熊去氧膽酸聯(lián)合非諾貝特治療原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床研究

鄭 紅 江 濤 謝達(dá)奇

·經(jīng)驗(yàn)交流·

熊去氧膽酸聯(lián)合非諾貝特治療原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床研究

鄭 紅 江 濤 謝達(dá)奇

原發(fā)性膽汁性肝硬化；熊去氧膽酸；非諾貝特

原發(fā)性膽汁性肝硬化主要是指由免疫介導(dǎo)的一種慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝硬化，其病理表現(xiàn)主要為肝纖維化、肝內(nèi)細(xì)小膽管和匯管區(qū)漸進(jìn)性炎性改變，進(jìn)一步會(huì)導(dǎo)致肝硬化和肝衰竭[1-2]。原發(fā)性膽汁性肝硬化具體發(fā)病原因尚未完全闡明，通常認(rèn)為其發(fā)生的中心環(huán)節(jié)主要是遺傳易感性和自身免疫傾向[3-5]。目前，臨床上缺乏治療原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的特效藥物。本研究旨在探討熊去氧膽酸聯(lián)合非諾貝特治療膽汁性肝硬化患者臨床療效及對(duì)肝功能的影響。報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選自我院于2013年6月—2015年6月期間收治的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者72例按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組36例，男4例，女32例，年齡 30～65歲，平均（49.82±5.46）歲；病程 1～9年，平均（4.32±1.24）年。對(duì)照組 36例，男 3例，女 33例，年齡31～63 歲，平均（48.73±5.78）歲；病程 1～8 年，平均（4.45±1.17）年。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合原發(fā)性膽汁性肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①肝功能有膽汁淤積的表現(xiàn)；②肝活檢：AMA陰性者，肝穿刺活組織學(xué)檢查符合PBS表現(xiàn)；③影像學(xué)檢查：肝臟超聲、MRI或者CT示肝包膜不光滑，肝實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)或者肝內(nèi)回聲分布不均勻，呈結(jié)節(jié)性改變、網(wǎng)格狀及條索狀等；（2）影像學(xué)檢查無(wú)肝硬化失代償表現(xiàn)；（3）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，且患者簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并酒精性肝病、病毒性肝病或者重疊自身免疫性肝炎者；（2）合并肺、腎、肝等功能?chē)?yán)重異常者；（3）過(guò)敏體質(zhì)者；（4）哺乳期或者妊娠期婦女。

2 治療方法

兩組患者均于入院后采用甘草酸制劑、還原型谷胱甘肽等保肝降酶治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予非諾貝特片（規(guī)格：0.1g）1次 0.1g，1天 2次；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予熊去氧膽酸片（規(guī)格：50mg）1次250mg，1天3次。兩組療程均為24周。

觀察指標(biāo)：（1）觀察兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平變化，包括總膽紅素（TBIL）、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT），采用全自動(dòng)生化分析儀定量分析；（2）觀察兩組患者治療前后肝纖維化水平變化，包括III型前膠原、IV型膠原、透明質(zhì)酸（HA）及層黏連蛋白（LN），分別于治療前后采集患者3mL外周靜脈血，以3000轉(zhuǎn)/min離心10min，分離血清，采用放射免疫法測(cè)定；（3）觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用Microsoft Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 治療結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)[7]顯效：患者癥狀、體征消失，以及患者肝纖維化四項(xiàng)和肝功能恢復(fù)正常；有效：患者癥狀、體征改善，以及患者肝纖維化四項(xiàng)和肝功能減少50%及以上；無(wú)效：患者癥狀、體征無(wú)改善，且肝纖維化四項(xiàng)和肝功能下降＜50%。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.2 兩組患者療效比較 觀察組36例中顯效21例，有效14例，無(wú)效1例，總有效率97.22%；對(duì)照組36例中顯效13例，有效14例，無(wú)效9例，總有效率75.00%；觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3.3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 兩組患者治療前Ⅲ型前膠原、Ⅳ膠原、HA及LN水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后Ⅲ型前膠原、Ⅳ膠原、HA及LN水平均較治療前降低（P＜0.05）；觀察組患者治療后Ⅲ型前膠原、Ⅳ膠原、HA及LN水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組原發(fā)性膽汁性肝硬化患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組原發(fā)性膽汁性肝硬化患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05；HA：透明質(zhì)酸；LN：層黏連蛋白

組別觀察組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后例數(shù)36 36 36 36Ⅲ型前膠原195.42±18.42 118.92±10.48*△194.36±17.69 149.83±14.35*Ⅳ膠原210.82±24.35 128.93±16.48*△214.35±26.47 153.42±21.43*HA 221.42±34.25 118.92±15.46*△219.89±32.51 168.39±21.46*LN 184.36±28.47 114.52±18.27*△186.79±26.57 143.25±13.21*

