糖化血紅蛋白概論及其臨床檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)展

廖遠(yuǎn)泉

述評(píng)

糖化血紅蛋白概論及其臨床檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)展

廖遠(yuǎn)泉

糖化血紅蛋白；生物化學(xué)；標(biāo)準(zhǔn)化；臨床檢驗(yàn)

作者單位：242500 涇縣，安徽省宣城市涇縣醫(yī)院檢驗(yàn)科

1 序言

糖基化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin ）是伊朗科學(xué)家Ranbar等應(yīng)用瓊脂糖凝膠電泳分析率先從糖尿病患者血液中發(fā)現(xiàn)的一種血紅蛋白組分，且研究表明，是血液葡萄糖對(duì)HbA的非遺傳修飾產(chǎn)生了糖化血紅蛋白A1c（haemoglobin A1c,HbA1c）[1,2]。從此，他們與糖尿病的相關(guān)性得到確認(rèn)，這一發(fā)現(xiàn)奠定了HbA1c檢測(cè)用于糖尿病的初篩和診斷的基礎(chǔ)。

美國糖尿病控制及并發(fā)癥試驗(yàn)（Diabetes Control and Complications Trial,DCCT）和英國前瞻性糖尿病研究（UK Prospeetive Diabetes Study,UKPDS）歷時(shí)多年的糖尿病流行病學(xué)研究表明糖尿病患者通過治療，控制平均血糖水平和HbA1c，能夠有效地得到治療，顯著降低視網(wǎng)膜病變、腎臟疾病以及神經(jīng)病變等并發(fā)癥的發(fā)生及其嚴(yán)重程度。而且，糖尿病終末事件的發(fā)生率均有隨著HbA1c的增高而增加的趨勢(shì)，提示糖尿病患者并發(fā)癥的減少與HbA1c的降低密切相關(guān)[3]。DCCT&UKPDS的研究為糖尿病探索新的實(shí)驗(yàn)診斷方法及其檢測(cè)指標(biāo)做出了劃時(shí)代的貢獻(xiàn)。進(jìn)一步明確了HbA1c在糖尿病治療及并發(fā)癥監(jiān)測(cè)中具有重要價(jià)值。本文解析了糖化血紅蛋白生物化學(xué)及其臨床檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化的相關(guān)進(jìn)展，以期為我國糖尿病防治及其臨床研究有所借鑒。

2 糖化血紅蛋白的生物化學(xué)

2.1 糖化血紅蛋白的定義 國際臨床化學(xué)與醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)盟，亦稱“國際臨床化學(xué)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)”（Internatiomnal Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine,IFCC）命名、屬性和單位委員會(huì)（Nemenclature,Properties and Units,C-NPU）所定義的糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c）應(yīng)該概括為：“人體血液中g(shù)lucose與hemoglobin β鏈N-末端纈氨酸（βN-1-去氧果糖基血紅蛋白）殘基以共價(jià)鍵結(jié)合的穩(wěn)定的一類化合物”，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通常為具有一個(gè)特定六肽的血紅蛋白分子[4]。全名：血紅蛋白β鏈（血液）-N-(1-去氧果糖-1基) 血紅蛋白β鏈[5]。

2.2 血紅蛋白及其組分

2.2.1 血紅蛋白及其組成 血紅蛋白（hemoglobin,Hb）其分子結(jié)構(gòu)是一種由1個(gè)珠蛋白和4個(gè)血紅素（又稱亞鐵原卟啉）組成的結(jié)合蛋白。其相對(duì)分子質(zhì)量為64,000[6]。

血紅素是由原卟啉環(huán)和亞鐵原子（4個(gè)吡咯基組成一個(gè)環(huán)、中心為一鐵原子）組成，鐵為亞鐵（Fe2+）、卟啉是原卟啉IX，血紅素主要在線粒體中生成。而不同Hb分子的珠蛋白的多肽鏈的組成不同，其肽鏈?zhǔn)窃诎麧{中的多聚核糖體上由氨基酸連接生成。一個(gè)珠蛋白的分子的2對(duì)多肽鏈，一對(duì)是由141個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的α多肽鏈；另一對(duì)即由β、γ、δ、ζ（結(jié)構(gòu)與α鏈相似）以及θ鏈組成的非α多肽鏈（有146個(gè)氨基酸殘基）。每一個(gè)Hb單體由珠蛋白的一條肽鏈與一個(gè)血紅素相聯(lián)接所構(gòu)成。人類Hb是由2對(duì)（共4條）Hb單體（或者稱為“亞單位”）聚合而成的四聚體。血紅素的結(jié)構(gòu)均相同，但不同類型的Hb其珠蛋白結(jié)構(gòu)可略有不同。

