烏司他丁聯(lián)合常規(guī)療法對慢阻肺并發(fā)Ⅱ型呼吸衰竭患者血清SP蛋白、肺部活化調(diào)節(jié)趨化因子的影響

羅明

烏司他丁聯(lián)合常規(guī)療法對慢阻肺并發(fā)Ⅱ型呼吸衰竭患者血清SP蛋白、肺部活化調(diào)節(jié)趨化因子的影響

羅明

目的對烏司他丁聯(lián)合常規(guī)療法對慢阻肺并發(fā)Ⅱ型呼吸衰竭患者血清SP蛋白、肺部活化調(diào)節(jié)趨化因子水平的影響進行分析。方法隨機選取2014年3月至2016年3月于我院診斷并進行治療的慢阻肺并發(fā)Ⅱ型呼吸衰竭患者共90例，采用數(shù)字隨機表法分為研究組和對照組，對照組患者進行常規(guī)治療，研究組患者在治療組基礎(chǔ)上聯(lián)合烏司他丁進行治療，對兩組患者治療前后的血氣指數(shù)、肺表面活性物相關(guān)蛋白D(SP-D)和肺部和活化控制趨因子(PARC/CCL18)水平進行檢測，并統(tǒng)計治療后的總有效率。結(jié)果研究組患者的治療總有效率明顯高于對照組(χ2=9.834，P=0.000)；兩組患者治療前各項血氣指數(shù)無明顯差異，治療后各項指數(shù)均有顯著改善，其中治療后研究組患者的PaO2、SaO2、pH水平明顯高于對照組(t=2.533，P=0.012；t=3.030，P=0.003；t=2.577，P=0.012)，PaCO2的值明顯低于對照組(t=4.734，P=0.004)；治療后的肺功能指標(biāo)也得到明顯改善，并且治療后研究組PEF和FEV1的值明顯高于對照組(t=4.830，P=0.000；t=3.630，P=0.002)；并且治療后兩組患者PARC/CCL18和SP-D水平均顯著降低，其中研究組兩項指標(biāo)的值均明顯低于對照組(t=3.823，P=0.008；t=4.693，P=0.000)。結(jié)論烏司他丁聯(lián)合常規(guī)療法可更有效的提高慢阻肺并發(fā)Ⅱ型呼吸衰竭患者的血氣指標(biāo)、肺功能和PARC/CCL18、SP-D指標(biāo)并且具有更好的臨床效果，值得在臨床上推廣。

烏司他??；呼吸衰竭；血清SP蛋白；肺部活化調(diào)節(jié)趨化因子

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)一種難治的呼吸系統(tǒng)疾病，其特點為呼吸道氣流持續(xù)性阻塞，其患者臨床現(xiàn)象主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、呼吸困難等[1]。慢阻肺的病因未完全明確，目前認(rèn)為慢阻肺的發(fā)病過程為全身性慢性炎癥反應(yīng)，炎癥介質(zhì)及炎癥細(xì)胞在血液循環(huán)系統(tǒng)中起到重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺可能由粉塵等空氣污染或個體差異導(dǎo)致[2]。臨床上治療慢阻肺的方法主要是針對其咳嗽、感染等臨床現(xiàn)象進行常規(guī)的、緩解性的治療，這種治療方法雖可以緩解癥狀，但治療效果不能令人滿意，還可能導(dǎo)致呼吸衰竭等嚴(yán)重不良后果[3]。此外，還有研究表明慢阻肺聯(lián)合II型呼吸衰竭患者體內(nèi)炎性因子的升高程度和其病情的嚴(yán)重程度具有正相關(guān)性[4]，并且肺表面活性物相關(guān)蛋白D(SP-D)及肺部和活化控制趨因子(PARC/CCL18)的水平也與慢阻肺和呼吸衰竭有著密切的聯(lián)系。烏司他丁是一種糖蛋白，由143個氨基酸組成，最早從健康成年男子的新鮮尿液中純化出，是一種具有對多種酶具有抑制作用的蛋白酶抑制劑，其能夠抑制溶酶體酶的釋放、清除氧自由基及抑制炎癥介質(zhì)釋放的作用，所以對于抑制人體內(nèi)的炎癥反應(yīng)及改善組織水腫有著顯著效果，對慢阻肺合并II型呼吸衰竭有著治療作用[5]。烏司他丁通過抑制慢阻肺患者炎性因子的釋放，防止白細(xì)胞與炎性因子之間的相互作用，降低白細(xì)胞對組織的損傷，從而降低炎癥導(dǎo)致的肺功能損傷。本次試驗采用烏司他丁聯(lián)合常規(guī)療法治療慢阻肺合并II型呼吸衰竭患者獲得較好的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

