關(guān)注炎癥性腸病患者的真菌感染問(wèn)題*

王承黨

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 消化內(nèi)鏡中心 消化系病研究室(350005)

·特約文稿·

關(guān)注炎癥性腸病患者的真菌感染問(wèn)題*

王承黨#

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科消化內(nèi)鏡中心消化系病研究室(350005)

盡管腸道內(nèi)真菌數(shù)量?jī)H占腸道微生態(tài)的很小一部分，但可能參與或促進(jìn)炎癥性腸病(IBD)的發(fā)病。由于IBD患者的免疫功能失衡，藥物使用(如免疫抑制劑、生物制劑等)可能使機(jī)體抵抗力下降，易導(dǎo)致真菌感染。深部真菌感染死亡率較高。腸道真菌感染易被誤認(rèn)是IBD疾病活動(dòng)，不易獲得早期診斷和治療。一旦懷疑真菌感染，可綜合真菌學(xué)和真菌遺傳學(xué)信息、真菌抗原和血清抗體檢測(cè)以及影像學(xué)等進(jìn)行診斷，并進(jìn)行相應(yīng)的治療。

炎癥性腸?。?Crohn??； 結(jié)腸炎，潰瘍性； 真菌； 感染

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)炎癥性腸病(IBD)的發(fā)病率大幅增加，除傳統(tǒng)藥物外，免疫抑制劑和生物制劑已成為IBD治療的重要選擇，因此，IBD疾病本身和(或)藥物使用導(dǎo)致的IBD患者真菌感染的增加已成為臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。本文就IBD患者腸道真菌菌群變化、真菌感染的臨床處置作一評(píng)述。

一、腸道真菌與IBD

真菌是人類(lèi)胃腸道的常駐菌。在分類(lèi)學(xué)上，真菌已獨(dú)立為界，與動(dòng)物界、植物界、原核生物界和原生生物界平行。真菌是真核生物，具有堅(jiān)固的細(xì)胞壁和真正的細(xì)胞核，根據(jù)其生長(zhǎng)特性和形態(tài)差異，可簡(jiǎn)單分為酵母、真菌和蕈。對(duì)人類(lèi)有致病性的真菌有300余個(gè)種類(lèi)，除新型隱球菌和蕈外，致病性真菌幾乎均為霉菌。

真菌存在于皮膚、腔道(如腸道、呼吸道、陰道)等部位，是哺乳動(dòng)物腸道的常駐微生物。人類(lèi)消化道內(nèi)有超過(guò)1 014種的微生物群落，其中約99%為細(xì)菌和古菌，其余為真菌和病毒等[1]，因此，真菌通常被認(rèn)為是腸道微生態(tài)中含量很低的一部分，按照鳥(niǎo)槍法測(cè)序(shotgun sequencing)技術(shù)測(cè)定的結(jié)果，真菌大約只占腸道微生物的0.1%，實(shí)際上腸道內(nèi)真菌數(shù)量遠(yuǎn)超過(guò)這個(gè)數(shù)字[2]。健康人體消化道中的真菌分為66個(gè)菌屬184個(gè)菌種，其中念珠菌屬占優(yōu)勢(shì)，酵母菌、分支孢子菌屬也常見(jiàn)。念珠菌屬中最常見(jiàn)的是白色念珠菌和光滑念珠菌，由于缺氧和營(yíng)養(yǎng)受限，消化道中念珠菌的代謝活性很低，目前認(rèn)為其是機(jī)會(huì)致病性真菌[1]。

