血尿酸水平與新發(fā)心血管疾病及糖尿病腎病的相關(guān)性

白荷荷，聶曉靜，趙旭燕，趙 萌，彭莉蓉

西安市中心醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710003

血尿酸水平與新發(fā)心血管疾病及糖尿病腎病的相關(guān)性

白荷荷，聶曉靜，趙旭燕，趙 萌，彭莉蓉

西安市中心醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710003

目的探討Ⅱ型糖尿病患者血尿酸水平與新發(fā)心血管疾病及糖尿病腎病的相關(guān)性。方法篩選西安市中心醫(yī)院2014年11月～2016年11月280例糖尿病患者，以血尿酸水平為基準(zhǔn)分為高尿酸組和正常尿酸組，各140例，檢測兩組患者心血管相關(guān)指標(biāo)和腎損害指標(biāo)，評價(jià)血尿酸水平與新發(fā)心血管疾病及糖尿病腎病的關(guān)系。結(jié)果高尿酸組患者的頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度、尿白蛋白/肌酐比值及甘三油酯高于正常尿酸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；高尿酸組高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及糖尿病腎病的發(fā)生率高于正常尿酸組（P＜0.05）；高尿酸組冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病腎病的發(fā)生時(shí)間分別為12.58±2.36月和11.75±1.96月，短于正常尿酸組（P＜0.05）；多元回歸分析顯示血尿酸水平是頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度、尿白蛋白/肌酐比值的主要影響因素。結(jié)論Ⅱ型糖尿病患者血尿酸水平與新發(fā)心血管疾病及糖尿病腎病呈正相關(guān)，隨著血尿酸水平升高新發(fā)心血管疾病及糖尿病腎病的概率更高、發(fā)病時(shí)間更早。

血尿酸水平；頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度；尿白蛋白/肌酐比值；心血管疾?。惶悄虿∧I病

隨著人們生活水平提高和社會經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展，糖尿病患病率逐年上升并嚴(yán)重危害著人類健康[1]。糖尿病患者并發(fā)大血管、微血管病變的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，可危及心、腦、腎、眼、周圍神經(jīng)和足部等。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)糖尿病并發(fā)癥高達(dá)一百多種，是目前已知并發(fā)癥最多的疾病之一。流行病學(xué)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與痛風(fēng)、高血壓、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、腎損害及代謝綜合征存在顯著相關(guān)性[2-4]。Ⅱ型糖尿病患者常并發(fā)血尿酸水平異常，血尿酸水平升高會增加心血管疾病和腎臟疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為進(jìn)一步探討Ⅱ型糖尿病患者血尿酸水平與新發(fā)心血管疾病及糖尿病腎病的相關(guān)性，抽取西安市中心醫(yī)院280例糖尿病患者進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2014年11月～2016年11月西安市中心醫(yī)院收治的糖尿病患者280例作為研究對象，所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷分型標(biāo)準(zhǔn)并確診為II型糖尿病，同時(shí)排除糖尿病急性并發(fā)癥、嚴(yán)重肝腎功能異常、心腦血管疾病、痛風(fēng)、惡性腫瘤及感染性疾病，排除妊娠及哺乳期患者、有精神或意識障礙患者，檢查前1月未服用有影響血脂、腎功能及血尿酸藥物，所有研究對象均簽署知情同意書。根據(jù)患者血尿酸水平分為高尿酸組和正常尿酸組，各140例。其中高血尿酸組患者年齡為41～77歲（61.7±12.6歲）；男性患者83例，女性患者57例，糖尿病病程為3～14年（7.5±6.6年）。正常尿酸組患者年齡為34～79歲（58.2±13.8歲）；男性患者78例，女性患者62例，糖尿病病程為3～14年（7.3±6.4年）。兩組患者在年齡、性別以病程之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

