糖尿病合并肺結(jié)核患者體內(nèi)抗結(jié)核藥物血藥濃度分析

毛曉輝 吳璇 王勃 薛欣 曹思哲 高新華 馬庭喜薛瑜 徐紓 郭鳳艷 王清虎

糖尿病合并肺結(jié)核患者體內(nèi)抗結(jié)核藥物血藥濃度分析

毛曉輝 吳璇 王勃 薛欣 曹思哲 高新華 馬庭喜薛瑜 徐紓 郭鳳艷 王清虎

目的研究糖尿病合并肺結(jié)核患者體內(nèi)異煙肼、利福平的血藥濃度與單純肺結(jié)核之間的差別，為臨床用藥提供理論支持。方法隨機(jī)選取糖尿病合并肺結(jié)核患者30例作為觀察組(A組)，單純肺結(jié)核組30例為對(duì)照組(B組)，采用高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定患者體內(nèi)異煙肼、利福平的血藥濃度，兩組間進(jìn)行比較，采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果(1) A組治療前的血藥濃度較治療后顯著降低[分別為(8.56±4.04)ug/mL和(14.91±4.99)ug/mL，t=-5.41，P=0.00]；(2) A組治療前后異煙肼的血藥濃度統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)顯著性差異[分別為(2.89±0.78)ug/mL和(2.92±0.71)ug/mL，t=-0.18，P=0.86]；(3) A組與B組比較，A組利福平的血藥濃度較B組顯著降低[分別為(8.56±4.04)ug/mL和(14.24±3.48)ug/mL，t=-5.77，P=0.00]；(4) A組與B組，兩組異煙肼的血藥濃度統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)顯著性差異[分別為(2.89±0.78)ug/mL和(2.96±0.96)ug/mL，t=-0.29，P=0.77]。結(jié)論肺結(jié)核患者體內(nèi)異煙肼的血藥濃度高低不受血糖的影響，但普遍偏低，利福平的血藥濃度有可能受血糖高低的影響，血糖的控制有可能會(huì)提高利福平的血藥濃度，因此要注意監(jiān)測(cè)其血藥濃度并及時(shí)調(diào)整給藥劑量。

結(jié)核，肺/并發(fā)癥;糖尿病;抗結(jié)核藥物;血藥濃度

我國(guó)是世界上22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，同時(shí)我國(guó)也是糖尿病大國(guó)，糖尿病患者是肺結(jié)核的高危人群，我國(guó)糖尿病合并肺結(jié)核率高達(dá)40%[1]，肺結(jié)核合并糖尿病的臨床發(fā)病率越來(lái)越高[2-3].兩病共存時(shí)治療周期長(zhǎng)，痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間長(zhǎng)，治療失敗率高?？菇Y(jié)核藥物血藥濃度的檢測(cè)近年來(lái)在臨床上越來(lái)越受到重視，Heysell 等[4]研究顯示抗結(jié)核藥物的血藥濃度與療效具有直接相關(guān)性，血藥濃度不足是療效不佳的原因之一。本研究旨在通過(guò)對(duì)糖尿病合并肺結(jié)核組與單純肺結(jié)核組患者體內(nèi)抗結(jié)核藥物的血藥濃度進(jìn)行檢測(cè)，進(jìn)一步了解肺結(jié)核患者體內(nèi)抗結(jié)核藥物的血藥濃度高低與血糖水平是否有關(guān)。

資料與方法

一、診斷標(biāo)準(zhǔn)

1 肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《肺結(jié)核診斷和治療指南》[5]

2 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]

二、病例選取

1 糖尿病組：隨機(jī)選取我院2015年12月至2017年5月初治肺結(jié)核同時(shí)合并糖尿病的患者30例，其中男性22例，女性8例，年齡28-68歲，平均年齡(46.58±6.02)歲，體質(zhì)量為49-70.2kg，平均體質(zhì)量(57.24±6.0)kg。

2 對(duì)照組：隨機(jī)選取同期單純初治肺結(jié)核患者30例，除外其它基礎(chǔ)疾病，其中男性20例，女性10例，年齡23-70歲，平均年齡(44.56±5.89)歲，體質(zhì)量為44-72.3kg，平均體質(zhì)量(55.4±6.0)kg。

兩組性別、年齡、體質(zhì)量均無(wú)顯著性差異(Pgt;0.05)

三、糖尿病組均采用胰島素降糖治療。抗結(jié)核藥物均給予HRZE四聯(lián)抗結(jié)核方案。異煙肼0.3g口服，1次/日(山西云鵬制藥有限公司、0.1g×100片)利福平0.45g/0.6g口服，1次/日(體質(zhì)量lt;50kg者0.45g，≥50kg者0.6g)(四川制藥制劑有限公司、0.15g×100片)。