正常情況下，消化道的特異性防御系統(tǒng)[如免疫系統(tǒng)、抗微生物肽、吞噬細(xì)胞以及人C型凝集素域7家族成員A(CLEC7A)、胱天蛋白酶募集域蛋白9(CARD9)、白細(xì)胞介素(IL)-17和IL-22信號(hào)途徑等]和非特異性防御系統(tǒng)(如黏膜、生理性微生物群、消化道動(dòng)力、防御素、消化液中的酶等)均可抑制真菌過(guò)度生長(zhǎng)。正常的真菌菌群有助于器官發(fā)育、影響腸道正常菌群、參與營(yíng)養(yǎng)代謝、誘導(dǎo)免疫，也具有促炎和抗炎作用[1,3]。真菌細(xì)胞壁上有多種復(fù)合物可被腸上皮細(xì)胞表面的Toll樣受體(TLRs)、C型凝集素受體(CLRs)和Nod樣受體(NLRs)等識(shí)別，啟動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)，釋放防御素、細(xì)胞因子和趨化因子，還可誘導(dǎo)樹(shù)突細(xì)胞釋放1型輔助性T細(xì)胞(Th1)和Th17細(xì)胞因子。其中，Th17細(xì)胞因子可被CLR Dectin-1誘導(dǎo)產(chǎn)生，Dectin-1通過(guò)CARD9激活胞內(nèi)信號(hào)通路產(chǎn)生作用。這些真菌-機(jī)體免疫交互作用可控制炎癥與抗炎癥之間的平衡，也可抑制真菌過(guò)度生長(zhǎng)，影響腸道其他微生物定植和生長(zhǎng)，參與腸道內(nèi)環(huán)境的自穩(wěn)態(tài)形成與穩(wěn)定[1-7]。

盡管許多研究已發(fā)現(xiàn)IBD患者和IBD模型動(dòng)物的腸道真菌菌群發(fā)生了變化，但尚不清楚這種變化是IBD發(fā)病的啟動(dòng)因素之一，還是發(fā)生IBD后的腸道微生態(tài)失穩(wěn)態(tài)。Qiu等[8]發(fā)現(xiàn)，葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠腸道中真菌的組成明顯不同于正常小鼠，其中青霉菌、常威克漢姆酵母(Wickerhamomyces)、鏈格孢屬和念珠菌屬增加，而隱球菌屬、單胞瓶霉屬、Wallemia(一種來(lái)自海洋的耐鹽真菌)和一種未明確屬的酵母菌目明顯減少。IBD患者腸道內(nèi)真菌菌群亦有明顯變化。Li等[9]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，克羅恩病(CD)患者腸道炎癥部位的黏膜真菌菌群豐度和多樣性均明顯升高，主要成分也發(fā)生明顯變化，其中念珠菌屬、赤霉菌、甘藍(lán)鏈格孢菌素、新型隱球菌比例大幅增高，這種真菌豐度和多樣性的變化可導(dǎo)致腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ、IL-10表達(dá)增加。CD患者糞便真菌菌群發(fā)生紊亂，多樣性增加，如白色念珠菌屬、棒曲霉、新型隱球菌明顯增加，糞便真菌多樣性與C反應(yīng)蛋白和CD疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)。因此，CD患者腸道炎癥部位的真菌菌群明顯不同于非炎癥部位，腸道真菌菌群組成的變化可能與黏膜炎癥、疾病活動(dòng)度有關(guān)。

IBD患者腸道真菌組成改變和侵襲性可能加重腸道炎癥反應(yīng)，增加疾病活動(dòng)度。Dectin-1可有效防止真菌通過(guò)黏膜屏障，Dectin-1基因(CLEC7A)突變與嚴(yán)重的潰瘍性結(jié)腸炎(UC)關(guān)系密切，如Dectin-1缺陷小鼠的結(jié)腸炎易感性增加，這種小鼠腸道中機(jī)會(huì)性致病性真菌(如念珠菌、毛孢子菌等)數(shù)量增加、非致病性真菌數(shù)量減少，且其樹(shù)突細(xì)胞作用受限，真菌-宿主免疫交互作用異常，不能有效抑制真菌誘發(fā)的炎癥反應(yīng)。同時(shí)，真菌侵襲至腸黏膜炎性組織中，野生型小鼠中無(wú)此現(xiàn)象發(fā)生，野生型小鼠腸道內(nèi)真菌被十分有效地限制在腸腔中。因此，Dectin-1缺陷型小鼠在接受熱帶念珠菌和DSS造模后常出現(xiàn)更嚴(yán)重的結(jié)腸炎。目前，尚無(wú)證據(jù)證實(shí)CLEC7A是人類(lèi)IBD的易感基因。