高尿酸血癥的診斷：男性和絕經(jīng)后女性血尿酸（SUA）＞416 μmol/L、絕經(jīng)前女性SUA＞357 μmol/L。高血壓的診斷：在未使用降壓藥的情況下，收縮壓（SBP）≥140 mmHg和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg。高血脂：總膽固醇（TC）≥5.6 mmol/L、甘三油酯（TG）≥1.7 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）≥3.1 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）＜1.6 mmol/L。高血糖：空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L、糖化血糖蛋白（HbA1c）≥6.5%。肥胖：體質(zhì)量指數(shù) （BMI）≥24 kg/m2、男性腰圍≥90 cm、女性腰圍≥85 cm。心血管疾病危險(xiǎn)因素：頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）≥1.0 mm、高血壓、高血脂、高血糖和肥胖等。糖尿病腎病的診斷是根據(jù)2007年美國腎臟病基金會（NKF）制定的腎臟病生存質(zhì)量指南：尿白蛋白/肌酐比值（ACR）≥30 mg/mmol。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

所有研究對象均空腹8 h以上，于次日采集晨起靜脈血檢測TC、TG、LDL-c、HDL-c、FPG、HbA1c、尿素氮（BUN）、血清胱抑素C（Cys-C）、肌酐（Cr）、ACR及尿白蛋白排泄率（UAER）等實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)；采用多普勒超聲儀對研究對象進(jìn)行勁動(dòng)脈彩超診斷，測定IMT；測量身高、體質(zhì)量、腰圍，計(jì)算BMI、體脂分布；采用汞柱式標(biāo)準(zhǔn)袖帶血壓計(jì)測量患者右上臂血壓，連續(xù)測量3次，每次間隔5 min，取平均值作為研究對象的血壓值；統(tǒng)計(jì)兩組患者心血管疾病和糖尿病腎病的發(fā)生率及發(fā)生時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用IBM SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)、逐步多元線性回歸分析；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者檢測結(jié)果分析

高尿酸組患者的FPG、HbA1c、TC、LDL-c、HDL-c與正常尿酸組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者在BMI、SBP、DBP、BUN、Cr、Cys-C、UAER及糖尿病病程等方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；高尿酸組患者的IMT、TG及ACR明顯高于正常尿酸組（P＜0.01，表1）。

表1 高尿酸組與正常尿酸組各項(xiàng)檢測結(jié)果分析（n=140 ）

表1 高尿酸組與正常尿酸組各項(xiàng)檢測結(jié)果分析（n=140 ）

IMT: 頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度; BMI: 體質(zhì)量指數(shù); SBP: 收縮壓; DBP: 舒張壓; BUN: 尿素氮; Cr: 肌酐; ACR: 尿白蛋白/肌酐比值; UAER: 尿白蛋白排泄率; Cys-C:血清胱抑素C; HbA1c: 糖化血糖蛋白; FPG: 空腹血糖; TC: 總膽固醇; TG: 甘三油酯; LDL-c: 度脂蛋白膽固醇; HDL-c: 高密度脂蛋白膽固醇.

指標(biāo) 高尿酸組 正常尿酸組 t P IMT（mm） 1.12±0.36 0.84±0.27 3.584 0.001 BMI（kg/m2） 27.93±3.53 25.28±1.69 2.415 0.023 SBP（mmHg） 143.25±12.34 134.41±9.76 2.195 0.036 DBP（mmHg） 92.64±10.82 81.72±8.39 2.858 0.010 BUN（mmol/L） 9.33±6.76 6.41±2.27 2.413 0.018 Cr（μmol/L） 140.82±127.76 83.97±76.94 2.291 0.025 ACR（mg/mmol） 598.72±283.20 29.34±12.11 4.388 0.000 UAER（μg/min） 677.31±112.7 27.34±7.49 2.432 0.039 Cys-C（mg/L） 1.75±0.91 1.09±0.48 2.608 0.021 HbA1c（%） 11.35±3.21 11.28±2.99 0.08 0.936 FPG（mmol/L） 10.36±7.74 9.58±4.11 0.444 0.658 TC（mmol/L） 4.73±1.44 4.48±1.23 0.803 0.425 TG（mmol/L） 2.59±1.56 1.69±1.17 2.767 0.007 LDL-c（mmol/L） 2.75±1.17 2.74±1.02 0.041 0.967 HDL-c（mmol/L） 1.12±0.31 1.28±0.42 0.078 0.896病程（年） 10.93±3.97 5.76±2.31 2.454 0.032

