超脈沖CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合外用藥治療頑固性白癜風(fēng)的療效評(píng)價(jià)

劉 濤 丁街生 李志武 董秀芹

·論著·

超脈沖CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合外用藥治療頑固性白癜風(fēng)的療效評(píng)價(jià)

劉 濤 丁街生 李志武 董秀芹

目的評(píng)價(jià)超脈沖CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合外用藥膏治療頑固性白癜風(fēng)的臨床療效。方法將56例頑固性白癜風(fēng)患者隨機(jī)分成治療組29例(皮損52塊)和對(duì)照組27例(皮損48塊)，均外用丙酸氟替卡松乳膏及卡泊三醇每日1次，療程12周。治療組另給予CO2點(diǎn)陣激光治療，1次/3周，共4次。12周后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果治療組中有效皮損36塊，有效率76.6%；對(duì)照組有效皮損18塊，有效率42.9%，差異有顯著性(Plt;0.01)。結(jié)論點(diǎn)陣激光聯(lián)合外用藥物治療白癜風(fēng)比單用藥物療效明顯。

超脈沖CO2點(diǎn)陣激光； 頑固性白癜風(fēng)； 聯(lián)合治療

白癜風(fēng)是一種嚴(yán)重危害人類身心健康的疾病，累及人的皮膚黏膜和毛發(fā)，其特征是因黑色素細(xì)胞丟失引起的毛發(fā)變白及皮膚黏膜出現(xiàn)大小形狀不等的白斑，隨發(fā)病時(shí)間延長白斑不斷擴(kuò)大，部分患者白斑甚至覆蓋全身皮膚[1,2]。治療方法也多種多樣，包括口服藥物如糖皮質(zhì)激素、中藥制劑，外用藥物如糖皮質(zhì)激素藥膏、免疫抑制劑藥物他克莫司等及光化學(xué)療效如高能紫外線、窄波UVB等、自體表皮移植等方法[3,4]，其目的主要是增加皮損中黑素細(xì)胞的數(shù)量，使皮膚顏色恢復(fù)正常，各類療法均有優(yōu)缺點(diǎn)，取得了一定的療效，但目前對(duì)部分頑固性白癜風(fēng)皮損特別是肢端型白癜風(fēng)的療效不佳。尋找更加有效，易操作的治療方法，我科室開展了多項(xiàng)相關(guān)的臨床研究，其中我科室自2013年9月至2016年6月采用超脈沖CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素藥膏治療頑固性白癜風(fēng)患者，取得較為滿意的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共入選56例，為2013年9月至2016年6月本科門診及住院患者，所有入選的患者均簽署知情同意書。所有患者均由活動(dòng)期白癜風(fēng)治療后達(dá)到穩(wěn)定期，停用口服藥物至少2周，既往采用過其他治療但療效不明顯。治療組男13例，女16例，共29例，共有皮損52塊，平均年齡30.8歲(5～60歲)；病程最短12～121個(gè)月，平均49.2個(gè)月。Fitzpatrick皮膚分型為III～I(xiàn)V型，其中III型皮膚為14例，IV型為15例。治療中途退出2例，共統(tǒng)計(jì)皮損斑塊47塊，色素脫失區(qū)分布于面、頸、肩、軀干、腿與手部，按照患者皮損分布情況分成頭面部皮損治療組(4)、軀干治療組(7)、四肢治療組(14)和肢端治療組(22)。對(duì)照組患者共27例，男12例，女15例，平均年齡36.3(11～65.5)歲，病程11～132個(gè)月，平均48.5個(gè)月，皮損共有48塊，F(xiàn)itzpatrick皮膚分型為III～I(xiàn)V型，其中III型皮膚為13例，IV型為14例，治療中途退出3例，共統(tǒng)計(jì)皮損斑塊42塊，分成頭面部皮損治療組(4)、軀干治療組(6)、四肢治療組(11)和肢端治療組(21)。兩組患者年齡、病程等均無顯著性差異。兩組疾病構(gòu)成具有可比性。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均要求色素減退的面積占全身皮膚面積的10%及以下。白癜風(fēng)患者都經(jīng)過我科系統(tǒng)治療進(jìn)入穩(wěn)定期(病變部位在過去2個(gè)月沒有變化)，停用藥物2周，既往各種治療后病情頑固，療效不佳。