收集2014年3月-2016年3月于我院診斷并接受治療的慢阻肺并發(fā)Ⅱ型呼吸衰竭患者共90例，其中男68例，女22例，年齡49-75歲，平均年齡(62.3±3.7)歲；疾病歷史4-18年，平均(10.5±3.1)年。其納入標(biāo)準(zhǔn)為：① 所有患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中對于慢阻肺的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；② 于II型呼吸衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：血氧分壓(PaO2)lt;60 mmHg；③ 年齡在20-75歲之間的患者；④ 所有患者均具有清醒的意識和獨立思考的能力；⑤ 所有患者及其家屬知情并簽署知情同意書；其排除標(biāo)準(zhǔn)為：① 年齡小于20歲或大于75歲的患者；② 合并嚴(yán)重其他類型肺部病變的患者；③ 合并嚴(yán)重心腦血管或免疫性疾病的患者；④ 需要進行有創(chuàng)通氣的患者；⑤ 近50d內(nèi)曾接受過相關(guān)治療或使用過免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等進行治療的患者；⑥ 對烏司他丁過敏的患者。將以上患者按照數(shù)字隨機表法分為兩組，研究組共45例，其中男34例，女11例，年齡49-75歲，平均(61.5±4.4)歲，病程6-18年，平均(9.9±2.5)年；對照組共有45例，其中男34例，女11例，年齡53-74歲，平均(63.4±3.4)歲，病程4-17年，平均(10.4±2.2)年，兩組患者的年齡、性別比例、病史和臨床癥狀等無明顯差異(Pgt;0.05)。本次試驗已獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)。

二、治療方法

對照組進行單純的常規(guī)治療，使用丙酸氟替卡松鼻噴霧劑(葛蘭素史克集團公，H20140117)進行抗感染、化痰平喘治療，每次200μg/，每日一次，同時輔助/控制通氣4-12h穩(wěn)定患者病情后進行壓力支持通氣治療，參數(shù)為：呼吸頻率：13-15次/min；呼吸比：1 ∶2；氧氣濃度：50%；潮氣量：8-9mL/kg，治療7d。研究組在對照組的基礎(chǔ)上使用烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990133)聯(lián)合治療，100 000 U烏司他丁使用500mL葡萄糖注射液(5 %，河南太龍藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41023508)靜脈滴注，治療7d。

三、療效評價[8]

在治療后對患者臨床癥狀緩解程度、肺功能改善情況及血氣分析進行，其中顯效：紫紺等臨床癥狀消失，呼吸功能、肺功能和血氣分析結(jié)果得到顯著改善，呼吸困難解除；有效：患者紫紺等臨床癥狀顯著消失，呼吸功能、肺功能和血氣指數(shù)有所好轉(zhuǎn)，呼吸困難基本解除；無效：患者癥狀和各指標(biāo)無改善甚至發(fā)生惡化。有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

四、觀察指標(biāo)

1 動脈血氣分析：分別在治療前后抽取兩組患者的動脈血2mL，使用動脈血氣分析儀(丹麥，雷度ABL800)進行血氣分析，對PaCO2、PaO2、SaO2、pH指標(biāo)進行檢測。

2 肺功能檢測：分別在治療前后檢測兩組患者的呼氣峰值流速(PEF)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)，檢測儀器為肺功能儀(日本，MINATO)。

3 PARC/CCL18 SP-D水平：使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA和試劑盒(美國，Ramp;D)，分別檢測PARC/CCL18 SP-D的水平。分別在治療前后抽取兩組患者靜脈血4mL，離心(3000 r/min)10min后取血清，標(biāo)本處理、測定步驟及含量計算均嚴(yán)格按試劑盒說明書的操作規(guī)程進行。

