徐 林 付明生 蔡勛全 馮 潔 潘勤聰

復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院消化內(nèi)科(200240)

Hp根除的影響因素分析和雙歧桿菌對再根除的影響

徐 林 付明生*蔡勛全 馮 潔 潘勤聰

復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院消化內(nèi)科(200240)

雙歧桿菌； 幽門螺桿菌； 治療； 影響因素

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌以及胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤關(guān)系密切，已被WHO列為Ⅰ類致癌原[1]。 京都Hp胃炎全球共識報(bào)告[2]指出幾乎所有Hp感染者組織學(xué)上均存在慢性活動性胃炎(chronic active gastritis)，在此基礎(chǔ)上，部分患者可發(fā)生消化性潰瘍(十二指腸潰瘍、胃潰瘍)、胃癌以及胃MALT淋巴瘤等嚴(yán)重疾病，部分患者可有消化不良癥狀[3-4]?？傮w上約70%的Hp感染者既無消化不良癥狀，也無嚴(yán)重病變。但Hp胃炎不論有無癥狀或并發(fā)癥，幾乎均存在活動性胃炎，即存在胃黏膜病理變化。目前Hp對常用抗菌藥物的耐藥率逐年增加，導(dǎo)致Hp根除率越來越低，迫切需要尋找療效更好的根除方案。本研究通過給予Hp標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)抗菌治療失敗的患者雙歧桿菌治療，旨在分析性別、年齡、胃鏡診斷和病理診斷等因素對Hp根除率的影響，并探討雙歧桿菌對Hp再根除的影響。

對象與方法

一、研究對象

選取2016年1月—2016年6月復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院就診的患者203例，經(jīng)胃鏡檢查診斷為慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍，病理診斷為慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎伴或不伴腸化生、低級別上皮內(nèi)瘤變或高級別上皮內(nèi)瘤變。Giemsa染色和13C- 尿素呼氣試驗(yàn)均陽性判斷為Hp陽性。本研究方案由上海市第五人民醫(yī)院倫理委員會審批通過，入選者均取得知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前4周內(nèi)接受過鉍劑、抗菌藥物、抗酸藥、微生態(tài)制劑和非甾體消炎藥治療；有相關(guān)藥物過敏史；有嚴(yán)重的心、肝、腎、肺、血液系統(tǒng)疾??；有嚴(yán)重焦慮癥、抑郁癥等精神疾病；妊娠期婦女；腫瘤患者；年齡<20歲或>80歲者；不愿意接受Hp根除治療者。

二、研究方法

1. 胃鏡檢查：胃鏡操作由具有5年以上經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成檢查和診斷，觀察時間不少于5 min，除所見潰瘍等病灶處取活檢標(biāo)本外，胃竇大彎、小彎處各取一塊標(biāo)本送病理。所有病理檢查均由對胃黏膜診斷有豐富經(jīng)驗(yàn)的高級病理醫(yī)師完成。

2. 治療分組：入選者首先予Hp根除標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，即奧美拉唑20 mg(常州四藥制藥有限公司)[奧美拉唑過敏或不愿服用奧美拉唑者選擇雷貝拉唑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)10 mg]+阿莫西林(瑞陽制藥有限公司)1.0 g[青霉素過敏或不愿皮試患者選擇左氧氟沙星(浙江京新藥業(yè)股份有限公司)0.2 g]+克拉霉素(新華制藥股份有限公司)0.5 g，每日2次口服，治療2周。停藥4周后復(fù)查13C- 尿素呼氣試驗(yàn)評估Hp根除效果。

將Hp仍陽性的患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組2組，實(shí)驗(yàn)組予口服含雙歧桿菌藥物(雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊)(上海信誼藥廠有限公司)0.42 g tid治療8周后給予四聯(lián)療法，即奧美拉唑20 mg(奧美拉唑過敏或不愿服用奧美拉唑者選擇雷貝拉唑10 mg)+阿莫西林1.0 g(青霉素過敏或不愿皮試者選擇左氧氟沙星0.2 g)+克拉霉素0.5 g 每日2次口服+膠體果膠鉍(浙江得恩德制藥股份有限公司)0.1 g tid，療程2周。對照組前8周不給予藥物干預(yù)，然后給予四聯(lián)療法，方案與實(shí)驗(yàn)組相同。治療結(jié)束4周后再次行13C-尿素呼氣試驗(yàn)檢測Hp感染情況。計(jì)算Hp根除率、Hp根除失敗率、Hp再根除率等指標(biāo)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用GraphPad Prism 6處理統(tǒng)計(jì)圖表，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

