黃芪總黃酮對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎病理?yè)p傷的影響

劉馨宇，徐 璐，王 娜，孫玉海，李金霞，張 瑜，王 瑩，張雪梅*

(1.延邊大學(xué)農(nóng)學(xué)院動(dòng)物醫(yī)學(xué)系，吉林延吉 133002；2.吉林省龍井市畜牧站， 吉林龍井 133400；3.吉林省龍井市老頭溝鎮(zhèn)畜牧獸醫(yī)站，吉林龍井 133400)

黃芪總黃酮對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎病理?yè)p傷的影響

劉馨宇1，徐 璐1，王 娜2，孫玉海3，李金霞1，張 瑜1，王 瑩1，張雪梅1*

(1.延邊大學(xué)農(nóng)學(xué)院動(dòng)物醫(yī)學(xué)系，吉林延吉 133002；2.吉林省龍井市畜牧站， 吉林龍井 133400；3.吉林省龍井市老頭溝鎮(zhèn)畜牧獸醫(yī)站，吉林龍井 133400)

采用弗氏完全佐劑建立大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA)模型，研究黃芪總黃酮(TFA)對(duì)AA大鼠關(guān)節(jié)組織病理?yè)p傷的保護(hù)作用。取36只大鼠隨機(jī)分為6組，即空白組,模型組,陽(yáng)性組,黃芪總黃酮高、中、低劑量組，除空白組外，其余各組大鼠右后足趾皮內(nèi)注射含弗氏完全佐劑的卡介苗(10 mg/mL)0.1 mL，建立AA模型。次日，各組灌胃相應(yīng)藥物，連續(xù)28 d，同時(shí)測(cè)定大鼠足趾腫脹度和關(guān)節(jié)炎指數(shù)；第29天將大鼠處死，HE染色觀察大鼠踝關(guān)節(jié)滑膜組織及軟骨組織的病理組織學(xué)變化；免疫組化法觀察大鼠滑膜和軟骨細(xì)胞 NF-κB p65的表達(dá)。結(jié)果表明，TFA能明顯降低大鼠原發(fā)性足趾腫脹度及多發(fā)性關(guān)節(jié)炎指數(shù)；TFA能減輕AA大鼠踝關(guān)節(jié)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及滑膜增生，減少血管翳生成；TFA能抑制NF-κB p65的高表達(dá)。說(shuō)明 TFA對(duì)AA大鼠的病理?yè)p傷有潛在的保護(hù)作用。

黃芪總黃酮；大鼠；佐劑性關(guān)節(jié)炎；病理?yè)p傷；NF-κB p65

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是以損害滑膜、軟骨和骨的一種慢性、炎癥性自身免疫疾病[1]。RA動(dòng)物模型中使用最廣泛的是佐劑性關(guān)節(jié)炎(Adjuvant arthritis,AA)模型和膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(Type Ⅱ collagen induced arthritis,CIA)模型[2]。佐劑性關(guān)節(jié)炎又稱弗氏佐劑性關(guān)節(jié)炎，是建立免疫性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的基本方法。其病理特征主要表現(xiàn)為滑膜下的組織炎癥，滑膜增生，形成血管翳并破壞軟骨，最終造成不可逆的關(guān)節(jié)損害[3]。

黃芪(Astragalus)作為傳統(tǒng)中藥材，具有免疫調(diào)節(jié)、利尿、保肝、降壓、抗病毒等功效?，F(xiàn)代藥學(xué)研究表明，黃芪含有多種活性成分，包括黃芪多糖、黃芪皂苷、黃芪黃酮類成分等[4]。研究表明，黃酮類化合物具有保護(hù)心腦血管、利膽保肝、清除自由基、抗氧化、抗癌、抗菌、抗過(guò)敏、抗炎癥、抗病毒等多種生物活性及藥理作用[5]。黃芪總黃酮(total flavonoids ofAstragalus，TFA)為黃芪的主要活性成分之一，本實(shí)驗(yàn)室已有的研究表明，黃芪總黃酮能夠降低AA大鼠血清中IL-1β、TNF-α、PGE2、RANKL的分泌，并上調(diào)血清中OPG的分泌及OPG/RANKL[6]，但對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)組織病理?yè)p傷的保護(hù)作用還未報(bào)道，本試驗(yàn)旨在研究黃芪總黃酮在病理組織學(xué)方面對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎保護(hù)作用，為闡明黃芪的藥理作用和進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 Wistar大鼠，雄性，體重220 g±20 g，購(gòu)自長(zhǎng)春市億斯實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限責(zé)任公司。

