培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療獲得性EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC患者的臨床療效觀察

王磊 李元明 伊斯拉木江·吐?tīng)栠d 魏育濤

培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療獲得性EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC患者的臨床療效觀察

王磊1李元明1伊斯拉木江·吐?tīng)栠d1魏育濤2

目的分析培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療獲得性EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC患者的臨床療效。方法選擇2015年1月-2016年12月在醫(yī)院就診的獲得性EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC患者90例作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將所選對(duì)象分為觀察組和對(duì)照組，每組各有45例。觀察組患者給予培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療，對(duì)照組給予培美曲塞治療。觀察兩組患者治療效果、生存情況、不良反應(yīng)以及生活質(zhì)量。結(jié)果觀察組治療后近期總有效率和控制率(35.56%、91.11%)高于對(duì)照組患者(28.89%、73.33%)，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；觀察組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位生存期(6.32月、15.17月)均長(zhǎng)于對(duì)照組(3.47月、8.92月)，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；兩組患者中都沒(méi)有出現(xiàn)Ⅳ度嚴(yán)重不良反應(yīng)以及治療相關(guān)性的死亡病例，兩組患者不良反應(yīng)比較差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；兩組患者治療前生活質(zhì)量評(píng)分均較低，比較差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；治療后，兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分均顯著提高，觀察組生活質(zhì)量評(píng)分(58.74±8.46分)顯著高于對(duì)照組(44.95±9.06分)，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。結(jié)論培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療獲得性EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC的療效較好，可減慢疾病的進(jìn)展速度，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量，不良反應(yīng)可耐受，具有廣泛推廣應(yīng)用價(jià)值。

培美曲塞；吉非替尼；表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑；非小細(xì)胞肺癌；獲得性耐藥

肺癌是臨床上發(fā)病率、病死率最高的一種惡性腫瘤疾病，而肺癌患者中約有80%-85%的患者為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)[1]。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，近10年來(lái)，肺癌在我國(guó)的發(fā)病率有一定的下降，但是5年生存率仍然較低，僅為14%。由于NSCLC存在一定的隱匿性，在癌癥早期的癥狀不典型，導(dǎo)致患者在確診時(shí)已是癌癥晚期，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療[2]。近年來(lái)，分子靶向治療的研究取得了重大進(jìn)展，表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)被廣泛的應(yīng)用于NSCLC的臨床治療中，取得了顯著的治療效果[3]。但臨床研究表明，采用EGFR-TKI治療9-13個(gè)月后，會(huì)出現(xiàn)耐藥情況，疾病會(huì)再次快速進(jìn)展[4]。而目前，尚無(wú)獲得性EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC患者的確切治療方案。本次研究選取醫(yī)院獲得性EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC患者給予培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療，并與單獨(dú)培美曲塞治療的患者進(jìn)行了對(duì)比分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2015年1月-2016年12月醫(yī)院化療科收治的90獲得性EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC患者作為研究對(duì)象，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組45例，對(duì)照組45例，每組患者均為45例。觀察組中有男性29例，女性16例；患者年齡在38-70歲，平均年齡為(56.97±9.53)歲；既往EGFR-TKI治療進(jìn)展時(shí)間為4-21個(gè)月，平均時(shí)間為(12.04±3.17)月。對(duì)照組中有男性27例，女性18例；患者年齡在40-71歲，平均年齡為(57.39±10.08)歲；既往EGFR-TKI治療進(jìn)展時(shí)間為5-23個(gè)月，平均時(shí)間為(13.04±3.21)月。兩組研究對(duì)象在性別、年齡、EGFR-TKI治療進(jìn)展時(shí)間方面無(wú)顯著性差異(Pgt;0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：① 入選患者均經(jīng)病理學(xué)診斷為肺癌；② 入選研究對(duì)象初始EGFR突變陽(yáng)性，然后經(jīng)由EGFR-TKI治療，且治療有效后發(fā)生耐藥性進(jìn)展，而后未在做進(jìn)一步的耐藥性基因檢測(cè)；③ 入選研究對(duì)象的ECOG評(píng)分為0-2分；④ 入選研究對(duì)象預(yù)計(jì)生存期gt;3個(gè)月；⑤ 入選研究對(duì)象均沒(méi)有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病。本次研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)和患者的簽字同意。