在研究期間內(nèi)共納入203例患者，其中男126例，女77例；年齡20～80歲，平均(57.10±13.32)歲；胃鏡診斷為慢性非萎縮性胃炎85例，慢性萎縮性胃炎25例，胃潰瘍55例，十二指腸球部潰瘍38例；病理診斷為慢性非萎縮性胃炎119例，慢性萎縮性胃炎伴或不伴腸化生74例，低級別上皮內(nèi)瘤變5例，高級別上皮內(nèi)瘤變5例。153例患者首次成功根除Hp，根除率為75.4%。

二、性別、年齡對根除Hp的影響

男女患者Hp根除率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，不同年齡組的Hp根除率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)，但Hp根除率隨年齡增加而呈下降的趨勢(圖1A)。

三、不同根除方案對根除Hp的影響

奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素、奧美拉唑+左氧氟沙星+克拉霉素、雷貝拉唑+阿莫西林+克拉霉素、雷貝拉唑+左氧氟沙星+克拉霉素等不同的三聯(lián)療法的Hp根除率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表1 性別、年齡對根除Hp的影響n(%)

表2 不同治療方案對根除Hp的影響n(%)

四、胃鏡診斷對根除Hp的影響

不同的胃鏡診斷，即慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎、十二指腸球部潰瘍和胃潰瘍之間Hp根除率無明顯差異(P>0.05)(表3、圖1B)。

五、病理診斷對根除Hp的影響

不同病理診斷組的Hp根除率相比無明顯差異(P>0.05)(表4、圖1C)。

六、雙歧桿菌對初次根除Hp失敗者再根除率的影響

對首次根除失敗的患者再行Hp根除治療，結(jié)果顯示聯(lián)合雙歧桿菌組的Hp根除率雖然較對照組有所升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表5)。

表3 胃鏡診斷對根除Hp的影響n(%)

表4 病理診斷對根除Hp的影響n(%)

表5 雙歧桿菌對Hp再根除的影響n(%)

討 論

Hp根除率受感染Hp菌株特性、患者因素、治療方案等多種因素的影響。隨著耐藥率不斷升高，藥敏試驗(yàn)逐漸受到重視，但其存在局限性，難以在臨床上普遍開展。不同地區(qū)、年齡、疾病等患者的Hp根除率差異較大。李敏等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下潰瘍分期與消化性潰瘍尤其是胃潰瘍患者的Hp根除率有關(guān)，在潰瘍活動期行Hp根除治療能顯著提高根除率。有研究認(rèn)為口服質(zhì)子泵抑制劑加2種抗菌藥物的三聯(lián)療法因細(xì)菌耐藥導(dǎo)致Hp根除率逐漸降低，且長期應(yīng)用抗菌藥物還可引起胃腸功能紊亂、胃腸道菌群失調(diào)等[6]。微生態(tài)制劑不僅具有抗Hp感染的作用，而且能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，改善胃腸道菌群紊亂狀況，提高患者行Hp根除治療的依從性等[7]。

A：年齡；B:胃鏡診斷；C:病理診斷

雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌、糞球菌的活菌制劑，與抗菌藥物聯(lián)合使用不僅可提高消化道內(nèi)其他有益菌的數(shù)量和活性，有利于平衡腸道正常菌群，降低抗菌藥物的不良反應(yīng)，還可通過產(chǎn)生乳酸和釋放細(xì)菌素等途徑抑制Hp的生長。益生菌可減輕或消除Hp根除治療導(dǎo)致的腸道微生態(tài)失衡，某些益生菌甚至可能對Hp的根除產(chǎn)生有益影響[4]。但多倫多成人Hp治療共識[8]明確提出，對Hp感染者，不推薦在根除治療中出于減輕不良反應(yīng)或提高根除率的目的而常規(guī)加用益生菌。一項(xiàng)meta分析[9]顯示補(bǔ)充益生菌并不能增加標(biāo)準(zhǔn)療法的Hp根除率(OR=1.44, 95% CI: 0.87～2.39)。

