樹枝狀分子與藥物分子相互作用的模擬研究進(jìn)展

屠晨坤

摘 要：本文主要闡述樹枝狀大分子與藥物分子之間相互作用的計(jì)算機(jī)模擬研究，樹枝狀分子作為藥物輸運(yùn)的綠色載體，增強(qiáng)藥物的生物適應(yīng)性、溶解度和降低毒副作用，在生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域受到了廣泛的關(guān)注。

關(guān)鍵詞：樹枝狀分子 藥物輸運(yùn) 計(jì)算機(jī)模擬 相互作用

中圖分類號：O469 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-3791（2017）10（a）-0195-02

樹枝狀分子是具有樹形結(jié)構(gòu)的一類高分子，以其獨(dú)有的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在許多領(lǐng)域得到了應(yīng)用。研究表明，樹枝狀分子作為藥物分子的修飾物和載體可以增強(qiáng)藥物的生物適應(yīng)性、溶解度和降低毒副作用。樹枝狀分子與藥物分子間的相互作用已經(jīng)成為生物制藥學(xué)和藥劑學(xué)領(lǐng)域的重要研究內(nèi)容之一。兩者間的相互作用可以分為以下三類：共價鍵結(jié)合、外部靜電相互作用、內(nèi)部包裹。在物理包裹藥物分子的情況下，涉及的相互作用力有：疏水性相互作用、靜電相互作用、氫鍵相互作用等，這些作用力在構(gòu)造樹枝狀分子藥物分子復(fù)合體中起了重要的作用。樹枝狀分子作為綠色載藥物質(zhì)所具備的優(yōu)勢有：兼具高的載藥量和良好的溶解性，在各種環(huán)境中維持復(fù)合體的整體性，毒副作用較低。理解藥物分子和樹枝狀分子在分子級別的相互作用對優(yōu)化以上優(yōu)勢起著重要的作用。全原子的分子動力學(xué)模擬首次被Miklis等人恰當(dāng)?shù)氖褂迷跇渲罘肿?藥物分子的復(fù)合體系中，他們用Dreiding力場研究被封裝在樹枝狀分子中的虎紅藥物分子。結(jié)果表明，全原子的分子動力學(xué)模擬與實(shí)驗(yàn)的結(jié)構(gòu)非常的吻合。

葉酸（FA）是一種可以通過葉酸受體通道進(jìn)入細(xì)胞的小分子，直接修飾葉酸的樹枝狀分子可能會導(dǎo)致靶向的缺失，這是因?yàn)槿~酸陷于樹枝狀分子內(nèi)部的原因。在第五代樹枝狀分子表面的伯胺或者羧基修飾的熒光素-葉酸復(fù)合體說明分子內(nèi)相互作用的可能性。研究發(fā)現(xiàn)，在乙酰胺上的葉酸基團(tuán)呈現(xiàn)出遠(yuǎn)離樹枝狀分子表面的趨勢，這也說明了在樹枝狀分子乙酰胺上修飾的葉酸和熒光素是最佳的靶向材料。具有疏水性的甲氧雌二醇已經(jīng)被用作臨床I/II期的抗腫瘤藥物，此種藥物可以包裹在PAMAM的大分子的內(nèi)部。實(shí)驗(yàn)證明無論樹枝狀分子末端是何種官能團(tuán)，一個樹枝狀分子內(nèi)部可以封裝約6～8個藥物分子。但是藥物分子的生物活性依賴樹枝狀分子的表面電荷，他們用分子動力學(xué)的方法對比了第五代樹枝狀分子末端修飾胺、羥基、乙酰胺的結(jié)構(gòu)，同時，發(fā)現(xiàn)在PH=5的情況下，由于表面羧基與內(nèi)部叔胺的靜電相互作用，復(fù)合體呈現(xiàn)一個致密的結(jié)構(gòu)（見圖1）。這說明表面帶負(fù)電修飾羧基的樹枝狀分子沒有表現(xiàn)出生物活性，這是因?yàn)樯踔猎谌苊阁w中復(fù)合體也沒有釋放藥物分子。

布洛芬是一種弱酸性的非甾體抗炎藥。Karatasos等使用Amber軟件包研究了樹枝狀分子和布洛芬藥物在三種PH條件下的相互作用。在低PH的條件下，由于樹枝狀分子和布洛芬藥物間缺乏氫鍵的相互作用，未發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定的復(fù)合體結(jié)構(gòu)，此時，藥物分子的溶解性并沒有加強(qiáng)。在生理PH條件下，布洛芬藥物分子和PAMAM酰胺的氫原子、羧基氧形成氫鍵，構(gòu)成一個穩(wěn)固的復(fù)合體，藥物分子滲透到了樹枝狀結(jié)構(gòu)的內(nèi)部，經(jīng)歷了伯胺質(zhì)子化的過程，并且伯胺并沒有參與氫鍵的形成。在堿性條件下，藥物分子被電離化，由于藥物分子和樹枝狀大分子外部的靜電相互作用，復(fù)合體的結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定。藥物分子分布在大分子表面，并且靜電相互作用可能是主要驅(qū)動力。

Kavyani等利用粗?；肿觿恿W(xué)模擬的方法來研究復(fù)合樹枝狀分子（PPI為核、PAMAM為外部組成部分）與藥物分子嵌二萘的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)包裹在樹形分子內(nèi)部的藥物分子嵌二萘的位置依賴于PPI核的大小。對于PPI大分子本身而言，支鏈部分對藥物分子的進(jìn)入起著阻礙作用。將PPI表面部分換為PAMAM時，這種阻礙的作用會變小，封裝效率會變高。從回旋半徑的參數(shù)上來看，原始的PPI樹形分子比復(fù)合型大分子擁有更大的內(nèi)部空間，第四代PPI大分子的折疊層向外伸展，創(chuàng)造了更多的內(nèi)部空間。但是，隨著PPI核尺寸的增加，內(nèi)部封裝藥物分子嵌二萘的數(shù)目在下降。半徑配分函數(shù)顯示，藥物分子嵌二萘通常被封裝于G0或者G1層，從縱橫比的角度出發(fā)，增加復(fù)合型大分子核心的大小，對于大分子非球面性改變不大。但是，當(dāng)封裝藥物分子的時候，樹形分子膨脹，呈現(xiàn)出一個球形的結(jié)構(gòu)。

眾所周知，樹枝狀分子包裹藥物分子的能力不僅與藥物分子的性質(zhì)有關(guān)，而且與大分子自身屬性相關(guān)。為了更好地探索藥物分子和樹枝狀分子的相互作用，還需要更多地研究工作。

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