1.1.2 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①皮損局部有液體滲出或合并活動(dòng)的細(xì)菌、病毒或真菌感染者；②皮疹分布于皮膚皺褶部位如肛周、外陰者及黏膜部位；③已知對(duì)丙酸氟替卡松(克廷膚)及化學(xué)結(jié)構(gòu)類似藥物有過敏史者；④有嚴(yán)重心、肝、腎功能損害及嚴(yán)重免疫功能低下(包括HIV陽性者)的患者；⑤有神經(jīng)精神疾病或有其它皮膚病史(如斑塊狀銀屑病)或正在使用影響治療的其它藥物的患者且可能干擾評(píng)價(jià)本研究的用藥效果者；⑥治療前4周內(nèi)系統(tǒng)應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者；⑦治療前2周內(nèi)局部應(yīng)用過糖皮質(zhì)皮質(zhì)激素及非甾體抗炎藥；⑧妊娠或哺乳期婦女；⑨疤痕體質(zhì)患者。

1.1.3 儀器及參數(shù) 美國LiumniS(科醫(yī)人)公司生產(chǎn)的超脈沖(uItrapulse)Surgitouch刪型CO2激光器，Ultrapulse模式，光斑直徑為l mm UP手具，脈沖能量2～225 mJ，輸出功率為1～60 W，眼部保護(hù)器等。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 術(shù)前向患者詳細(xì)介紹治療前后注意事項(xiàng)，簽署治療知情同意書，每次治療前后均由專人用同一相機(jī)，在同一光源、同一角度上對(duì)治療區(qū)進(jìn)行拍照并存檔，以便復(fù)診時(shí)評(píng)估療效。治療前清潔皮損部位，治療部位外涂利多卡因乳膏(2.5%利多卡因，北京紫光制藥有限公司生產(chǎn))厚度1～2 mm，單向封包，時(shí)間30～40 min。清除利多卡因乳膏后，75%酒精消毒創(chuàng)面，治療時(shí)戴好眼部保護(hù)器。

A：CO2點(diǎn)陣激光：采用deepFXTM手具，根據(jù)白癜風(fēng)皮損的位置情況能量在10～25 mJ，能量密度15%，頻率300 Hz，時(shí)間間隔0.5 s根據(jù)疤痕的形狀選擇不能的治療形狀。治療時(shí)治療頭輕接觸皮膚，治療以出現(xiàn)紅腫、少許滲出為治療終點(diǎn)。3周1次，治療后白天予達(dá)力士涂于患處，夜間予克廷膚同樣將乳膏薄薄涂于患處，每日各1次，療程12周。對(duì)照組僅給予達(dá)力士及克廷膚治療，治療方法同治療組；兩組均給予常規(guī)口服藥物治療，于就診治療前、用藥后第6周、第9周及第12周，記錄患者的臨床表現(xiàn)、判斷療效并觀察不良反應(yīng)。同一病例由同一觀察者觀察并記錄。治療組患者治療前與患者溝通，介紹基本技術(shù)原理及術(shù)后反應(yīng)、注意事項(xiàng)，使患者建立治療信心和耐心。簽署知情同意書。治療組及對(duì)照組治療前后均采用單鏡頭反光數(shù)碼相機(jī)對(duì)治療部位拍照。

1.2.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 每個(gè)患者第一次治療前皮損部位都常規(guī)照相，同時(shí)每次治療前后給予常規(guī)照相評(píng)估療效。根據(jù)全國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)會(huì)色素性皮膚病學(xué)組制定的白癜風(fēng)療效標(biāo)準(zhǔn)判定療效。痊愈：白斑全部消退，皮色恢復(fù)正常；顯效：白斑部分消退或縮小，皮色恢復(fù)正常面積占皮損面積≥50%；有效：白斑部分消退或縮小，恢復(fù)正常皮色面積占皮損面積≥10%或有較多色素點(diǎn)生成；無效：白斑無色素再生或擴(kuò)大[5]。療效的評(píng)估有至少2個(gè)觀察者評(píng)分，總有效率以痊愈率加顯效率計(jì)算。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)Plt;0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