四、血藥濃度檢測(cè)：A組分別在入院時(shí)服用異煙肼、利福平2h抽取靜脈血3mL送檢，采用高效液相色譜儀(HPLC)測(cè)定二者的血藥濃度，治療1月后再次檢測(cè)，同時(shí)檢測(cè)B組入院時(shí)的異煙肼、利福平的血藥濃度。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：收集整理病例相關(guān)資料及血藥濃度值，運(yùn)用SPSS18軟件將A組治療前后及AB組的兩種抗結(jié)核藥物的血藥濃度數(shù)值進(jìn)行比較，通過(guò)t檢驗(yàn)計(jì)算出相應(yīng)的P值，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 A組治療1月后較治療初利福平的血藥濃度顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)(見(jiàn)表1)。

二、A組治療1月后和治療初相比較，異煙肼的血藥濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)(見(jiàn)表1)。

三、A組治療初利福平的血藥濃度較B組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)(見(jiàn)表2)。

四、A組治療初異煙肼的血藥濃度較B組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)(見(jiàn)表2)。

五、不同組別異煙肼的血藥濃度多低于正常，與血糖高低無(wú)關(guān)(見(jiàn)表3)。

表1 糖尿病合并肺結(jié)核組治療前后抗結(jié)核藥物血藥濃度分析

表2 糖尿病合并肺結(jié)核組和單純肺結(jié)核組抗結(jié)核藥物血藥濃度分析

表3 糖尿病合并肺結(jié)核組和單純肺結(jié)核組異煙肼血藥濃度分析

討 論

我國(guó)是結(jié)核病高發(fā)的國(guó)家，結(jié)核病例數(shù)約占全球 12%[7]，結(jié)核病的疫情還不容樂(lè)觀?？菇Y(jié)核藥物是結(jié)核病化療的基石，自抗結(jié)核藥物問(wèn)世以來(lái)，結(jié)核病治愈率明顯提高，但仍有約13 %患者治療失敗[7]。治療失敗的原因有一部分是耐藥的問(wèn)題。有研究表明，患者體內(nèi)的治療藥物濃度與耐藥的發(fā)生相關(guān)[8]。藥物濃度過(guò)低可能誘發(fā)耐藥，Heysell 等[4]研究顯示抗結(jié)核藥物的血藥濃度與療效具有直接相關(guān)性，血藥濃度不足是療效不佳的原因之一。藥物濃度過(guò)高則會(huì)增加藥物的毒副作用，可造成藥物性肝損傷而影響化療效果[9]。因此，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，才能指導(dǎo)臨床用藥，更好的達(dá)到個(gè)體化治療。因此，抗結(jié)核藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)在結(jié)核病的治療中十分重要[10]。

糖尿病患者是結(jié)核病的高危人群，且二者共存時(shí)往往治療周期長(zhǎng)，療效差，復(fù)發(fā)率高。糖尿病患者往往合并肝腎等臟器的損害，而抗結(jié)核藥物大多是經(jīng)肝腎代謝。異煙肼和利福平是結(jié)核病化療藥物的基石。異煙肼對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有高度選擇性，對(duì)生長(zhǎng)旺盛的活動(dòng)期結(jié)核分枝桿菌有強(qiáng)大的殺滅作用，對(duì)靜止期結(jié)核分枝桿菌無(wú)殺滅作用而僅有抑菌作用，其 MIC 為 0.025-0.050 mg/L[11]。 本研究結(jié)果顯示，A組治療前后異煙肼的血藥濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且A組和B組異煙肼的血藥濃度差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組治療前和治療1月后的異煙肼血藥濃度值低于正常血藥濃度范圍(正常范圍為3-6ug/mL)的占73.3%，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；B組異煙肼的血藥濃度值低于正常濃度范圍的占70%，AB兩組相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與魏香蘭等[12]報(bào)道的結(jié)果一致。原因可能是因?yàn)楫悷熾轮饕诟蝺?nèi)由N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2(NAT-2)乙?；癁橐阴．悷熾潞彤悷熕岬龋詈笈c少量原形藥經(jīng)腎排出。異煙肼的代謝根據(jù) NAT-2不同的表型分為快代謝型、中間代謝型和慢代謝型[13]。 74.4%的中國(guó)人和大部分的亞洲人是快乙酰化型(結(jié)核病P510)，因此異煙肼的血藥濃度普遍偏低可能與此有關(guān)，慢代謝型患者異煙肼的暴露量大，可能具有更好的療效。可以看出，肺結(jié)核患者體內(nèi)異煙肼的血藥濃度高低不受血糖的影響，并且其血藥濃度值普遍偏低，需監(jiān)測(cè)并及時(shí)調(diào)整用藥劑量。