腸道真菌與CD的關(guān)系更復(fù)雜，有研究發(fā)現(xiàn)39%～70%的CD患者血清中可檢出抗釀酒酵母抗體(ASCA)，提示CD患者對(duì)腸道某些真菌的免疫耐受降低[1]。真菌在急性腸道炎癥和慢性復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎中的作用可能不同。急性腸道炎癥時(shí)，真菌對(duì)維持腸道細(xì)菌菌群和微生物-宿主的穩(wěn)態(tài)起重要作用；而慢性復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎時(shí)，真菌會(huì)易位至其他部位，可能造成新的損害并加重炎癥程度[8]。

盡管真菌在IBD發(fā)病機(jī)制中的作用尚不明確，但可以明確的是，當(dāng)機(jī)體免疫力下降和真菌負(fù)荷增加時(shí)，腸道和其他部位的正常真菌菌群就可能成為病原菌，引起真菌感染性疾病，甚至是致命性侵襲性真菌感染[1-3,7]。

二、IBD患者真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)

根據(jù)感染的部位，臨床上將真菌病分為淺部真菌病(包括淺表真菌病、皮膚真菌病)和深部真菌病(包括皮下組織真菌病、系統(tǒng)性真菌病)。深部真菌病危害性大，是院內(nèi)感染的主要類(lèi)型之一，其臨床癥狀、體征無(wú)特異性，缺乏有效診斷工具，病程進(jìn)展快，預(yù)后較差，因此，早期識(shí)別和治療十分重要。

關(guān)于IBD患者合并真菌感染的統(tǒng)計(jì)報(bào)告尚不夠多，其中一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)IBD患者的真菌感染率約為1.8%，其余文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道。一些國(guó)家針對(duì)真菌感染的全國(guó)統(tǒng)計(jì)報(bào)告中也涵蓋了IBD患者的感染情況。總體而言，IBD患者真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)似乎較低，系統(tǒng)性真菌感染也不常見(jiàn)，但后者的病死率較高，值得重視。法國(guó)2001～2010年10年間一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的全國(guó)統(tǒng)計(jì)資料發(fā)現(xiàn)，真菌總體感染率為5.9/10萬(wàn)人·年，但病死率高達(dá) 27.6%[10]。Montagna等[11]統(tǒng)計(jì)分析了意大利23家醫(yī)院2009～2011年間診斷的232例真菌感染患者，其中113例原發(fā)病為血液系統(tǒng)疾病(HAEs)，其余119例為非HAEs，在這些非HAEs患者中并沒(méi)有IBD患者；HAEs的真菌感染總死亡率為44.2%，非HAEs為35.3%，其中毛霉菌病的病死率更高(HAEs為57.1 %，非HAEs為77.8 %)。Lichtenstein等[12]報(bào)道，在6 273例CD患者中，3 420例接受英夫利西單抗治療，平均隨訪(fǎng)5.2年，5例發(fā)生6種真菌感染(1例感染了2種真菌)。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，真菌感染的危險(xiǎn)因素包括中-重度疾病活動(dòng)度，使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥、糖皮質(zhì)激素和多種免疫抑制劑，中性粒細(xì)胞減少癥，使用多種生物制劑(如英夫利西單抗)等[11-15]。

病情反復(fù)、遷延且疾病活動(dòng)度高的IBD患者罹患真菌感染的概率提高。雖然麻醉性鎮(zhèn)痛藥物并非IBD患者的常用藥物，但患者一旦需要使用這類(lèi)藥物，常提示患者病程較也長(zhǎng)，或存在腸道不全梗阻、腹腔黏連、營(yíng)養(yǎng)不良，或有明顯的腸外癥狀等，預(yù)示患者可能更多地使用糖皮質(zhì)激素等降低機(jī)體免疫能力的藥物，這些情況也是真菌的易感狀態(tài)。