本研究顯示三聯(lián)療法Hp根除率與性別無明顯相關(guān)性，隨年齡增加而呈下降的趨勢，推測可能與本研究選用的抗菌藥物有關(guān)。本研究納入的老年人常給予阿莫西林+克拉霉素的組合，青年人給予左氧氟沙星+克拉霉素的組合，但不同治療方案的Hp根除率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與納入的病例數(shù)較少有關(guān)，還需進(jìn)一步研究。本研究還發(fā)現(xiàn)，胃鏡診斷和病理診斷對三聯(lián)療法的Hp根除率無明顯影響，慢性萎縮性胃炎的根除率相對較高，推測可能與腺體萎縮導(dǎo)致Hp失去保護(hù)有關(guān)，但詳細(xì)機(jī)制需進(jìn)一步研究。聯(lián)合雙歧桿菌后，四聯(lián)療法的Hp再根除率雖然有所提高(88.0%對72.0%)，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與納入的病例數(shù)較少有關(guān)，需擴(kuò)大樣本量行進(jìn)一步研究探討。有研究[10]認(rèn)為三聯(lián)療法聯(lián)合益生菌組的Hp根除率較三聯(lián)療法組顯著升高(83.7%對64.4%，P<0.05)，且對腸道菌群無明顯影響，可減少三聯(lián)療法或含鉍劑四聯(lián)治療過程中出現(xiàn)的腹瀉、惡心、皮疹等不良反應(yīng)。

綜上所述，性別、年齡、胃鏡診斷、病理診斷、不同根除方案對Hp的根除率無明顯影響，但Hp根除率隨年齡增加呈下降的趨勢，慢性萎縮性胃炎Hp根除率相對較高，雙歧桿菌并不能明顯提高初次Hp根除失敗者的再根除率。

1 Blaser MJ, Atherton JC.Helicobacterpyloripersistence: biology and disease[J]. J Clin Invest, 2004, 113 (3): 321-333.

2 Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al; faculty members of Kyoto Global Consensus Conference. Kyoto global consensus report onHelicobacterpylorigastritis[J]. Gut, 2015, 64 (9): 1353-1367.

3 Graham DY.Helicobacterpyloriupdate: gastric cancer, reliable therapy, and possible benefits[J]. Gastro-enterology, 2015, 148 (4): 719-731.e3.

4 Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al; European Helicobacter Study Group. Management ofHelicobacterpyloriinfection -- the Maastricht Ⅳ/Florence Consensus Report[J]. Gut, 2012, 61 (5): 646-664.

5 李敏, 高峰. 潰瘍分期對幽門螺桿菌根除率的影響[J]. 胃腸病學(xué), 2017, 22 (4): 238-240.

6 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組/全國幽門螺桿菌科研協(xié)作組; 成虹, 胡伏蓮, 謝勇, 等. 中國幽門螺桿菌耐藥狀況以及耐藥對治療的影響—全國多中心臨床研究[J]. 胃腸病學(xué), 2007, 12 (9): 525-530.

7 Ables AZ, Simon I, Melton ER. Update onHelicobacterpyloritreatment[J]. Am Fam Physician, 2007, 75 (3): 351-358.

8 Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al. The Toronto Consensus for the Treatment ofHelicobacterpyloriInfection in Adults[J]. Gastroenterology, 2016, 151 (1): 51-69. e14.

9 Lu C, Sang J, He H, et al. Probiotic supplementation does not improve eradication rate ofHelicobacterpyloriinfection compared to placebo based on standard therapy: a meta-analysis[J]. Sci Rep, 2016, 6: 23522.