五、統(tǒng)計學(xué)方法：

結(jié) 果

一、療效比較

兩組的療效具有明顯差異，研究組的總有效率明顯高于研究組，Plt;0.05，(見表1)。

表1 兩組患者臨床效果對比

二、兩組患者治療前后血氣水平比較

治療前兩組患者的各項血氣指標(biāo)無明顯差異(Pgt;0.05)；治療后兩組患者動脈血PaO2、SaO2、pH水平均顯著提高，PaCO2水平顯著降低(Plt;0.05)，并且兩組患者PaO2、PaCO2、SaO2、PH水平有些明顯差異，Plt;0.05，(見表2)。

表2 兩組患者治療前后血氣水平比較

三、兩組患者治療前后肺功能比較

治療前兩組患者的PEF、FEV1值無明顯差異(Pgt;0.05)；兩組患者治療后的PEF、FEV1值均明顯升高(Plt;0.05)，并且治療后研究組患者PEF、FEV1值均明顯高于對照組，Plt;0.05，(見表3)。

表3 兩組患者治療前后肺功能比較

四、兩組患者治療前后 PARC/CCL18、SP-D水平比較

治療前PARC/CCL18、SP-D水平分別比較無明顯差異(Plt;0.05)；治療后，兩組患者PARC/CCL18、SP-D值均顯著降低(Plt;0.05)，并且研究組患者PARC/CCL18、SP-D值均明顯低于對照組，Plt;0.05，(見表4)。

表4 兩組患者治療前后 PARC/CCL18、SP-D水平比較

討 論

在我國，慢阻肺是威脅人類生命的第三大疾病，環(huán)境問題是慢阻肺的最主要致病因素之一，隨著我國空氣污染的加劇，慢阻肺的發(fā)病率和致死率也在逐年升高[9]。慢阻肺合并II型呼吸衰竭是指一種發(fā)紺、呼吸困難同時發(fā)作的一種代謝障礙的疾病，其表現(xiàn)為動脈血樣分壓(PaO2)低于60mmHg[8]。慢阻肺的發(fā)病機理為，由于患者的呼吸系統(tǒng)長期處于炎癥狀態(tài)，粘液分泌異常，纖毛運動障礙，使得肺泡順應(yīng)性降低，從而導(dǎo)致氣體彌散障礙和肺通氣量不足，由于氣體交換受阻從而導(dǎo)致血液中CO2含量增加血液PH降低最終導(dǎo)致高碳酸血癥[10]。烏司他丁作為一種蛋白酶抑制劑具有很強的抗炎作用，對炎癥反應(yīng)通路中的多種酶產(chǎn)生抑制作用，抑制炎癥炎癥因子的釋放，輔助治療慢阻肺合并II型呼吸衰竭[11]。

由于慢阻肺合并II型呼吸衰竭的患者呼吸系統(tǒng)長期處于疲勞狀態(tài)，肺部的收縮擴張能力受到很大影響，使得呼氣末正壓保持在很高的水平，形成呼吸衰竭，并阻礙氣體交換過程，使得體內(nèi)O2得不到補充而降低，但CO2因無法排除體外而升高，最終影響血液PH[12]。因此對慢阻肺合并II型呼吸衰竭患者進行血氣檢驗可反映患者的呼吸狀況。治療前，兩組患者各項血氣指標(biāo)均處于失調(diào)狀態(tài)，血液中CO2含量過高，O2含量過低，血液PH值也低于正常水平。經(jīng)過治療后，患者血液中CO2含量顯著降低，O2含量和血液PH明顯升高，患者血氣指數(shù)和肺部的通氣和擴張功能均到顯著改善，并且研究組的改善程度明顯高于對照組，這說明使用烏司他丁聯(lián)合常規(guī)治療方法可更有效的改進肺部功能。推測烏司他丁通過抑制肺部組織的浸潤和炎癥介質(zhì)的釋放，改善肺泡間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、出血及水腫癥狀，進而改善患者的血氧飽和度，病降低肺部微血管的通透性，從而保護肺組織，最終改善肺部功能。