糖皮質(zhì)激素是IBD患者最常用的誘導(dǎo)緩解期藥物，IBD患者使用糖皮質(zhì)激素是否會(huì)增加真菌感染的機(jī)會(huì)尚有爭(zhēng)議，但臨床研究提示，糖皮質(zhì)激素使用是真菌感染的危險(xiǎn)因素之一。一般而言，糖皮質(zhì)激素使用超過(guò)4周、或免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素超過(guò)10 d，需警惕真菌感染的可能[11-12]。一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究[15]納入了近100萬(wàn)名研究對(duì)象，其中275 072例接受糖皮質(zhì)激素治療，2 592例(0.9%)發(fā)生局灶性念珠菌病，510例(0.2%)發(fā)生皮膚真菌病，而626 339例未暴露糖皮質(zhì)激素組(年齡、性別相匹配)的感染例數(shù)分別為1 304 例(0.2%)和882例(0.1%)。盡管皮膚真菌病的發(fā)生率無(wú)明顯差異，但隨著糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間的延長(zhǎng)，相關(guān)真菌感染風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加，特別是下呼吸道真菌感染和局灶性念珠菌病發(fā)生率增加。盡管這項(xiàng)研究是針對(duì)使用糖皮質(zhì)激素的所有患者，并非完全針對(duì)IBD患者，但對(duì)于正在使用或預(yù)計(jì)需要使用糖皮質(zhì)激素的IBD患者而言具有參考價(jià)值。

免疫抑制(特別是多種免疫抑制劑)的使用可能增加真菌感染的機(jī)會(huì)。Lichtenstein等[16]的研究結(jié)果顯示，免疫抑制劑的使用并未使CD患者的真菌感染率增加，但使用免疫抑制劑后，UC患者的真菌感染率明顯高于未使用免疫抑制劑組(120.07/100患者·年對(duì)92.47/100患者·年)。IBD患者的總病死率和感染相關(guān)病死率似乎未受到免疫抑制劑的影響。國(guó)內(nèi)Chen等[17]在2011年報(bào)道了2例使用免疫抑制劑后合并新型隱球菌腦膜炎的UC病例，1例經(jīng)骨髓和血液培養(yǎng)證實(shí)，另1例經(jīng)腦脊液印度墨汁染色和培養(yǎng)證實(shí)。但也有研究認(rèn)為單一治療劑量的免疫抑制劑似乎并不會(huì)增加IBD患者真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。Chun等[18]的研究對(duì)174例兒童IBD患者進(jìn)行分析，硫唑嘌呤平均劑量為(1.32±0.42) mg·kg-1·d-1，其中98例(56.3%)發(fā)生136次不良事件，無(wú)真菌感染的病例。因此，還需要更大樣本量的臨床研究來(lái)闡明免疫抑制劑對(duì)IBD患者并發(fā)真菌感染的遠(yuǎn)期影響。

目前國(guó)內(nèi)臨床使用的生物制劑主要為抗TNF-α單克隆抗體英夫利西單抗。隨著生物制劑的廣泛使用，對(duì)繼發(fā)真菌感染風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)心也在逐漸增加。Lichtenstein等[16]對(duì)1 713例英夫利西單抗組(5或 10 mg/kg)和406例安慰劑組患者進(jìn)行分析，兩組患者感染率和嚴(yán)重感染率無(wú)明顯差異，英夫利西單抗似乎對(duì)病死率和感染相關(guān)病死率亦無(wú)明顯影響。Alawneh 等[13]發(fā)現(xiàn)，199例患者(包括IBD、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)接受抗TNF-α制劑(英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普)治療，平均使用抗TNF-α制劑的時(shí)間為26.2個(gè)月(范圍1～91個(gè)月)，29.1%的患者同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素，54.8%的患者合用疫抑制劑(甲氨蝶呤或硫唑嘌呤)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)39例(19.6%)合并嚴(yán)重感染，包括呼吸道感染(41%)、尿路感染(30.8%)、皮膚感染(20.5%)和3例肺外結(jié)核(7.7%)。接受多種抗TNF-α制劑治療是惟一導(dǎo)致感染增加的危險(xiǎn)因素(RR=1.9，95%CI： 1.06～4.0，P=0.03)，矯正年齡、性別、激素使用、免疫抑制劑使用、初始診斷和并存病等混雜因素后，仍得出相同結(jié)論。因此，暴露于多種生物制劑會(huì)增加感染的機(jī)會(huì)。隨著抗TNF-α制劑使用的增加，真菌感染的個(gè)案報(bào)道逐漸增加，這些制劑可引起原發(fā)性真菌感染，也會(huì)激活潛在的真菌感染。為提高臨床醫(yī)師的警惕性，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)在2008年9月對(duì)使用抗TNF-α制劑治療提出了需要警惕人體真菌感染的“黑框警告”。使用抗TNF-α制劑后常見(jiàn)的真菌感染包括組織胞漿菌病、球孢子菌病、念珠菌病、曲霉病、隱球菌、金羅維肺孢子菌肺炎等[14]。