不良反應(yīng)評(píng)估：每次隨訪記錄患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，若發(fā)生則記錄其發(fā)生時(shí)間、表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等。耐受性評(píng)估：療程結(jié)束后由醫(yī)生和患者評(píng)價(jià)耐受性，分為差、一般、好、很好4級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 療效 治療12周后兩種方法治療白癜風(fēng)的有效率差異有顯著性(χ2=10.58，Plt;0.01)，同時(shí)治療6周及9周時(shí)有效率同樣存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。點(diǎn)陣激光治療組起效更快，療效更佳。治療組中頭面部痊愈1、顯效0，有效2，無效1；軀干治療組痊愈1，顯效2，有效2，無效2；四肢治療組痊愈3，顯效4，有效4，無效3；肢端治療組痊愈3、顯效7，有效7，無效5；總計(jì)痊愈8，顯效13，有效15，無效11，有效率76.6%；對(duì)照組中：頭面部治療組痊愈1，顯效1，有效1，無效1；軀干痊愈1，顯效1，有效1，無效3；四肢治療組痊愈1，顯效2，有效2，無效6；肢端治療組痊愈0，顯效2，有效5，無效14；總計(jì)痊愈3，顯效6，有效9，無效24，有效率42.9%。部分患者因12周前已達(dá)到臨床治愈，未完成12周治療，但仍隨訪12周。見表1。

在有毛發(fā)的部位，多從毛囊開始出現(xiàn)色素點(diǎn)，漸漸擴(kuò)大至整個(gè)皮損，在無毛發(fā)的部位，多從皮損周邊開始色素增生、恢復(fù)。

2.2 不良反應(yīng) 治療組中29例患者點(diǎn)陣激光治療中出現(xiàn)疼痛，但都能耐受；4例患者在點(diǎn)陣激光治療后出現(xiàn)有點(diǎn)狀出血，未見有大出血情況，可自行止血；5例患者于治療后出現(xiàn)皮損區(qū)的紅腫，但紅腫在治療后3天一般可以自行消退。

表1 兩治療組不同階段有效率比較 塊

注：Plt;0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

3 討論

白癜風(fēng)是一種常見、多發(fā)的后天性色素脫失性疾病，表現(xiàn)為局限性或泛發(fā)性色素脫失、白斑，各種族均可發(fā)病，無性別差異[1，2]。白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制是局部黑素細(xì)胞的脫失，導(dǎo)致局部白斑的形成，所有白癜風(fēng)的治療主要是通過各種治療手段刺激基底層黑素細(xì)胞的生長、增殖及遷延，從而達(dá)到顏色恢復(fù)的目的。部分頑固性白癜風(fēng)特別是肢端性白癜風(fēng)治療的困難，既往考慮為肢端部位皮膚較厚，藥物難以滲入，特別是光療難以滲透進(jìn)去，導(dǎo)致治療困難。本研究采用CO2點(diǎn)陣激光，主要是對(duì)表皮及真皮淺層進(jìn)行汽化、剝脫[3，4]，促進(jìn)外用藥物穿透到角質(zhì)層的深層部位，加快并增強(qiáng)了外用藥物的藥效。目前國內(nèi)也有部分學(xué)者采用點(diǎn)陣激光治療白癜風(fēng)取得了一定的療效，包括點(diǎn)陣激光治療后采用得寶松封包以及準(zhǔn)分子308激光照射、NB-UVB等[3-6]，都證明了二氧化碳點(diǎn)陣激光治療白癜風(fēng)療效較為確切、安全，且該治療手段在各層醫(yī)院均容易開展，同時(shí)我們研究發(fā)現(xiàn)單純采用點(diǎn)陣激光加外用藥物也可以達(dá)到白癜風(fēng)的有效治療，較其他方法治療頑固性白癜風(fēng)更加簡單、有效。