2.2 兩組患者心血管疾病與糖尿病腎病的發(fā)生率及發(fā)生時(shí)間

高尿酸組高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及糖尿病腎病的發(fā)生率高于正常尿酸組（P＜0.05）；高尿酸組冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病腎病的發(fā)生時(shí)間分別為12.58±2.36月和11.75±1.96月，短于正常尿酸組（P＜0.05，表2）。

表2 兩組患者心血管疾病與糖尿病腎病發(fā)生率及發(fā)生時(shí)間

2.3 多元逐步回歸分析

分別以IMT為因變量，SUA、SBP、DBP、BMI、TC、TG、HDL-c、LDL-c及糖尿病病程為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示血尿酸水平是IMT的主要影響因素（r2=0.4892，P＜0.05）；以ACR為因變量，SUA、BUN、Cr、Cys-C、UAER、TG、HDL-c、LDL-c、BMI及糖尿病病程為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，血尿酸水平是ACR的主要影響因素（r2=0.5364，P＜0.05）。

3 討論

Ⅱ型糖尿病患者常并發(fā)血尿酸水平異常，往往表現(xiàn)為無癥狀尿酸水平升高，高尿酸又會進(jìn)一步加重微血管和大血管的損傷，促進(jìn)高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[5]，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。

糖尿病患者較非糖尿病患者并發(fā)心臟、腦、周圍血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加了2～7倍，而心血管疾病是糖尿病患者致死致殘的主要原因[6-7]。頸動(dòng)脈粥樣硬化是診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)，頸動(dòng)脈IMT能直接反應(yīng)頸動(dòng)脈粥樣硬化程度，循證醫(yī)學(xué)研究提示IMT與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化存在正性相關(guān)[8]。冠狀動(dòng)脈造影是診斷冠狀動(dòng)脈性粥樣硬化的金標(biāo)準(zhǔn)，但因操作有創(chuàng)、不易重復(fù)等局限，無創(chuàng)頸動(dòng)脈彩超檢查愈來愈受到人們的關(guān)注。本次研究對象均采用頸動(dòng)脈IMT厚度評價(jià)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度，結(jié)果顯示高尿酸組IMT與正常尿酸組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨尿酸水平升高差異越大，呈顯著正性相關(guān)關(guān)系。多元線性回歸分析顯示血尿酸水平是IMT的主要影響因素，說明高尿酸水平是導(dǎo)致II型糖尿病患者出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素。血尿酸水平升高，機(jī)體過多的尿酸無法排出體外，加速尿酸晶體的形成，尿酸結(jié)晶黏附于血管壁，直接刺激血管內(nèi)膜，活化白細(xì)胞釋放白三烯B4、白介素1、白介素6和腫瘤壞死因子-α等炎性因子引發(fā)內(nèi)皮炎性瀑布反應(yīng)[9-10]，使生物信號傳導(dǎo)改變、血凝異常、炎性介質(zhì)和縮血管物質(zhì)表達(dá)增強(qiáng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使血小板聚集、血管平滑肌增生和微血栓形成，導(dǎo)致IMT增厚[11]，同時(shí)與糖尿病引起的血管損傷疊加，加速血管粥樣硬化斑塊形成，增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