成年人Hb（HbA）的多肽鏈?zhǔn)?條α鏈和2條β鏈結(jié)構(gòu)。胎兒Hb（HbF）為2α2γ結(jié)構(gòu)，出生后不久HbF即為HbFA所取代。健康人出生后生成的Hb分為3種：HbA（2α2β,95%-97%），為人體主要的Hb，在胚胎2個(gè)月時(shí)HbA即有少量出現(xiàn)，當(dāng)出生時(shí)HbA可占Hb總量的10%-40%，出生6個(gè)月后即可達(dá)成人的水平；HbA2（2α2δ,2.5%-3.0%）出生后6個(gè)月-12個(gè)月才開始產(chǎn)生；以及HbF（2α2γ,0.5%-1.0%）出生時(shí)可達(dá)體內(nèi)Hb總量的70%-90%，此后即逐漸減少，直至出生6個(gè)月后其濃度降低到Hb總量的0.5%-1%左右。多肽鏈中氨基血紅素的[Fe2+]均連接在多肽鏈的組氨基酸殘基上，這個(gè)組氨酸殘基如果被其他氨基酸所取代，或其鄰近的氨基酸有了改變，都會(huì)影響Hb的功能。

HbA中大約90%為非糖化血紅蛋白（HbA0）。5%-8%為糖基化血紅蛋白（HbA1）。

2.2.2 血紅蛋白相關(guān)的基因突變 Hb的肽鏈?zhǔn)懿煌倪z傳基因所控制。珠蛋白基因突變使得肽鏈的單個(gè)/或者多個(gè)氨基酸殘基之一缺如或者被其他氨基酸殘基置換，因此，珠蛋白分子的結(jié)構(gòu)改變，被改變了分子結(jié)構(gòu)的珠蛋白稱之為異常血紅蛋白（abnormal hemogloin）或稱為血紅蛋白變異體（hemoglobin variants）。通過Hb結(jié)構(gòu)檢測(cè)分析全球已發(fā)現(xiàn)的異常血紅蛋白到20世紀(jì)90年代達(dá)600多種。例如：（1）遺傳性黑血癥（Hb IWATE，α鏈的第87組氨酸→酪氨酸）、鐮狀紅細(xì)胞貧血（HbS，β鏈的第6谷氨酸→纈氨酸）；（2）構(gòu)成珠蛋白的α鏈、β鏈、γ鏈、δ鏈，其中任何一條多肽鏈由于合成缺陷，正常Hb生成不足而引起貧血。例如：β-地中海貧血癥，因?yàn)棣骆溔比?，正常的HbA減少，相應(yīng)地HbF、HbA2則生成增多；又如α-地中海貧血癥則是因?yàn)棣伶溔鄙偎?，出現(xiàn)漢氏小體等與β-地中海貧血相似，但因α鏈參入多種Hb的組成，故其影響可以涉及HbA、HbF以及HbA2，同時(shí)還可能出現(xiàn)由4條β鏈組成的HBH（β4）；或者（3）由4條多肽鏈其中一種珠蛋白鏈構(gòu)成的不穩(wěn)定的異常血紅蛋白，例如由4條γ鏈組成的Hb Barts（γ4）；（4）多個(gè)氨基酸殘基缺失或過剩的異常血紅蛋白（Lepore型）。然而，約2/3以上的異常血紅蛋白基因攜帶者未出現(xiàn)明顯的臨床癥狀。據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）初步評(píng)估，全世界變異血紅蛋白（HbS、HbC、HbD、HbE等）基因攜帶者可能已有150,000,000之多，嚴(yán)重危害人類健康。

2.2.3 糖基化血紅蛋白及其生物化學(xué)特點(diǎn) HbA1由與果糖-1,6二磷酸相結(jié)合的HbA1a1（約1.6%）、與葡萄糖-6磷酸相結(jié)合的HbA1a2（約0.8%）、與其他碳水化合物相結(jié)合的HbA1b以及與葡萄糖相結(jié)合的HbA1c（約5%）等幾種成分組成。本文敘述的糖基化血紅蛋白所指代的是HbA1c，因?yàn)樗翘腔t蛋白（Glycatcd hemoglobin）這一類化合物中的主要組成成分，大約占糖基化血紅蛋白總體量的60%。目前，臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)室定量檢測(cè)的是HbA1c組分或者“相當(dāng)于HbA1c”組分。因?yàn)?，糖尿病患者每一個(gè)體的血液中Hb濃度水平不同，故HbA1c量的表述方式應(yīng)以占個(gè)體總的Hb的“百分比”表示HbA1c的濃度較為合理。