除對常規(guī)肺功能指標(biāo)進行檢測外，本次研究還對SP-D、PARC/CCL18水平進行檢測。SP-D是一種重要的抗炎介質(zhì)，主要由肺上皮細(xì)胞分泌[13-14]，馮瑩等[13]發(fā)現(xiàn)慢阻肺聯(lián)合II型呼吸衰竭患者體內(nèi)SP-D明顯升高，并且El-Deek等[14]發(fā)現(xiàn)SP-D的值與其病情的嚴(yán)重程度正相關(guān)。本次研究發(fā)現(xiàn)研究組治療后SP-D的含量明顯低于對照組，提示了SP-D與慢阻肺聯(lián)合II型呼吸衰竭患者的發(fā)病有關(guān)，可作為其療效判定標(biāo)準(zhǔn)之一。在慢阻肺聯(lián)合II型呼吸衰竭患者體內(nèi)，肺上皮細(xì)胞受損，引起SP-D的分泌降低，從而使肺泡表面減張能力受損，不能維持肺泡正常大小，進而影響患者肺部功能；另外，由于患者的肺上皮細(xì)胞受損，使肺毛細(xì)血管通透性增高，導(dǎo)致大量血漿蛋白滲出，抑制SP-D功能，最終影響患者肺部功能。本研究中慢阻肺聯(lián)合II型呼吸衰竭患者給予烏司他丁聯(lián)合常規(guī)治療后，SP-D水平降低，表明患者的肺上皮細(xì)胞得到改善，最終改進肺部功能。PARC/CCL18主要由樹突狀細(xì)胞和選擇性活化的肺巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可通過上調(diào)TNF-α、MMP-2等炎癥因子引發(fā)炎癥反應(yīng)，有證據(jù)顯示[15]血漿PARC/CCL-18水平在肺纖維化患者中升高，與纖維化活動增強和生存期縮短相關(guān)，并且慢阻肺患者體內(nèi)的PARC/CCL18含量明顯升高，加劇患者的肺部炎癥反應(yīng)，Aul等[16]發(fā)現(xiàn)在慢阻肺合并呼吸衰竭模型中PARC/CCL18的含量明顯升高，但是關(guān)于此類的研究較少。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢阻肺合并II型呼吸衰竭患者體內(nèi)的PARC/CCL18含量很高，并且經(jīng)過治療后，其含量明顯下降，研究組PARC/CCL18值明顯低于對照組，這可能暗示慢阻肺合并II型呼吸衰竭的發(fā)病機制與其有關(guān)，而PARC/CCL18又由巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞分泌，提示這兩種細(xì)胞在慢阻肺以及II級呼吸衰竭患者的發(fā)病過程起著重要作用。在肺損傷過程中，巨噬細(xì)胞通過分泌免疫炎性細(xì)胞因子參與早期肺泡炎癥反應(yīng)，而樹突狀細(xì)胞通過調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的浸潤參與早期肺部炎癥反應(yīng)。本研究中慢阻肺聯(lián)合II型呼吸衰竭患者給予烏司他丁聯(lián)合常規(guī)治療后，患者體內(nèi)的PARC/CCL18水平顯著降低，推測患者肺部的炎癥反應(yīng)減弱，有利于肺部功能的恢復(fù)。并且臨床療效評價也顯示使用烏司他丁聯(lián)合常規(guī)治療具有更高的總有效率。

本次研究表明應(yīng)用烏司他丁聯(lián)合常規(guī)治療方法可有效治療慢阻肺合并Ⅱ型呼吸衰竭患者肺部和支氣管的呼吸功能，使各炎癥指標(biāo)明顯下降，相比于常規(guī)治療具有更好的臨床效果，值得在臨床上推廣。

[1] 王成祥,劉言.慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期臨床干預(yù)措施研究進展[J].中華中醫(yī)藥雜志,2014,29(2):520-523.

[2] de Marco R,Pesce G,Marcon A,et al.The Coexistence of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): Prevalence and Risk Factors in Young, Middle-aged and Elderly People from the General Population[J].PLoS One,2013,8(5):e62985.

[3] 胡旭,靳開宇,范賢明.慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張的發(fā)病機制、診斷與治療研究進展[J].山東醫(yī)藥,2016,56(31):106-108.

[4] 李寶福.適應(yīng)性支持通氣模式在慢阻肺合并Ⅱ型呼吸衰竭治療中的應(yīng)用[J].山東醫(yī)藥,2015,55(42):69-71.