10 Wang YH, Huang Y. Effect ofLactobacillusacidophilusandBifidobacteriumbifidumsupplementation to standard triple therapy onHelicobacterpylorieradication and dynamic changes in intestinal flora[J]. World J Microbiol Biotechnol, 2014, 30 (3): 847-853.

(2017-06-12收稿；2017-07-14修回)

AnalysisofInfluencingFactorsofHpEradicationandEffectofBifidobacteriumonHpRe-eradication

XULin,FUMingsheng,CAIXunquan,FENGJie,PANQincong.

DepartmentofGastroenterology,theFifthPeople’sHospitalofShanghai,FudanUniversity,Shanghai(200240)

FU Mingsheng, Email: fumingsheng3428@126.com

Bifidobacterium；Helicobacterpylori； Therapy; Influencing Factors

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.11.006

*本文通信作者，Email: fumingsheng3428@126.com

背景：幽門螺桿菌(Hp)對抗菌藥物的耐藥率逐年增加，導(dǎo)致根除率降低，尋找有效的Hp根除方案迫在眉睫。目的分析不同因素對Hp根除率的影響，并探討雙歧桿菌對Hp再根除的效果。方法選取經(jīng)胃鏡和病理檢查確診且Hp陽性的203例胃部疾病患者，予標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)抗菌治療2周，停藥4周后復(fù)查Hp。將50例根除失敗患者分為2組，對照組患者給予四聯(lián)療法，實(shí)驗(yàn)組患者在此基礎(chǔ)上預(yù)先口服雙歧桿菌。分析性別、年齡、胃鏡診斷、病理診斷、不同根除方案對Hp根除率的影響，并評估雙歧桿菌對Hp再根除的影響。結(jié)果男女患者之間Hp根除率無明顯差異(P=0.740)，Hp根除率隨年齡增加呈下降的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.872)。不同根除療法、胃鏡診斷和病理診斷對Hp根除率均無明顯差異(P>0.05)。雙歧桿菌組的Hp再根除率較對照組有所升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(88.0%對72.0%，P=0.289)。結(jié)論性別、年齡、不同根除方案、胃鏡診斷和病理診斷對Hp的根除率均無明顯影響，但Hp根除率隨年齡增加呈下降的趨勢，慢性萎縮性胃炎的Hp根除率相對較高，雙歧桿菌并不能明顯提高初次Hp根除失敗者的再根除率。

Background: Antibiotic resistance rate ofHelicobacterpylori(Hp) has increased year by year, which leads to the lowering Hp eradication rate, therefore, it is emergent to find an effective Hp eradication regimen.AimsTo explore the effect of influencing factors on Hp eradication rate, and to investigate the clinical effect ofBifidobacteriumon re-eradication of Hp.MethodsA total of 203 Hp-positive patients with gastric diseases diagnosed by gastroscopy and pathology were enrolled. All the patients were given standard triple regimen for 2 weeks, Hp infection was re-examined 4 weeks after treatment. Fifty patients with Hp eradication failure were divided into two groups, patients in experimental group were givenBifidobacteriumfollowed by quadruple therapy, patients in control group were given quadruple therapy directly. Effects of gender, age, gastroscopic diagnosis, pathological diagnosis and different regimens on Hp eradication rate were analyzed, and effect ofBifidobacteriumon re-eradication of Hp was evaluated.ResultsNo significant difference in Hp eradication rate was found between male and female patients (P=0.740). Hp eradication rate decreased with the increase of age, however, the difference was not statistically significant (P=0.872). No significant differences in Hp eradication rate were found between different eradication regimens, gastroscopic diagnosis, and pathological diagnosis (P>0.05). Re-eradication rate of Hp inBifidobacteriumgroup was higher than that in control group, but the difference was not statistically significant (88.0%vs. 72.0%,P=0.289).ConclusionsThe effects of gender, age, gastroscopic diagnosis and pathological diagnosis, different eradication regimens on Hp eradication rate are not statistically different. However, Hp eradication rate is decreased with the increase of age. Hp eradication rate is relatively high in patients with chronic atrophic gastritis.Bifidobacteriumcan not increase the re-eradication rate in patients with the failure of first time Hp eradication therapy.