研究[7,8]表明非糖化，即天然的Hb是HbA（2α2β鏈），Hbβ鏈N-末端纈氨酸的游離氨基，以及其他游離的氨基（α鏈N-末端纈氨酸、賴氨酸δ-氨基）可以與不同的碳水化合物糖基化，形成糖基化亞組分，包括HbA1a1、HbA1a2、HbA1b以及HbA1c。這些糖基化亞組分統(tǒng)稱為總糖化血紅蛋白（haemoglobin A1,HbA1）。少量的胎兒血紅蛋白［fetal hemoglobin,HbF（2α2γ鏈）］及HbA2（2α2δ鏈）γ鏈或者δ鏈N-末端纈氨酸以類似的方式被糖基化，生成HbA2c。

在機(jī)體內(nèi)，葡萄糖的游離醛基與Hbβ鏈N-末端纈氨酸氨基之間進(jìn)行非酶促結(jié)合反應(yīng)，首先形成不穩(wěn)定的醛亞胺（Schiff堿），然后經(jīng)過Amadori轉(zhuǎn)位，葡萄糖胺緩慢地分子重新編排，經(jīng)縮合反應(yīng)形成穩(wěn)定、不可逆的酮胺化合物。最終，前期反應(yīng)生成物經(jīng)過一系列氧化、脫水、縮合、環(huán)化等反應(yīng)，其分子間產(chǎn)生交聯(lián)或者斷裂，形成一組具有生物學(xué)活性的HbA1c。且研究[7,8]證實(shí)機(jī)體中的糖化反應(yīng)產(chǎn)物（advanced glyeation end product,AGES）可以分為熒光/交聯(lián)和非熒光/非交聯(lián)兩類。這些糖化血紅蛋白有的已經(jīng)制備了單克隆抗體，可以采用免疫學(xué)分析技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，也可以核酸水解后再采用高效液相層析技術(shù)或者氣相/質(zhì)譜分析技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)分析。

HbA1c與紅細(xì)胞的生存密切相關(guān)[6]。人體血液有形成分中紅細(xì)胞的生存時(shí)間最長，其半衰期長達(dá)3個(gè)月，血液中高濃度的葡萄糖不僅逐漸滲入紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，且滲透進(jìn)入細(xì)胞漿內(nèi)，細(xì)胞漿內(nèi)的Hb亦被“糖基化”。其合成反應(yīng)速率與生命周期約120 d的紅細(xì)胞的糖化量呈正比函數(shù)關(guān)系。因此，在臨床上它反映了糖尿病患者近期2個(gè)月-3個(gè)月平均血糖的控制水平。HbA1c與空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose toierance test,OGTT）中的葡萄糖峰值（2 h postprandial glucose,2hPG）及糖尿病受試者工作曲線（receiver operating characteristic,ROC）下面積、平均血糖（mean blood glueose,MBG）水平等，均具有相關(guān)性。與傳統(tǒng)的糖尿病診斷指標(biāo)——血糖相比[9]，HbA1c具有生物學(xué)變異性小、不易受血糖波動(dòng)的影響、也不需要空腹或者特定的時(shí)間采血，分析前的不穩(wěn)定性小等顯著特點(diǎn)。是近些年已經(jīng)在國際上廣泛應(yīng)用的一個(gè)新的糖尿病診斷指標(biāo)[10,11]。