1.1.2 藥物 黃芪總黃酮，南京澤朗生物公司產(chǎn)品(純度98%)；甲氨喋呤(MTX)，上海信誼藥廠有限公司產(chǎn)品，批號(hào) H4102005。

1.1.3 試劑及藥品 弗氏完全佐劑，Sigma公司產(chǎn)品；卡介苗，上海生物制品研究所產(chǎn)品，批號(hào)20070425；羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)，TCI化成工業(yè)發(fā)展有限公司產(chǎn)品；一抗NF-κB p65，Cell Signaling Technology公司產(chǎn)品；通用型二步法檢測(cè)試劑盒、濃縮型DAB試劑盒，北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品。

1.2 方法

1.2.1 動(dòng)物模型的建立、分組及給藥 雄性Wistar大鼠36只，隨機(jī)分為6組，空白組,模型組,陽(yáng)性組及TFA高、中、低劑量組。適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，除空白組外，其余5組大鼠于右后足墊皮內(nèi)免疫卡介苗濃度為10 mg/mL的弗氏完全佐劑0.1 mL建立AA模型。正常組大鼠后足墊皮內(nèi)注射生理鹽水。于次日開(kāi)始灌胃，TFA高、中、低劑量組分別灌胃100、50、25 mg/kg TFA，1次/d，陽(yáng)性組灌胃3 mg/kg甲氨蝶呤，2次/周，連續(xù)28 d?？瞻捉M、模型組灌胃相同體積的5 g/L CMC-Na溶液。

1.2.2 觀察指標(biāo)

1.2.2.1 一般狀態(tài)觀察 觀察各組大鼠試驗(yàn)期間的精神狀態(tài)、被毛、采食、飲水、運(yùn)動(dòng)情況等。

1.2.2.2 大鼠原發(fā)性足趾腫脹度的測(cè)定 從0 d起，使用足趾容積測(cè)量?jī)x測(cè)量右后肢的容積，每4 d測(cè)量1次，直至28 d，計(jì)算4、8、12、16、20、24、28 d的足趾腫脹度。

1.2.2.3 大鼠多發(fā)性關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分 通過(guò)外表觀察對(duì)AA模型大鼠進(jìn)行評(píng)分，方法與評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)均參照文獻(xiàn)[7]。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：0正常；1輕度炎癥；2中度炎癥；3重度炎癥。具體方法：除右后肢爪部外，對(duì)其他三肢爪部進(jìn)行關(guān)節(jié)炎指數(shù)的評(píng)分，其余三肢出現(xiàn)腫脹變形至少評(píng)分為1；耳朵有一個(gè)紅斑或結(jié)節(jié)至少評(píng)分為1；鼻周圍結(jié)締組織腫脹至少評(píng)分為1；眼睛有云翳生成至少評(píng)分為1。從給藥16 d起，每2 d觀察1次，計(jì)算關(guān)節(jié)炎指數(shù)。

1.2.2.4 大鼠踝關(guān)節(jié)病理組織學(xué)檢查 第29天，將大鼠用乙醚麻醉，脫頸處死，取雙側(cè)踝關(guān)節(jié)組織，放入中性甲醛中固定5 d，取出再放入100 g/L的EDTA脫鈣液中，室溫脫鈣30 d，每3 d更換1次脫鈣液。取部分脫鈣后的踝關(guān)節(jié)組織，做石蠟切片，HE染色。顯微鏡下觀察踝關(guān)節(jié)滑膜、軟骨和骨質(zhì)等病理學(xué)變化。