研究報(bào)道顯示，高尿酸水平可增加胰島素抵抗綜合征的發(fā)病率，誘發(fā)腎臟損傷[12]。ACR是早期檢測和診斷糖尿病腎病的標(biāo)準(zhǔn)，能較好的評價(jià)腎損害程度[13]。本文通過對BUN、Cr、ACR、Cys-C、UAER及TG等影響因素的檢測，發(fā)現(xiàn)它們是糖尿病患者腎損傷的危險(xiǎn)因素，其中ACR可作為腎損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著血尿酸水平升高，尿蛋白量增加，ACR值攀升，加劇腎臟血管內(nèi)皮炎性損傷，引發(fā)慢性腎臟病變，導(dǎo)致糖尿病腎病。血清尿酸水平升高與腎臟尿酸鹽晶體沉積的腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[14]，高尿酸水平可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，提高血管緊張性導(dǎo)致皮質(zhì)血管加速收縮，腎小球?yàn)V過率降低，腎入球小動(dòng)脈損傷和腎小管間質(zhì)纖維化[15]，同時(shí)介導(dǎo)腎內(nèi)乳酸增多，尿酸合成加速[16]，反作用于腎臟，加劇腎臟損害。另外，尿酸水平升高可以增加腎素的表達(dá)，作用于血管緊張素II受體，使腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變，誘導(dǎo)系統(tǒng)高血壓形成和腎小球高壓，隨著病程的進(jìn)展高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也逐步增加[2]。尿酸升高還可刺激氧化應(yīng)激，促進(jìn)生成氧自由基，與一氧化氮發(fā)生不可逆反應(yīng)生成6-氨基尿嘧啶，降低一氧化氮含量[17]，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷加重，誘導(dǎo)LDL-c發(fā)生氧化和脂類過氧化，導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞和足細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞賴氨酰氧化酶表達(dá)上調(diào)[18]，加快腎小球硬化和間質(zhì)纖維化的進(jìn)程，增加糖尿病腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。其發(fā)病機(jī)制尚還可能與尿酸激活果糖激酶信號通路有關(guān)[20]，而果糖激酶是一種新的糖尿病發(fā)生發(fā)展的介導(dǎo)因子。研究結(jié)果顯示，高尿酸組患者出現(xiàn)高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及糖尿病腎病的發(fā)病率明顯高于正常尿酸組，且心血管疾病和糖尿病腎病的發(fā)生時(shí)間顯著性短于正常尿酸組。

綜上所述，血尿酸水平可預(yù)測II型糖尿病患者心血管疾病及糖尿病腎病的發(fā)生，其檢測可為II型糖尿病患者新發(fā)心血管疾病及糖尿病腎病的防治提供臨床依據(jù)，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[1]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國Ⅱ型糖尿病防治指南(2010年版)[J]. 中國糖尿病雜志, 2012, 1(11): 1227-45.

[2]林立建, 謝良地. 血尿酸水平與高血壓左心室肥厚的關(guān)系[J]. 中華高血壓雜志, 2013, 21(8): 736-40.

[3]單二偉, 吳長威. 血清同型半胱氨酸和血尿酸水平對冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的影響[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥, 2014, 9(9): 122-3.

[4]中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會, 中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會. 無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志:電子版, 2010, 2(3): 49-55.

[5]Macisaac RJ, Ekinci EI, Jerums G. Markers of and risk factors for the development and progression of diabetic kidney disease[J].Am J Kidney Dis, 2014, 63(Suppl 2): S39-62.

[6]葛均波, 徐永健, 梅長林, 等. 內(nèi)科學(xué)[M]. 8版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2014: 738-9.

[7]Huang G, Xu JB, Zhang TJ, et al. Hyperuricemia is associated with cardiovascular diseases clustering among very elderly women-a community based study in Chengdu, China[J]. Sci Rep, 2017,7(1): 996-9.

[8]胡云輝, 馬依彤, 付真彥, 等. 頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)性研究[J]. 臨床心血管病雜志, 2009,25(7): 532-5.

[9]Liu C, Zhen Y, Zhao Q, et al. Prednisone lowers serum uric acid levels in patients with decompensated heart failure by increasing renal uric acid clearance[J]. Can J Physiol Pharmacol, 2016, 94(7):797-800.

[10]Lu WJ, Xu YZ, Shao XN, et al. Uric acid produces an inflammatory response through activation of NF-kappa B in the hypothalamus: implications for the pathogenesis of metabolic disorders[J]. Sci Rep, 2015, 5(12): 12144-8.