二、方法

對(duì)照組采用單獨(dú)培美曲賽(生產(chǎn)廠家：法國(guó)禮來(lái)公司)；規(guī)格：0.5g/瓶；批號(hào)：20141117)治療，具體治療方法如下：采用靜脈滴注的方式用藥，用藥劑量為500mg/m2，輸注時(shí)間gt;10min，每21d為1個(gè)治療周期，在每個(gè)周期的第1d給藥。

觀察組采用培美曲賽聯(lián)合吉非替尼(生產(chǎn)廠家：AstraZeneca UK Limited(英國(guó))；規(guī)格：0.25g*10s；批號(hào)：20141210)治療，具體治療方法如下：① 培美曲賽用法同上；② 采用口服用藥，每日服用1次，服用劑量為0.25g，21d為1個(gè)治療周期。

預(yù)防用藥：首先在采用培美曲賽治療前1周，對(duì)患者進(jìn)行維生素B12肌注，1 000μg/d，并口服葉酸，劑量為400μg/d，服用至治療結(jié)束后21d。在采用培美曲賽治療前1d、治療當(dāng)天、治療次日口服地塞米松，1d 2次，每次4mg。

三、觀察指標(biāo)

在患者治療期間觀察兩組患者治療效果、不良反應(yīng)以及生活質(zhì)量情況，同時(shí)跟蹤隨訪患者生存情況。

四、療效評(píng)價(jià)

近期療效分為四個(gè)等級(jí)，具體為：① 完全緩解(CR)：患者病灶全部消失，沒(méi)有出現(xiàn)新病灶，并且持續(xù)時(shí)間gt;1個(gè)月；② 部分緩解(PR)：患者的腫瘤最大直徑和最大直徑的乘積較治療前縮小不低于50%，并且持續(xù)時(shí)間gt;1個(gè)月；③ 穩(wěn)定(SD)：患者腫瘤最大直徑和最大直徑的乘積較治療前縮小lt;50%，或者增大lt;25%；④ 進(jìn)展(PD)：患者腫瘤最大直徑和最大直徑的乘積較治療前增大gt;25%[5]。不良反應(yīng)參考WHO的5級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)表示無(wú)不良反應(yīng)，Ⅰ級(jí)輕度不良反應(yīng)，Ⅱ級(jí)為中度不良反應(yīng)，Ⅲ級(jí)為重度不良反應(yīng)，Ⅳ為嚴(yán)重并發(fā)癥[6]。生活質(zhì)量評(píng)分采用的是Karnofsky行為狀況評(píng)分法，分別于治療前和治療后進(jìn)行，得分越高表明患者生活質(zhì)量越好[1]。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者患者近期總有效率和控制率比較

由下表數(shù)據(jù)可知，觀察組治療后近期總有效率和控制率高于對(duì)照組患者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Plt;0.05，(見(jiàn)表1)。

二、兩組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位生存期比較

表1 兩組患者患者近期總有效率和控制率比較[n(%)]

觀察組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位生存期均長(zhǎng)于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,Plt;0.05，(見(jiàn)表2)。

三、兩組患者的不良反應(yīng)情況比較

由下表數(shù)據(jù)可知，兩組患者主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，其中多是輕度或者中度的白細(xì)胞下降，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后得到有效緩解，且兩組患者中都沒(méi)有出現(xiàn)Ⅳ度嚴(yán)重不良反應(yīng)以及治療相關(guān)性的死亡病例。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Pgt;0.05，(見(jiàn)表3)。

表2 兩組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位生存期比較

注：與對(duì)照組比較，*為Plt;0.05

表3 兩組患者的不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

四、兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較

由下表數(shù)據(jù)可知，兩組患者治療前生活質(zhì)量評(píng)分均較低，比較差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分均顯著提高，觀察組生活治療評(píng)分顯著高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Plt;0.05，(見(jiàn)表4)。