[5] 毛剛,吳清安,劉磊.烏司他丁的藥理作用機制及臨床應(yīng)用進展[J].山東醫(yī)藥,2015,55(30):94-96.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南 (2013年修訂版)[S].中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36(4):255-264.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會呼吸生理與重癥監(jiān)護學(xué)組,《中華結(jié)核和呼吸雜志》編輯委員會.無創(chuàng)正壓通氣臨床應(yīng)用專家共識[S].中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,32(2):86-98.

[8] 劉莉麗,孟建斌,王文欣,等.納洛酮聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2016,32(16):1443-1445.

[9] 李銀娟,方秋紅.住院慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者季候分布特點調(diào)查及氣象影響因素分析[J].中國全科醫(yī)學(xué),2015,18(14):1695-1699.

[10] Barrecheguren M,Esquinas C,Miravitlles M.The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome (ACOS): opportunities and challenges[J].Curr Opin Pulm Med,2015,21(1):74-79.

[11] 李仕軍,韓素芳.烏司他丁對AECOPD患者血清TNF-α和IL-6的干預(yù)研究[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育,2015,13(1):66-68.

[12] Kankaanranta H,Harju T,Kilpel?inen M,et al.Diagnosis and pharmacotherapy of stable chronic obstmctive pulmonary disease: the finnish guidelines[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol,2015,116(4):291-307.

[13] 馮瑩,張梓楠,曹惠芳,等.序貫康復(fù)治療慢阻肺合并Ⅱ型呼吸衰竭療效及對SP-D、CC16的影響[J].疑難病雜志,2015,14(2):132-136.

[14] El-Deek SE,Makhlouf HA,Saleem TH,et al.Surfactant protein D, soluble intercellular adhesion molecule-1 and high-sensitivity C-reactive protein as biomarkers of chronic obstructive pulmonary disease[J].Med Princ Pract,2013,22(5): 469-474.

[15] Kim HB,Kim CK,Ijima K,et al.Protein microarray analysis in patients with asthma: elevation of the chemokine PARC/CCL 18 in sputum[J].Chest,2009，135(2):295-302.

[16] Aul R,Armstrong J,Duvoix A,et al.Inhaled LPS challenges in smokers: a study of pulmonary and systemic effects[J].Br J Clin Pharmacol,2012,74(6):1023-1032.

EffectofulinastatincombinedwithconventionaltherapyonserumSPandactivatedchemokinesinpatientswithCOPDcomplicatedwithtypeⅡrespiratoryfailure

LUOMing.
theSecondPeople’sHospitalofJingzhouCity,Jingzhou,Hubei434000,China

ObjectiveTo investigate the effect of ulinastatin combined with conventional therapy on the levels of serum SP and pulmonary chemokines in patients with COPD complicated with type Ⅱ respiratory failure.Methods90 COPD patients complicated with type Ⅱ respiratory failure selected from March 2014 to 2016 were randomly divided into the study group and the control group. The control group was given conventional treatment, and the study group were treated with ulinastatin on the basis of the control group. The blood gas index, SP-D and PARC/CCL18 levels and the total effective rate of the two groups were measured before and after the treatment.ResultsThe total effective rate of the treatment group was significantly higher than that of the control group (χ2=9.834,P=0.000). There was no significant difference in blood gas between the two groups before treatment. After treatment, the indexes of the two groups improved significantly, (t=2.533,P=0.012;t=3.030,P=0.003;t=2.577,P=0.012). PaCO2was significantly lower in the study group than in the control group (t=4.734,P=0.004). After treatment, the pulmonary function indexes were improved significantly, and the values of PEF and FEV1in the study group were significantly higher than those in the control group (t=4.830,P=0.000;t=3.630,P=0.002. The levels of PARC/CCL18 and SP-D in the two groups were significantly lower than those in the control group (t=3.823,P=0.008;t=4.693,P=0.000).ConclusionUlinastatin combined with conventional therapy can improve blood gas index, lung function and PARC/CCL18, SP-D index of patients with COPD complicated with type Ⅱ respiratory failure and have better clinical effect, which is worthy of widely clinical application.

ulinastatin; respiratory failure; serum SP protein; pulmonary activation-regulated chemotactic factor

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.017

434000 湖北 荊州，荊州市第二人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科

2017-04-05]