三、IBD患者真菌感染的表現(xiàn)和診斷

IBD患者合并真菌感染的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，診斷依賴(lài)于臨床線(xiàn)索、真菌學(xué)以及影像學(xué)檢查等。

對(duì)免疫功能受抑的患者，環(huán)境中的任何真菌都是潛在的致病原，這些患者中最常分離出的真菌是曲霉菌和念珠菌屬。免疫功能受抑的患者(包括IBD患者)可發(fā)生各類(lèi)淺部真菌病和深部真菌病，最常見(jiàn)的感染是角膜炎和甲癬，其他真菌感染為真菌性鼻竇炎、真菌性肺炎、血栓性靜脈炎、真菌性腹膜炎、真菌血癥、真菌性眼內(nèi)炎、真菌性化膿性關(guān)節(jié)炎、真菌性外陰陰道炎和真菌性骨髓炎等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染也不少見(jiàn)，如念珠菌性腦膜炎、新型隱球菌性腦膜炎等。

根據(jù)感染部位不同可能出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。真菌性肺炎表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、胸痛、發(fā)熱、低氧血癥等，這些表現(xiàn)與其他原因的肺部感染表現(xiàn)并無(wú)明顯差異。腸道內(nèi)合并真菌感染，可表現(xiàn)為腹痛、腹瀉加重、黏液血便等，易被誤認(rèn)為是IBD疾病活動(dòng)或病情加重。因此，存在真菌感染風(fēng)險(xiǎn)的IBD患者一旦出現(xiàn)與原有病情不相符的臨床表現(xiàn)時(shí)，需警惕合并真菌感染的可能性。有時(shí)候一些侵襲性真菌感染的延誤診斷可能導(dǎo)致致命性后果。

與其他感染性疾病一樣，一旦高度懷疑真菌感染，應(yīng)盡早診斷并予必要的治療。按照標(biāo)準(zhǔn)診斷程序，確立真菌感染必須通過(guò)特殊染色證實(shí)組織病理學(xué)中存在真菌成分，或臨床無(wú)菌操作獲得的標(biāo)本中分離出致病真菌[19]。目前診斷真菌感染的技術(shù)包括：①真菌學(xué)和組織病理學(xué)檢查：充分利用活檢組織標(biāo)本(甚至石蠟包埋的組織標(biāo)本)、穿刺抽吸的組織標(biāo)本、無(wú)菌引流液、血液、腦脊液等通過(guò)真菌培養(yǎng)、特殊染色、顯微鏡微生物檢查、組織病理學(xué)等技術(shù)鑒定真菌[14,19-25]。②通過(guò)分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)真菌特異的遺傳學(xué)信息，如利用上述樣本進(jìn)行特異性DNA探針、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)、DNA指紋譜、隨機(jī)擴(kuò)增DNA多態(tài)性等[19,21,25-28]。巢式PCR診斷真菌感染的敏感性為92.8%、特異性為94%；定量PCR-酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)技術(shù)診斷真菌感染的敏感性為83.3%、特異性為91.7%；實(shí)時(shí)熒光定量PCR的敏感性為100%、特異性為97%[19]。③真菌抗原和血清抗體檢測(cè)：常用的真菌抗原檢測(cè)包括G實(shí)驗(yàn)和GM實(shí)驗(yàn)。G實(shí)驗(yàn)是檢測(cè)真菌β-1,3-D-葡聚糖，這種成分廣泛存在于除隱球菌和接合菌外的所有其他各類(lèi)真菌細(xì)胞壁中，占細(xì)胞壁成分的50%以上，且其他微生物、動(dòng)物和人細(xì)胞和細(xì)胞外液中均不含有此成分。G實(shí)驗(yàn)診斷真菌感染的敏感性為55%～100%，特異性為71%～93%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為40%～89%，陰性預(yù)測(cè)值為73%～100%(與診斷的截?cái)嘀翟O(shè)置有關(guān))。G實(shí)驗(yàn)具有快速簡(jiǎn)便的特點(diǎn)，但假陽(yáng)性率較高。GM實(shí)驗(yàn)是檢測(cè)半乳甘露聚糖(GM)，GM廣泛存在于曲霉菌屬和青霉菌屬的細(xì)胞壁中，血清或其他體液的GM實(shí)驗(yàn)可作為侵襲性曲霉菌感染的診斷指標(biāo)，敏感性為30%～100%，特異性 38%～98%。由于IBD患者存在免疫功能紊亂，相應(yīng)的抗體產(chǎn)生可能受到影響，因此，血清或體液中抗真菌抗體的檢測(cè)對(duì)IBD患者的意義受到一定限制[19,21,24-25]。