點(diǎn)陣激光產(chǎn)生陣列樣排列的微小光束作用于皮膚，皮膚組織水吸收激光能量后，形成多個(gè)柱形結(jié)構(gòu)的微小熱損傷區(qū)，稱微治療區(qū)或微熱損傷區(qū)。與傳統(tǒng)激光產(chǎn)生的片狀熱損傷不同，點(diǎn)陣激光每個(gè)微治療區(qū)周圍形成環(huán)形組織凝固帶或熱損傷帶，在外周為未損傷的正常組織，從而使治療后皮膚能快速恢復(fù)，無傳統(tǒng)剝脫性治療的風(fēng)險(xiǎn)，減少了治療可能的不良反應(yīng)與顧慮[10]。同時(shí)我們?cè)谥委熤邪l(fā)現(xiàn)采用二氧化碳點(diǎn)陣激光治療療效較2940 nm餌激光點(diǎn)陣治療療效較好，餌激光點(diǎn)陣治療頑固性白癜風(fēng)效果不夠理想，可能與餌激光點(diǎn)陣剝脫的深度不夠有關(guān)，從而進(jìn)一步證實(shí)了頑固性白癜風(fēng)治療困難的原因，對(duì)餌激光點(diǎn)陣治療白癜風(fēng)的療效與國內(nèi)有關(guān)研究結(jié)果有不同[8]，可能與選擇的病人的病情及部位等有關(guān)。

CO2點(diǎn)陣激光治療白癜風(fēng)的可能機(jī)制：①點(diǎn)陣激光刺激基底層黑素細(xì)胞的生長、增殖、遷移及黑素的形成，部分末端部位表皮較厚，2940餌激光點(diǎn)陣剝脫的深度可能部分未達(dá)到基底層，也正好解釋了其療效不佳的問題[9]；②點(diǎn)陣激光治療后局部微環(huán)境的改變，部分細(xì)胞因子、生長因子的聚集；③點(diǎn)陣激光刺激了未損傷正常組織的外毛囊根鞘部的成黑素細(xì)胞的活化、增殖和遷移[10]；④點(diǎn)陣激光改善了治療部位局部微循環(huán)，改善了局部營養(yǎng)供應(yīng)。因此，與傳統(tǒng)治療方式相比，CO2點(diǎn)陣激光在四肢末端及毛囊較豐富的部位、血液循環(huán)相對(duì)較差的部位，療效相對(duì)較好。以上機(jī)制部分為研究者的推測，是否存在其他的機(jī)制有待進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)。

本研究中采用CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合外用藥物治療頑固性白癜風(fēng)發(fā)現(xiàn)肢端性白癜風(fēng)療效較好，但頭面部特別是沿神經(jīng)分布的白癜風(fēng)療效不佳，可能與頭面部白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，頭面部白癜風(fēng)的發(fā)病可能與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等有關(guān)，CO2點(diǎn)陣激光治療不能改善其發(fā)病誘因，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

本研究為頑固性白癜風(fēng)特別是肢端性白癜風(fēng)的治療提供了新的有效的治療手段，雖然治療過程中較為疼痛，但一般可恢復(fù)良好，未見明顯不良反應(yīng)，值得廣泛推廣。

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(收稿：2017-06-09 修回：2017-07-31)

EffectofablativefractionalCO2lasercombinedwithtopicalcreamsinthetreatmentofintractablevitiligo

LIUTao,DINGJiesheng,LIZhiwu,DONGXiuqin.

DepartmentofDermatology,GuangdongGeneralHospital,GuangdongAcademyofMedicalSciences,Guangzhou510080China

DONGXiuqin,E-mail:dxq1996@163.com

Objective: To assess the efficacy and safety of CO2fractional laser combined with topical hormone creams in the treatment of intractable vitiligo.MethodsFifty six patients with intractable vitiligo were randomly divided into treatment group (29 patients with 47 lesions) and control group (27 patients with 42 lesions). All the patients were treated with topical fluticasone propionate 0.05% cream and calcipotriol ointment, once a day for 12 weeks and the patients in the treatment group were given additional CO2fractional laser, once three weeks for 4 times. The efficacy in the two groups was assessed.ResultsThirty-six lesions improved in the treatment group, giving an effective rate of 76.6% and 18 lesions improved in the control group, giving an effective rate of 42.9%, with a significant difference between the two groups (Plt;0.01).ConclusionCO2fractional laser combined with topical creams in treatment of intractable vitiligo is more effective than topical creams alone.

fractional CO2laser; intractable vitiligo; combination therapy

廣東省人民醫(yī)院 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚科，廣東廣州，510080

董秀芹，E-mail: dxq1996@163.com