3 糖化血紅蛋白臨床檢驗(yàn)國際標(biāo)準(zhǔn)化

HbA1c并不是均一的一組加合物，它可以與葡萄糖交聯(lián)結(jié)合的位點(diǎn)有：β-N-Val-1、α-Lys-16、β-Lys-66、β-Lys–17、α-N-Val-1、α-Lys–7以及β-Lys-120等結(jié)合位點(diǎn)，其中β-N-Val-1位點(diǎn)是IFFC所定義的HbA1c化學(xué)結(jié)構(gòu)?；瘜W(xué)反應(yīng)中可以捕獲到的物質(zhì)亦有所不同，因此各自的檢測(cè)方法亦不盡相同。所以，其被測(cè)量也不一致。這取決于HbA1c定量分析的試驗(yàn)原理，完全依賴于被檢測(cè)物質(zhì)的化學(xué)定義。臨床實(shí)驗(yàn)室各種檢測(cè)HbA1c的試驗(yàn)技術(shù)和方法已達(dá)30多種。根據(jù)其實(shí)驗(yàn)原理，這些檢測(cè)技術(shù)和方法主要分為兩類：一類是基于糖化與非糖化血紅蛋白所攜帶電荷性質(zhì)的不同，例如離子交換層析法、電泳分析法；另一類是基于糖化和非糖化血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)不同，如免疫層析法、親和層析法、酶法等。不同的試驗(yàn)方法或分析技術(shù)其所根據(jù)的實(shí)驗(yàn)原理不同，所檢測(cè)的Hb組分亦不同。例如，離子交換色譜法檢測(cè)的是HbA1c；而親和層析法測(cè)定的是總血紅蛋白等。

鑒于DCCT/UKPDS研究所達(dá)成的共識(shí)，世界防治糖尿病形勢(shì)和臨床對(duì)于HbA1c有了更加廣泛應(yīng)用的需要。為了將DCCT/UKPDS的研究成果應(yīng)用于臨床，就必須使世界各個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)室的HbA1c檢驗(yàn)結(jié)果與DCCT的檢驗(yàn)結(jié)果具有“可比性”。應(yīng)全球標(biāo)準(zhǔn)化的需要，在世界范圍內(nèi)有資格可以百分值報(bào)告HbA1c檢測(cè)結(jié)果的臨床實(shí)驗(yàn)室必須獲得NGSP的認(rèn)證。因此，在臨床檢驗(yàn)實(shí)踐中催生了HbA1c的國際標(biāo)準(zhǔn)化。

3.1 IFCC的糖化血紅蛋白臨床檢驗(yàn)“國際標(biāo)準(zhǔn)化” HbA1c國際標(biāo)準(zhǔn)化工作的進(jìn)程中，NGSP以及DCCT做了大量開創(chuàng)性的“標(biāo)準(zhǔn)化”工作。但是，NGSP/DCCT的標(biāo)準(zhǔn)化的唯一依據(jù)只是將密蘇里大學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Bio-Rex 70樹脂高效液相色譜法（high performance liquid chromatography,HPLC）的檢測(cè)結(jié)果認(rèn)定為標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果。但是，缺乏任何一種HbA1c參考物質(zhì)或確認(rèn)該物質(zhì)的參考方法[12]。

為了統(tǒng)一HbA1c臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的國際標(biāo)準(zhǔn)，IFCC于1995年成立了HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化工作組。工作組建立并確認(rèn)了HbA1c臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室2個(gè)候選的參考方法、制備了HbA1c/HbA0（即糖化血紅蛋白/非糖化血紅蛋白）參考物質(zhì)。同時(shí)，決定以此作為全世界臨床實(shí)驗(yàn)室HbA1c可比性分析的基礎(chǔ)。并建立了參考實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)。據(jù)相關(guān)訊息，截止2015年1月，全世界已有150家臨床實(shí)驗(yàn)室獲得了NGSP資格水平1、資格水平2的實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證。在參考系統(tǒng)建設(shè)方面，我國迄今已經(jīng)有上海市臨床檢驗(yàn)中心（2011）、國家衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心（2013）、北京市臨床檢驗(yàn)中心（2014）先后通過 IFCC認(rèn)證并被接納成為HbA1c一級(jí)參考實(shí)驗(yàn)室。

3.1.1 HbA1c 被測(cè)量的確定 IFCC確定了HbA1c被測(cè)量及其參考檢測(cè)程序/方法。“明確了該程序測(cè)定的是單一分子屬性，其檢測(cè)結(jié)果為“物質(zhì)組分的量（mol），并可以溯源至國際單位制（Intemational System of Urits,SI）。IFCC C-NPU認(rèn)為：所有具有β鏈N–纈氨酰-1-果糖基血紅蛋白可以被IFCC參考測(cè)量程序特異地測(cè)量，所以在計(jì)量單位上可以溯源至SI單位（mmol/mol）。故此，IFCC的參考測(cè)量程序檢測(cè)的“被測(cè)量”十分明確，其檢測(cè)的非糖化血紅蛋白為β鏈血紅蛋白（HbA0）、所檢測(cè)的糖化血紅蛋白為β鏈N–纈氨酰-1-果糖基血紅蛋白［HbA1c，即β鏈（N-脫氧果糖基）血紅蛋白］”[5,6,12]。