影像學(xué)檢查，包括胸片、CT、MRI、B超、PET-CT等，盡管缺乏特異性，但對(duì)發(fā)現(xiàn)實(shí)質(zhì)器官的侵襲性損害有一定的幫助[19,29]。

四、真菌感染的治療

根據(jù)感染的部位和嚴(yán)重程度，真菌感染的治療策略有所不同。局灶性真菌感染通常使用局部抗真菌藥物，而播散性真菌感染通常需要系統(tǒng)性使用抗真菌藥物，有時(shí)還需要進(jìn)行外科清創(chuàng)術(shù)、免疫療法等[19-20]。

一般而言，一旦確立真菌感染，對(duì)機(jī)體免疫功能具有抑制作用的藥物原則上需要停止使用，包括免疫抑制劑、生物制劑等。如真菌感染僅是淺表的(如皮膚局部感染)且局部抗真菌藥物能有效控制，此時(shí)是否需要停用免疫抑制劑，需要認(rèn)真重新評(píng)估IBD病情與繼續(xù)使用的利弊關(guān)系，但繼續(xù)使用抗TNF-α制劑的風(fēng)險(xiǎn)增大。表1中列出的幾種感染一旦確立，必須停用包括抗TNF-α單抗在內(nèi)的生物制劑[14,20,30]。

目前尚無(wú)糞菌移植對(duì)IBD合并真菌感染影響的研究報(bào)道。商業(yè)性真菌制劑、益生菌制劑對(duì)IBD合并真菌感染的臨床療效也不確切[4]。

五、IBD合并真菌感染的預(yù)防

目前沒(méi)有預(yù)防真菌感染的疫苗，包括針對(duì)金羅維肺孢子菌的疫苗。

目前并沒(méi)有證據(jù)支持IBD患者在使用免疫抑制劑或生物制劑前進(jìn)行真菌感染篩查，但來(lái)自于疫區(qū)或既往有真菌感染病史的IBD患者，在使用免疫抑制劑和生物制劑前，有必要進(jìn)行真菌感染指標(biāo)的篩查[20]。

免疫功能受抑的IBD患者，在日常生活中應(yīng)盡量避免接觸真菌孢子，如稻草秸稈、農(nóng)作物堆場(chǎng)、食用菌工作場(chǎng)所等。真菌感染高危的住院患者，盡可能入住具有高效空氣濾過(guò)和正壓系統(tǒng)的病房， 避免接觸土壤、水龍頭、淋浴器等。

對(duì)伴有白細(xì)胞減少癥的患者，盡快提升血白細(xì)胞計(jì)數(shù)可有效預(yù)防真菌感染，必要時(shí)停用免疫抑制劑[19,30]。

表1 常見(jiàn)真菌感染的藥物治療[14,20,30]

由于人體自身有眾多的真菌常駐，環(huán)境中真菌也是無(wú)處不在，對(duì)每個(gè)接受免疫抑制劑治療的IBD患者進(jìn)行常規(guī)真菌預(yù)防性治療是沒(méi)有必要、也不現(xiàn)實(shí)的。因此，沒(méi)有必要對(duì)這些患者進(jìn)行一級(jí)化學(xué)預(yù)防治療；至于是否需要二級(jí)預(yù)防治療，建議與相關(guān)的專(zhuān)家進(jìn)行認(rèn)真細(xì)致地討論后再作出決定。

