從 Revman 5.3 軟件生成的硝酸甘油聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化繼發(fā)上消化道出血有效率的漏斗圖為基本對稱的倒漏斗形狀，提示本Meta分析納入的文獻發(fā)表偏倚較小，據(jù)此可以推測，隨著納入文獻數(shù)量的增加，漏斗圖將呈更為對稱的漏斗形狀(見圖8)。

圖8 硝酸甘油聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化繼發(fā)上消化道出血有效率漏斗圖Fig 8 The funnel plot of Nitroglycerin combined with Dctreotide in treament of hepatic cirrhosis with upper gastrointestinal bleeding

3 討論

肝硬化是一種由一種或多種病因引起的，以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)為組織學(xué)特征的進行性慢性肝病[17]。肝硬化失代償期出現(xiàn)門靜脈高壓，導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)開放，其中以食管胃底靜脈曲張最為常見，其中破裂出血是肝硬化門靜脈高壓最常見的并發(fā)癥，因曲張的靜脈管壁薄弱、缺乏彈性收縮，故止血困難，病死率高，如何快速有效地止血是肝硬化繼發(fā)消化道出血治療中的難題。硝酸甘油是一種硝酸酯類藥物，具有松弛平滑肌的作用，舒張全身靜脈和動脈，對舒張毛細血管后靜脈(容量血管)比小動脈明顯[18]。其可釋放NO，激活鳥苷酸環(huán)化酶(GC)，促進血管平滑肌細胞內(nèi)cGMP的生成，進一步激活蛋白激酶G引起細胞內(nèi)鈣離子濃度降低，使血管平滑肌松弛。硝酸甘油最常用于心血管疾病的治療，近年來，臨床工作者將硝酸甘油應(yīng)用于消化道出血的治療，取得了良好的效果。

通過對硝酸甘油聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化并上消化道出血的RCTs的系統(tǒng)評價，我們得出硝酸甘油聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化并上消化道出血的療效優(yōu)于單獨使用奧曲肽，硝酸甘油與奧曲肽聯(lián)合使用能明顯縮短顯效時間、止血時間，降低門靜脈、脾靜脈血流量。這為硝酸甘油更好地用于肝硬化繼發(fā)上消化道出血的治療提供了更高級別的依據(jù)。此次系統(tǒng)評價所納入的研究雖然均為隨機對照試驗，但對隨機化具體方案、盲法等情況描述不全，文獻質(zhì)量評價均為1分，文獻質(zhì)量較低，仍需要更多大樣本、高質(zhì)量的文獻對研究結(jié)果加以論證。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

TheefficacyandsafetyofNitroglycerincombinedwithOctreotideinthetreatmentofhepaticcirrhosiswithuppergastrointestinalbleeding:aMeta-analysis

CHEN Yingying1, ZHEN Lingling1, DING Mei1, FEI Sujuan2

1.Xuzhou Medical University, Xuzhou 221000; 2.Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, China

ObjectiveTo systematically evaluate the effectiveness of Nitroglycerin combined with Octreotide in the treatment of hepatic cirrhosis with upper gastrointestinal bleeding.MethodsBy computer-based online of PubMed, SinoMed, CNKI, WanFang and VIP, randomized controlled trials (RCTs) of Nitroglycerin combined with Octreotide and single use of Octreotide in the treatment of hepatic cirrhosis with upper gastrointestinal bleeding were searched, and the literatures were analyzed by Meta-analysis.ResultsA total of 11 studies involved 947 participants were included (481 in the observation group, 466 in the control group). Meta-analysis showed that compared with the group of single administration of Octreotide, the total effective rate, the cure rate, the effectual time and the haemostatic time were superior in the observation group of Nitroglycerin combined with Octreotide (P<0.001). The blood flow of portal and splenic vein in the observation group was lower than that in the control group after treatment (P<0.01). There was no significant difference in adverse reaction rate between two groups (P=0.71).ConclusionNitroglycerin combined with Octreotide treatment is better than single treatment with Octrotide. And it has fewer adverse reactions. It is worthy of clinical use.

Nitroglycerin; Octreotide; Hepatic cirrhosis; Upper gastrointestinal bleeding; Meta-analysis

陳影影，在讀碩士研究生，研究方向：消化系統(tǒng)疾病。E-mail: 1326931900@qq.com

費素娟，主任醫(yī)師，教授，研究方向：消化道腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究。E-mail: feisj99@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.011

R575.2

A

1006-5709(2017)11-1241-05

2017-01-10