3.4 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前TBIL、AST及ALT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后 TBIL、AST 及 ALT 水平均較治療前降低（P＜0.05）；觀察組治療后 TBIL、AST 及 ALT水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組原發(fā)性膽汁性肝硬化患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組原發(fā)性膽汁性肝硬化患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05；ALT：丙氨酸；TBIL：總膽紅素；AST：門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

組別觀察組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后例數(shù)36 36 36 36 TBIL（μmoL/L）81.32±4.35 17.48±3.21*△80.74±4.51 29.83±3.79*AST（U/L）95.42±5.46 32.13±3.18*△94.71±5.89 49.82±4.32*ALT（U/L）98.75±6.51 37.62±3.54*△99.79±6.34 51.24±5.09*

3.5 不良反應(yīng) 兩組均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

4 討論

原發(fā)性膽汁性肝硬臨床表現(xiàn)主要為肝腫大、黃疸、瘙癢等，其為一種自身免疫性疾病，同時(shí)伴多種疾病相關(guān)的門(mén)靜脈周?chē)?xì)胞炎癥反應(yīng)和特異性抗體反應(yīng)[8]。原發(fā)性膽汁性肝硬化早期大部分無(wú)明顯臨床癥狀，臨床報(bào)道顯示約1/3患者可長(zhǎng)期無(wú)任何臨床癥狀，但大部分無(wú)癥狀患者會(huì)于5年內(nèi)發(fā)生癥狀[9-10]。

熊去氧膽酸膠囊成分主要為熊去氧膽酸，其中熊去氧膽酸是人體內(nèi)源性合成的無(wú)肝毒性、以及水溶性的膽汁酸，能夠保護(hù)肝細(xì)胞膜于長(zhǎng)期膽汁淤積時(shí)，能夠免于脂溶性膽酸的破壞，且可促進(jìn)有毒膽汁酸鹽的排出，能夠減少膽管上皮細(xì)胞的HLAⅠ型抗原表現(xiàn)，進(jìn)一步能夠降低T淋巴細(xì)胞對(duì)膽管上皮的破壞[11-12]。同時(shí)，熊去氧膽酸還可競(jìng)爭(zhēng)性地取代細(xì)胞器與細(xì)胞膜上的毒性膽酸分子，避免出現(xiàn)肝管細(xì)胞和肝細(xì)胞受到更多毒性膽酸的損害，還能夠溶解膽固醇性結(jié)石，清除氧自由基、抑制細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)等[13-14]。非諾貝特屬一種貝特類(lèi)降脂藥，半衰期長(zhǎng)，具有抗纖維化、抗炎、下調(diào)膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)以及影響膽汁酸代謝等作用。目前，臨床上對(duì)熊去氧膽酸聯(lián)合非諾貝特治療原發(fā)性膽汁性肝硬化報(bào)道甚少，且主要局限于療效觀察和肝功能的影響研究。周一鳴等[15]研究顯示，膽汁性肝硬化患者應(yīng)用熊去氧膽酸聯(lián)合非諾貝特治療可明顯降低總膽紅素、直接膽紅素、總膽固醇、堿性磷酸酶、γ-骨氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。本研究表明，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，提示熊去氧膽酸聯(lián)合非諾貝特可提高治療療效；兩組患者治療后TBIL、AST及ALT水平降低，且觀察組患者治療后TBIL、AST及ALT水平低于對(duì)照組，提示熊去氧膽酸聯(lián)合非諾貝特可改善肝功能；兩組患者治療后Ⅲ型前膠原、Ⅳ膠原、HA及LN水平降低，觀察組患者治療后Ⅲ型前膠原、Ⅳ膠原、HA及LN水平低于對(duì)照組（P＜0.05），提示熊去氧膽酸聯(lián)合非諾貝特可改善原發(fā)性膽汁性肝硬化患者肝纖維化。

綜上所述，熊去氧膽酸聯(lián)合非諾貝特治療原發(fā)性膽汁性肝硬化患者臨床療效顯著，可改善肝纖維化和肝功能，具有重要臨床研究?jī)r(jià)值。但本研究觀察例數(shù)較少、觀察療程較短、觀察指標(biāo)較少，故而筆者認(rèn)為還需增加觀察例數(shù)、延長(zhǎng)觀察療程及增加觀察指標(biāo)，進(jìn)行更深入的研究，提供可靠的臨床參考價(jià)值。

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浙江省寧波市第九醫(yī)院內(nèi)科（寧波 315020）

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（收稿：2016-12-27 修回：2017-04-20）