同樣，對(duì)使用免疫抑制劑的IBD患者，目前全球也沒(méi)有統(tǒng)一的針對(duì)金羅維肺孢子菌肺炎的化學(xué)預(yù)防建議。meta分析提示，血液系統(tǒng)惡性腫瘤和器官移植患者，在預(yù)防性使用磺胺甲惡唑后，金羅維肺孢子菌肺炎的發(fā)病率下降了91%；使用磺胺甲惡唑預(yù)防治療后，CD4+計(jì)數(shù)<200/mL的人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)患者罹患金羅維肺孢子菌肺炎的風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低。因此，對(duì)于金羅維肺孢子菌肺炎標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防的建議是：①當(dāng)患者使用3種免疫抑制劑，其中一種為抗TNF-α單抗或鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)預(yù)防推薦使用甲氧芐啶-磺胺甲惡唑(復(fù)方新諾明)：80～400 mg/d，每天1次，或160～800 mg/次，每周3次；②當(dāng)患者使用2種免疫抑制劑，其中一種是鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑或抗TNF-α單抗時(shí)，可考慮化學(xué)預(yù)防(磺胺甲惡唑)，但是否值得推薦尚不明確[20]。

目前尚不清楚商業(yè)性真菌制劑、益生菌制劑、糞菌移植是否有助于預(yù)防IBD患者的真菌感染[4]。

綜述所述，IBD患者可能是真菌感染的高危人群，在慢病管理的過(guò)程中必須密切關(guān)注真菌感染的可能風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并予以治療。對(duì)于IBD患者而言，必須遠(yuǎn)離真菌源，外出旅行時(shí)征詢(xún)醫(yī)師的意見(jiàn)。

1 牛海靜, 蘇秉忠. 消化道真菌及其相關(guān)疾病研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)真菌學(xué)雜志, 2015, 10 (6): 377-379.

2 Underhill DM, Iliev ID. The mycobiota: interactions between commensal fungi and the host immune system[J]. Nat Rev Immunol, 2014, 14 (6): 405-416.

3 車(chē)媛, 劉凱, 李秋榮. 真菌菌群在腸道疾病中的作用進(jìn)展[J]. 腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng), 2015, 22 (6): 378-381.

4 Underhill DM, Pearlman E. Immune Interactions with Pathogenic and Commensal Fungi: A Two-Way Street[J]. Immunity, 2015, 43 (5): 845-858.

5 Bourgeois C, Kuchler K. Fungal pathogens-a sweet and sour treat for toll-like receptors[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2012, 2: 142.

6 Iliev ID, Funari VA, Taylor KD, et al. Interactions between commensal fungi and the C-type lectin receptor Dectin-1 influence colitis[J]. Science, 2012, 336 (6086): 1314-1317.

7 Eriksson M, Johannssen T, von Smolinski D, et al. The C-Type Lectin Receptor SIGNR3 Binds to Fungi Present in Commensal Microbiota and Influences Immune Regulation in Experimental Colitis[J]. Front Immunol, 2013, 4: 196.

8 Qiu X, Zhang F, Yang X, et al. Changes in the composition of intestinal fungi and their role in mice with dextran sulfate sodium-induced colitis[J]. Sci Rep, 2015, 5: 10416.

9 Li Q, Wang C, Tang C, et al. Dysbiosis of gut fungal microbiota is associated with mucosal inflammation in Crohn’s disease[J]. J Clin Gastroenterol, 2014, 48 (6): 513-523.

10 Bitar D, Lortholary O, Le Strat Y, et al. Population-based analysis of invasive fungal infections, France, 2001-2010[J]. Emerg Infect Dis, 2014, 20 (7): 1149-1155.

11 Montagna MT, Lovero G, Coretti C, et al. SIMIFF study: Italian fungal registry of mold infections in hematological and non-hematological patients[J]. Infection, 2014, 42 (1): 141-151.

12 Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, et al. Serious infection and mortality in patients with Crohn’s disease: more than 5 years of follow-up in the TREATTMregistry[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107 (9): 1409-1422.

13 Alawneh KM, Ayesh MH, Khassawneh BY, et al. Anti-TNF therapy in Jordan: a focus on severe infections and tuberculosis[J]. Biologics, 2014, 8: 193-198.

14 Ali T, Kaitha S, Mahmood S, et al. Clinical use of anti-TNF therapy and increased risk of infections[J]. Drug Healthc Patient Saf, 2013, 5: 79-99.