利福平是目前治療結(jié)核病最有效的藥物之一，主要經(jīng)肝臟代謝，體外試驗(yàn)表明，利福平對(duì)結(jié)核分枝桿菌的殺菌濃度為 0.005-0.2 mg/L[12]。該藥主要經(jīng)膽汁從腸道排泄，在腎功能減退患者中本品無(wú)蓄積。本研究結(jié)果提示A組治療初利福平的血藥濃度值低于治療1月后，同時(shí)也低于B組，考慮可能與A組治療初期的高血糖狀態(tài)有關(guān)，與王建崗等[14]報(bào)道結(jié)果相符合，分析原因可能與糖尿病患者往往合并有肝腎等臟器的損害有關(guān)，糖尿病可造成糖脂代謝紊亂，肝臟作為糖脂代謝重要的靶器官，糖尿病狀態(tài)下可產(chǎn)生脂肪肝、肝纖維化、肝硬化等肝臟疾病，其機(jī)制可能與氧化應(yīng)激有關(guān)[15]。有研究表明[16]：2 型糖尿病患者非酒精性脂肪肝、肝纖維化、肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加 ，肝臟病變時(shí)，肝臟的有效血流量減少，肝細(xì)胞對(duì)藥物的攝取和排泄減少，膽汁淤積，血漿蛋白合成減少，使得藥物的血藥濃度降低。因此可能導(dǎo)致導(dǎo)致利福平的血藥濃度降低。本研究結(jié)果與魏明等[17]報(bào)道的結(jié)果不一致?？赡芘c不同患者應(yīng)用利福平的血藥濃度個(gè)體差異較大有關(guān)，也有可能是因?yàn)橛械幕颊唛_始對(duì)藥物吸收不良，但當(dāng)藥物起作用后，血藥濃度可能增高有關(guān)，本研究的缺陷是樣本量少，采血的時(shí)間點(diǎn)過(guò)少，不能連續(xù)動(dòng)態(tài)反應(yīng)血藥濃度的狀態(tài)，有待于進(jìn)一步大樣本數(shù)據(jù)和多個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)的研究。

綜上，糖尿病合并肺結(jié)核時(shí)，往往病情療程長(zhǎng)、治愈率低、復(fù)發(fā)率高，本研究提示糖尿病患者的利福平血藥濃度降低可能是導(dǎo)致治療失敗的原因之一。因此，應(yīng)重視在抗結(jié)核治療過(guò)程中抗結(jié)核藥物特別是利福平的血藥濃度監(jiān)測(cè)，以更好的指導(dǎo)臨床用藥。

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Analysisofplasmaconcentrationsofisoniazid(INH)andrifampicin(RFP)ofdiabetespatientscomplicatedwithpulmonarytuberculosis

MAOXiao-hui,WUXuan,WANGBo,XUEXin,CAOSi-ze,GAOXin-hua,MATin-xi,XUEYu,XUSu,GUOFen-yan,WANGQing-hu
Xi’anChestHospital,Xi’an,Shaanxi710061,China

ObjectiveTo explore the deviation of plasma concentrations of isoniazid (INH) and rifampicin (RFP) between diabetes mellitus with pulmonary tuberculosis and pulmonary tuberculosis.Methods30 diabetes mellitus patients complicated with pulmonary tuberculosis were taken as the observation group (the group A), and another 30 tuberculosis patients as control group (the group B). It used high performance liquid chromatography (HPLC) to measure the plasma concentrations of isoniazid (INH) and rifampicin (RFP), and the results of the two groups were statistically analyzed by SPSS18.0.Results1. The plasma concentration of RFP in the group A decreased significantly after treatment [(8.56±4.04)ug/mL and (14.91±4.99)ug/mL respectively, (t=-5.41,P=0.00)]. 2. The plasma concentration of INH before and after treatment in the group A had no statistically significant [(2.89±0.78)ug/mL and (2.92±0.71)ug/mL respectively] (t=-0.18,P=0.86). 3. The plasma concentration of RFP decreased more significantly in the group A than in the group B [(8.56±4.04)ug/mL and (14.24±3.48)ug/mL respectively] (t=-5.77,P=0.00). 4. The plasma concentration of INH in the group A and the group B had no statistical significance [(2.89±0.78)ug/mL and (2.96±0.96)ug/mL respectively] (t=-0.29,P=0.77).ConclusionThe plasma concentration of INH in pulmonary tuberculosis patients is influenced by blood sugar but generally low. The plasma concentration of RFP may be influenced by blood sugar. The controlling of blood sugar may increase the plasma concentration of RFP. Therefore, plasma concentration should be monitored and drug dose should be adjusted appropriately.

tuberculosis; pulmonary/complication; diabetes; anti-tuberculosis drugs; plasma concentration

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.029

710100 陜西 西安，西安市胸科醫(yī)院 內(nèi)四科

2017-08-03]