3.1.2 HbA1c參考檢測(cè)系統(tǒng)的建立與確認(rèn) IFCC在建立的參考實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)中，以確認(rèn)的高效液相色譜/電霧化質(zhì)譜（high performance liquid chromatography/massspectrometry,HPLC-MS）或者高效液相色譜/毛細(xì)管電泳（high performance liquid chromatography/capillary electroplioresis,HPLCCE）參考分析方法進(jìn)行檢測(cè)[13]，應(yīng)用研發(fā)的純度為98%的HbA1c/HbA0參考物質(zhì)予以校準(zhǔn)，試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果可以溯源到SI單位（mmol/mol）；其室內(nèi)變異系數(shù)（coefficient of variation,CV）為0.47%-2.07%，室間CV為1.35%-2.27%。使得全球各個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)室HbA1c的每一檢測(cè)方法的檢測(cè)結(jié)果都具有可比性、實(shí)現(xiàn)溯源性[12,13]。

HbA1c參考方法的實(shí)驗(yàn)原理：依據(jù)對(duì)血紅蛋白β鏈-N端的特定結(jié)合位點(diǎn)的檢測(cè)。“完整的血紅蛋白分子以胞內(nèi)蛋白內(nèi)切酶Glu-C水解，其水解產(chǎn)物為HbA1c的β鏈-N端的六肽多肽。繼以反向HPLC技術(shù)分離這些六肽多肽，并由HPLC-MS或者HPLC-CE進(jìn)行定量分析。這種以水解獲得的多肽分離技術(shù)進(jìn)一步提高了對(duì)HbA1c的分辨能力”。經(jīng)過多年的繼續(xù)跟蹤研究，上述的研究結(jié)果已經(jīng)得到確認(rèn)是穩(wěn)定且可靠的。

3.2 HbA1c臨床檢驗(yàn)國際標(biāo)準(zhǔn)化 IFCC、ADA、歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（European Association for the Study of Diabetes,EASD）、國際糖尿病學(xué)會(huì)（International Diabetes Federation,IDF）以及國際兒科與青少年糖尿病協(xié)會(huì)（International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes,ISPAD）等幾個(gè)國際糖尿病學(xué)術(shù)組織分別于2007年/2010年研討會(huì)議后，共同發(fā)表了關(guān)于在全球臨床實(shí)驗(yàn)室實(shí)施HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化的《聯(lián)合聲明》。《聯(lián)合聲明》的主要內(nèi)容[14]：實(shí)現(xiàn)全世界臨床實(shí)驗(yàn)室HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化（包括參考系統(tǒng)以及檢測(cè)結(jié)果報(bào)告）；重申了IFCC參考系統(tǒng)是HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化的唯一有效系統(tǒng)；HbA1c以IFCC的SI單位（mmol/mol）以及所推導(dǎo)的NGSP（%）百分比單位報(bào)告，使用IFCC-NGSP一級(jí)等式所推導(dǎo)的轉(zhuǎn)換方程，NGSP（%）=（0.091,5×IFCC（mmol/mol）+2.15）。例如：5%=33 mmol/mol 。

全球臨床實(shí)驗(yàn)室實(shí)施HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化的《聯(lián)合聲明》2007年/以及2010年的再次發(fā)布，開啟了HbA1c臨床實(shí)驗(yàn)室國際標(biāo)準(zhǔn)化的序幕。2010年，ADA將HbA1c列入糖尿病診斷《指南》[1]；同年，為了規(guī)范我國糖尿病的臨床實(shí)驗(yàn)室診斷，中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)發(fā)布了《糖尿病診斷診療中實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目的應(yīng)用建議》，并啟動(dòng)了《中國糖化血紅蛋白教育計(jì)劃》。2011年，又頒布了《糖化血紅蛋白實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指南》。

2011年1月WHO發(fā)表了《應(yīng)用糖化血紅蛋白診斷糖尿病》的咨詢報(bào)告[15]，報(bào)告中指出：HbA1c的測(cè)定在具有嚴(yán)格的質(zhì)量控制保證、并能夠溯源至一個(gè)國際標(biāo)準(zhǔn)化參考體系，且不存在干擾其測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確性的情況下，HbA1c可以作為糖尿病的診斷試驗(yàn)。同時(shí)推薦HbA1c≥6.5%作為糖尿病診斷切點(diǎn)。HbA1c臨床檢驗(yàn)實(shí)現(xiàn)國際標(biāo)準(zhǔn)化這一重大決定，為世界臨床實(shí)驗(yàn)室HbA1c檢測(cè)結(jié)果的可比性奠定了基礎(chǔ)。