15 Fardet L, Petersen I, Nazareth I. Common Infections in Patients Prescribed Systemic Glucocorticoids in Primary Care: A Population-Based Cohort Study[J]. PLoS Med, 2016, 13 (5): e1002024.

16 Lichtenstein GR, Rutgeerts P, Sandborn WJ, et al. A pooled analysis of infections, malignancy, and mortality in infliximab- and immunomodulator-treated adult patients with inflammatory bowel disease[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107 (7): 1051-1063.

17 Chen LP, Li J, Huang MF, et al.Cryptococcusneoformansinfection in ulcerative colitis with immunosuppressants[J]. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17 (9): 2023-2024.

18 Chun JY, Kang B, Lee YM, et al. Adverse events associated with azathioprine treatment in korean pediatric inflammatory bowel disease patients[J]. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr, 2013, 16 (3): 171-177.

19 Badiee P, Hashemizadeh Z. Opportunistic invasive fungal infections: diagnosis & clinical management[J]. Indian J Med Res, 2014, 139 (2): 195-204.

20 Rahier JF, Magro F, Abreu C, et al; European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO). Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease[J]. J Crohns Colitis, 2014, 8 (6): 443-468.

21 Baron EJ, Miller JM, Weinstein MP, et al. A guide to utilization of the microbiology laboratory for diagnosis of infectious diseases: 2013 recommendations by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society for Microbiology (ASM)(a) [J]. Clin Infect Dis, 2013, 57 (4): e22-e121.

22 Frickmann H, Loderstaedt U, Racz P, et al. Detection of tropical fungi in formalin-fixed, paraffin-embedded tissue: still an indication for microscopy in times of sequence-based diagnosis? [J]. Biomed Res Int, 2015, 2015: 938721.

23 Nawrot U, Kowalska-Krochmal B, Sulik-Tyszka B, et al. Evaluation of blood culture media for the detection of fungi[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2015, 34 (1): 161-167.

24 Badiee P. Evaluation of human body fluids for the diagnosis of fungal infections[J]. Biomed Res Int, 2013, 2013: 698325.

25 Kozel TR, Wickes B. Fungal diagnostics[J]. Cold Spring Harb Perspect Med, 2014, 4 (4): a019299.

26 Gosiewski T, Jurkiewicz-Badacz D, Sroka A,et al. A novel, nested, multiplex, real-time PCR for detection of bacteria and fungi in blood[J]. BMC Microbiol, 2014, 14: 144.

27 Simner PJ, Uhl JR, Hall L, et al. Broad-range direct detection and identification of fungi by use of the PLEX-ID PCR-electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS) system[J]. J Clin Microbiol, 2013, 51 (6): 1699-1706.

28 Rampini SK, Zbinden A, Speck RF, et al. Similar efficacy of broad-range ITS PCR and conventional fungal culture for diagnosing fungal infections in non-immunocompromised patients[J]. BMC Microbiol, 2016, 16 (1): 132.

29 Tsopelas C. Radiotracers used for the scintigraphic detection of infection and inflammation[J]. Scientific World Journal, 2015, 2015: 676719.

30 Orlicka K, Barnes E, Culver EL. Prevention of infection caused by immunosuppressive drugs in gastroenterology[J]. Ther Adv Chronic Dis, 2013, 4 (4): 167-185.

(2017-06-12收稿)

FocusonFungalInfectionsinPatientsWithInflammatoryBowelDisease

WANGChengdang.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,CenterofEndoscopy,InstituteofDigestiveDiseases,Fuzhou(350005)

Although only a small amount of intestinal fungi is accounted for intestinal microflora, they may participate in or promote pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD). The immune function of IBD patient might be reduced by some medications (such as immunosuppressive agents, biological agents), and is therefore more susceptible to fungal infection. The mortality of deep fungal infection is quite high, and intestinal fungal infection might be misinterpreted as the activity of IBD and could not be early diagnosed and treated. Once fungal infection is suspected, diagnosis of fungal infection could be established through the fungal and fungal genetic information, detection of fungal antigen and antibody and imaging examination, thus appropriate treatment could be administered.

Inflammatory Bowel Disease; Crohn Disease; Colitis, Ulcerative; Fungi; Infection

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.11.001

*本課題由福建省自然科學(xué)基金資助(No. 2015J01391)

#Email: wangcdhl@sina.com