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較(分，

討 論

據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺癌已成為臨床發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤疾病。臨床上常把肺癌分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和NSCLC兩大病理學(xué)分型，以NSCLC居多，約占肺癌總數(shù)的80%[7]。NSCLC的治療首選為手術(shù)治療，但由于NSCLC的發(fā)病在早期無(wú)典型臨床特點(diǎn)，因此確診時(shí)多已發(fā)展為晚期，無(wú)法再進(jìn)行手術(shù)治療，此時(shí)多會(huì)考慮化療或者分子靶向治療等非手術(shù)治療方法。近年來(lái)，EGFR-TKI在晚期NSCLC的治療中進(jìn)展迅速，已在世界范圍內(nèi)獲得認(rèn)可和應(yīng)用。雖然EGFR-TKI對(duì)改善NSCLC患者的生存情況療效顯著，但臨床發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)EGFR-TKI治療的患者在一段時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)EGFR-TKI耐藥，包括原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。目前，對(duì)于EGFR-TKI耐藥后的后續(xù)治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方法[8]。

吉非替尼為一種EGFR-TK抑制劑，其可通過(guò)對(duì)EGFR-TK的抑制來(lái)阻礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、血管生成等，且能夠加速瘤細(xì)胞的凋亡，其療效已得到臨床廣泛認(rèn)可[9]。培美曲賽是一種基于經(jīng)典的抗代謝類(lèi)藥物氟尿嘧啶和甲氨蝶呤基礎(chǔ)上制成的新型的多靶點(diǎn)抗葉酸劑，其作用機(jī)制是通過(guò)干擾機(jī)體內(nèi)細(xì)胞的復(fù)制過(guò)程中的葉酸依賴(lài)性代謝途徑的多個(gè)酶而起作用[10]。已有研究表明，培美曲賽與NSCLC晚期標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案中的多西他賽具有較為近似的中位生存期，但是比較培美曲賽的毒性相較而言更低，并且培美曲賽的優(yōu)勢(shì)貫穿各線化療，具有可重復(fù)性、一致性[11]。目前，有研究認(rèn)為EGFR-TKI獲得性耐藥發(fā)生后馬上中斷治療會(huì)導(dǎo)致腫瘤快速進(jìn)展，因此對(duì)于進(jìn)展緩慢的患者可不立即停止EGFR-TKI，而是選擇聯(lián)合培美曲賽進(jìn)行治療[12-13]。

本次研究對(duì)獲得性EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC患者分別給予培美曲賽聯(lián)合吉非替尼治療和單獨(dú)培美曲賽治療，旨在分析兩種治療方法的臨床療效。本次研究發(fā)現(xiàn)：采用培美曲賽聯(lián)合吉非替尼治療的患者的治療有效率和病情控制率均高于單獨(dú)采用培美曲賽；同時(shí)采用培美曲賽聯(lián)合吉非替尼治療的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位生存期也比采用單獨(dú)培美曲賽治療的患者更長(zhǎng)，且二者聯(lián)合用藥治療的患者生活質(zhì)量好于單獨(dú)培美曲賽治療，由此提示培美曲賽聯(lián)合吉非替尼治療獲得性EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC患者療效具有一定的優(yōu)勢(shì)，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量。分析可知，選擇培美曲賽聯(lián)合吉非替尼是基于二者之間具有較為明顯的協(xié)同作用下而進(jìn)行的，培美曲賽和吉非替尼相聯(lián)合用藥較于單獨(dú)用藥而言，能夠更好的抑制腫瘤細(xì)胞的繁殖、生長(zhǎng)，并可有效的加速腫瘤細(xì)胞的凋亡。另外，通過(guò)本次研究可知，培美曲賽聯(lián)合吉非替尼和單獨(dú)培美曲賽治療在不良反應(yīng)方面無(wú)顯著的差異，且均沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，可見(jiàn)培美曲賽聯(lián)合吉非替尼為一種較為安全的治療方法。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療獲得性EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC的療效較好，可減慢疾病的進(jìn)展速度，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量，不良反應(yīng)可耐受，具有廣泛推廣應(yīng)用價(jià)值。

[1] 魏媛,馬新宇,馬笛,等.一線EGFR-TKI耐藥后接受化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2016,32(2):228-231.

[2] 呂巧妹,金春英,張紅娟,等.化療序貫EGFR-TKI治療EGFR-TKI獲得性耐藥晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床觀察[J].疑難病雜志,2016,15(3):280-283,291.

[3] 周彩存,吳一龍,孫燕,等.組織學(xué)類(lèi)型對(duì)培美曲塞治療中國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌二線及一線后維持治療患者的綜合分析[J].中華腫瘤雜志,2014,36(1):29-33.