4 展望

Bonora等[3]一項(xiàng)多年的將HbA1c水平進(jìn)行分層的流行病學(xué)研究顯示，當(dāng)HbA1c為5.50%-5.99%范圍時(shí)，今后臨床發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加近4倍，當(dāng)達(dá)到6.00%-6.49%水平時(shí)臨床發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)已增加12.5倍。提示HbA1c 6.00%-6.49%水平時(shí)具有重要的糖尿病預(yù)警作用，并已存在糖代謝異常。但也有較多有關(guān)HbA1c≥6.5%切點(diǎn)的研究結(jié)果雖然反映了不同人群、多種影響因素可能導(dǎo)致HbA1c切點(diǎn)的差異。同時(shí)，HbA1c在臨床應(yīng)用時(shí)也有某些局限，其可能受到婦女妊娠、血液透析、血紅蛋白病、溶血以及紅細(xì)胞生存周期改變等多方面因素的影響[7,16,17]。有一些干擾因素及其干擾程度取決于所采用的檢測(cè)方法（方法學(xué)特異），而有一些干擾無論采用哪一種檢測(cè)方法都無法解決（非方法學(xué)特異）。Ji等[18]研究證實(shí)不同的分析系統(tǒng)其干擾因素是不同的。Weykamp等[19]研究發(fā)現(xiàn)血紅蛋白變異體和血紅蛋白A兩者之間的糖化率的差異，可致其檢測(cè)結(jié)果的差異尤以親和層析法產(chǎn)生的偏差更為顯著。Herman等[20]研究認(rèn)為ADA推薦值HbA1c≥6.5%，具有特異性高、但敏感性低的矛盾未能解決。由此得出不能單用HbA1c作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)論。有必要結(jié)合FPG、隨機(jī)血糖、或者OGTT共同或互相補(bǔ)充以確定糖尿病的臨床診斷。正如著名檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專家馮仁豐[12]所指出的那樣，任何事物總有不足之處。尤其有關(guān)異常血紅蛋白對(duì)于HbA1c檢測(cè)結(jié)果的影響尚乏客觀的判斷和研究。所以，為了保證HbA1c檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，根據(jù)HbA1c水平對(duì)糖尿病患者進(jìn)行治療監(jiān)測(cè)，應(yīng)該積極、認(rèn)真做好HbA1c檢測(cè)的室內(nèi)質(zhì)量控制；同時(shí)亦應(yīng)積極參加室間的質(zhì)量評(píng)價(jià)以驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的可靠性、可比性，逐步提升檢驗(yàn)技術(shù)人員的檢測(cè)技術(shù)水平。也是積極參入HbA1c國際標(biāo)準(zhǔn)化工作的主要體現(xiàn)方式。2015年6月23日，國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布了《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（WS/T 461-2015）-糖化血紅蛋白檢測(cè)》[21]，且于2015年12月31日實(shí)施。HbA1c檢測(cè)國家標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施，為HbA1c檢測(cè)結(jié)果的可比性有了我國統(tǒng)一的、規(guī)范化的國家標(biāo)準(zhǔn)，為HbA1c臨床檢驗(yàn)實(shí)現(xiàn)國際標(biāo)準(zhǔn)化做出了重要貢獻(xiàn)。

期待我國的HbA1c臨床檢驗(yàn)國際標(biāo)準(zhǔn)化一定會(huì)蓬勃發(fā)展到新的、更高的水平。HbA1c是診斷和監(jiān)測(cè)糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn)[22]，為加快融入國際標(biāo)準(zhǔn)化的進(jìn)程，我國的檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)工作者應(yīng)該更加努力。

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Overview of glycosylated hemoglobin and progress on its standardization of clinical research

Yuanquan LIAO
Department of Clinical Laboratory,Jing County Hospital of Anhui Province,Xuancheng 242500,China

Haemoglobin A1c; Biochemistry; Standardization; Clinical Laboratory

廖遠(yuǎn)泉，安徽省宣城市涇縣醫(yī)院檢驗(yàn)科，副主任檢驗(yàn)師、上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心原《公共衛(wèi)生與臨床醫(yī)學(xué)》編委。主要研究方向?yàn)椴≡⑸飳W(xué)及免疫學(xué)檢驗(yàn)，重點(diǎn)專注于檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床。發(fā)表檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床學(xué)術(shù)論文（及日文譯文）50多篇，其中在中國科技核心/中文核心期刊發(fā)表論文30余篇。