[11]裘麗紅, 李武艷, 李曉娜, 等. 2型糖尿病合并急性缺血性腦血管病患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性及相關(guān)因素分析[J]. 中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志, 2013, 16(8): 27-31.

[12]Marshall SJ. Peptic ulcer bleeding:an expedition of 20 years from 1989-2009[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 25(2): 229-31.

[13]曹晏日方, 蔡危威, 張麗莉. 新診斷2型糖尿病患者微量白蛋白尿的患病率及危險(xiǎn)因素分析[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2012, 16(7):104-6.

[14]Xiao J, Zhang XL, Fu C, et al. Soluble uric acid increases NALP3 inflammasome and interleukin-1β expression in human primary renal proximal tubule epithelial cells through the Toll-like receptor 4-mediated pathway[J]. Int J Mol Med, 2015, 35(5): 1347-54.

[15]Fouad M, Fathy H, Zidan A. Serum uric acid and its association with hypertension,early nephropathy and chronic kidney disease in type 2 diabetic patients[J]. J Bras Nefrol, 2016, 38(4): 403-10.

[16]張 麗. 2型糖尿病患者血尿酸水平變化的臨床觀察與檢驗(yàn)價(jià)值[J]. 中國醫(yī)學(xué)工程, 2016, 24(3): 123-4.

[17]Gersch C, Palii SP, Kim KM, et al. Inactivation of nitric oxide by uric acid[J]. Nucleic Acids, 2008, 27(8): 967-78.

[18]Yang Z, Xiaohua W, Lei J, et al. Uric acid increases fibronectin synthesis through upregulation of lysyl oxidase expression in rat renal tubular epithelial cells[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2010,299(2): F336-46.

[19]Lytvyn Y, Perkins B, Cherney DZ. Uric acid as a biomarker and a therapeutic target in diabetes[J]. Can J Diabetes, 2015, 39(3): 239-46.

[20]Lanaspa MA, lshimoto T, Cicerehi C, et al. Endogenous fructose production and fruetokinase activation mediate renal injury in diabetic nephrepathy[J]. J Am Soc Nephml, 2014, 25(11): 2526-38.

Crrelation of serum uric acid level with new emerging cardiovascular disease and diabetic nephropathy

BAI Hehe, NIE Xiaojing, ZHAO Xuyan, ZHAO Meng, PENG Lirong

Department of Pharmacy, Xi’an Central Hospital, Xi’an 710003, China

ObjectiveTo explore the relationship between serum uric acid level with new emerging cardiovascular disease and diabetic nephropathy in patients with type II diabetes.MethodsA total of 280 patients with type II diabetic in xi’an central hospital from November 2014 to November 2016 were chosed as subject. Accrording to the level of serum uric acid, patients were divide into hyperuricemia group and normal uric acid group, with 140 cases in each group. Cardiovascular and renal damage indexes were detected in two groups, which were used to evaluate the relationship between serum uric acid level with newly emerging cardiovascular disease and diabetic nephropathy.ResultsThe carotid artery medial thickness (IMT), urinary albumin/creatinine ratio (ACR) and the three oil ester (TG) in hyperuricemia group were significantly higher than those in normal uric acid group (P＜0.01). The morbidity and occurrence time of cardiovascular disease and diabetic nephropathy in 2 groups showed significant differences (P＜0.05). Multiple regression analysis showed that serum uric acid level was the main influence factor of IMT and ACR.ConclusionThe relationship between serum uric acid level with new emerging cardiovascular disease and diabetic nephropathy was positive. Wish a rising of serum uric acid level, the morbidity of new emerging cardiovascular disease and diabetic nephropathy is higher and the occurrence time is earlier.

serum uric acid level; carotid artery medial thickness; urinary albumin/creatinine ratio; cardiovascular disease; diabetic nephropathy

2017-06-05

白荷荷，碩士，臨床藥師，E-mail: baihehe2010@163.com

彭莉蓉，碩士，主任藥師，E-mail: 2725433862@qq.com