[4] 鞏曉瑞.EGFR-TKI耐藥的分子機(jī)制及耐藥后治療策略[J].癌癥進(jìn)展,2014,12(2):134-139.

[5] 劉敏知,劉暉群,候洪,等.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療EGFR-TKI耐藥非小細(xì)胞肺癌的療效分析[J].實(shí)用癌癥雜志,2016,31(11):1881-1883.

[6] 李佳旻,洪群英,張新,等.化療序貫EGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI獲得性耐藥患者的效果及安全性[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2014,94(30):2342-2345.

[7] Boye M,Wang X,Srimuninnimit V,et al.First-Line Pemetrexed Plus Cisplatin Followed by Gefitinib Maintenance Therapy Versus Gefitinib Monotherapy in East Asian Never-Smoker Patients With Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous Non-Small-cell Lung Cancer: Quality of Life Results From a Randomized Phase Ⅲ Trial[J].Clin Lung Cancer,2016,17(2):150-160.

[8] Watanabe H,Tamura T,Kagohashi K,et al.Successful pemetrexed-containing chemotherapy for epidermal growth factor receptor mutation-positive adenosquamous cell carcinoma of the lung: A case report[J].Mol Clin Oncol,2016,4(4):628-630.

[9] 程剛,艾斌.表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑耐藥后非小細(xì)胞肺癌治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床,2015,42(19):942-946.

[10] 皮燦,張一辰,徐崇銳,等.表皮生長(zhǎng)因子受體敏感突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌耐藥后的精準(zhǔn)治療[J].中華腫瘤雜志,2017,39(2):94-97.

[11] 陳詠梅,蔣志紅,陳金云,等.EGFR-TKI序貫化療對(duì)EGFR-TKI獲得性耐藥的中晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].臨床軍醫(yī)雜志,2015,43(11):1101-1104.

[12] Barnfield PC,Ellis PM.Second-Line Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer: New Developments for Tumours Not Harbouring Targetable Oncogenic Driver Mutations[J].Drugs,2016,76(14):1321-1336.

[13] 趙靜,周彩存,李鋒.EGFR-TKI獲得性耐藥后是否繼續(xù)TKI治療:來(lái)自IMPRESS研究的啟示[J].循證醫(yī)學(xué),2015,15(1):34-36.

ClinicalobservationofpemetrexedcombinedwithgefitinibintreatmentofpatientswithacquiredEGFR-TKIresistantadvancedNSCLC

WANGLei,LIYuan-ming,YISILAMUJIANGTu-erxun,WEIYu-tao
DepartmentofCardio-thoracicSurgery,theSecondAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi,Xinjiang830028,China

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of pemetrexed combined with gefitinib in treatment of patients with acquired EGFR-TKI-resistant advanced NSCLC.Methods90 patients with acquired EGFR-TKI-resistant advanced NSCLC from January 2015 to December 2016 were randomly divided into the observation group and the control group, 45 cases in each group. The observation group was given pemetrexed combined with gefitinib, and the control group was treated with pemetrexed. The therapeutic effect, survival status, adverse reaction and quality of life of the two groups were observed.ResultsThe total effective rate and the control rate (35.56% and 91.11%) in the observation group were significantly higher than those in the control group (28.89%, 73.33%) (Plt;0.05). The median no-progression survival time and median survival time in the observation group (3.32 months, 15.17 months) were longer than those in the control group (3.47 months, 8.29 months) (Plt;0.05). Neither of the two patients had severe grade IV adverse events or treatment-related death. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (Pgt;0.05). Quality of life scores were lower in both groups before treatment (Pgt;0.05). After treatment, the quality of life scores of both groups were significantly improved, and they were more pronounced in the observation group (58.74±8.46) than that in the control group (44.95±9.06) (Plt;0.05).ConclusionPemetrexed combined with gefitinib is effective in treatment of acquired EGFR-TKI-resistant advanced NSCLC, which can slow down the progression of the disease, prolong the survival time, and improve the quality of life with tolerably adverse reactions.

pemetrexed; gefitinib; epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor; non-small cell lung cancer; acquired resistance

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.039

1. 830028 新疆 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 心胸外科 2. 830008 新疆 烏魯木齊，新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院一附院 心胸外二科

魏育濤，E-mail：53447780@qq.com

2017-04-21]