1.2.2.5 免疫組化法檢測(cè)滑膜組織NF-κB p65蛋白表達(dá) 取石蠟切片，按照通用型二步法檢測(cè)試劑盒和濃縮型DAB試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，檢測(cè)大鼠踝關(guān)節(jié)組織中NF-κB p65蛋白的表達(dá)。

2 結(jié)果

2.1 黃芪總黃酮對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠一般狀態(tài)的影響

正常組大鼠被毛色澤光亮，動(dòng)作敏捷，采食飲水無(wú)變化，關(guān)節(jié)活動(dòng)自如，身體和精神狀態(tài)良好。模型組大鼠在免疫佐劑后，自主活動(dòng)減少、關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)障礙，足底局部出現(xiàn)紅腫，后期整只爪和關(guān)節(jié)腫脹，足底和足墊部出現(xiàn)潰瘍后,破潰結(jié)痂。最初表現(xiàn)為足腫脹，而后向上到達(dá)踝關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)部位皮膚發(fā)紅水腫，溫度升高。TFA高、中、低劑量組及陽(yáng)性組給藥后精神狀態(tài)有所好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)腫脹度、足底足墊部潰瘍有不同程度的緩解。

2.2 黃芪總黃酮對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠原發(fā)性足趾腫脹度的影響

由表1可見(jiàn)，與空白組相比，模型組在4、8、12、16、20、24、28 d時(shí)能極顯著升高大鼠原發(fā)性足趾腫脹度(P<0.01)。與模型組比較，TFA高劑量組在4 d時(shí)能顯著降低大鼠原發(fā)性足趾腫脹度(P<0.05)，在8、12、16、20、24、28 d能極顯著降低大鼠原發(fā)性足趾腫脹度(P<0.01)。TFA中劑量組在12、24、28 d能顯著降低大鼠原發(fā)性足趾腫脹度(P<0.05)，在16、20 d能極顯著降低大鼠原發(fā)性足趾腫脹度(P<0.01)。TFA低劑量組在16、20、24、28 d能顯著降低大鼠原發(fā)性足趾腫脹度(P<0.05)。結(jié)果表明,TFA能減輕AA大鼠的原發(fā)性足腫脹程度，且呈一定的量效關(guān)系。

2.3 黃芪總黃酮對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠多發(fā)性關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分

造模后16 d，除空白組外,各組大鼠開(kāi)始出現(xiàn)全身癥狀，表現(xiàn)為未免疫佐劑的其余三肢出現(xiàn)關(guān)節(jié)紅腫、變形，耳部出現(xiàn)紅斑，鼻結(jié)締組織腫脹，眼睛有云翳生成，運(yùn)動(dòng)功能障礙。由表2可見(jiàn)，與空白組相比，模型組在16、18、20、22、24、26、28 d 時(shí)均存在極顯著差異(P<0.01)。與模型組比較，TFA高劑量組在16 d～28 d期間均可以極顯著降低AA大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)(P<0.01)；TFA中劑量組在16、18 d時(shí)可以顯著降低AA大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)(P<0.05)，在20、22、24、26、28 d可極顯著降低AA大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)。TFA低劑量組只在26、28 d顯著降低AA大鼠的關(guān)節(jié)炎指數(shù)(P<0.05)。結(jié)果表明， TFA能夠顯著抑制AA大鼠的關(guān)節(jié)炎的指數(shù)，且呈一定的量效關(guān)系。

2.4 黃芪總黃酮對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠踝關(guān)節(jié)組織病理變化的影響

各組大鼠踝關(guān)節(jié)HE染色后鏡檢發(fā)現(xiàn)，正常組滑膜有微量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，滑膜由單層滑膜細(xì)胞組成，排列規(guī)則，關(guān)節(jié)面光滑，關(guān)節(jié)腔內(nèi)無(wú)滲出，滑膜纖維組織疏松(圖1A)。模型組關(guān)節(jié)病變主要為滑膜出現(xiàn)彌漫炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和大量的血管翳，滑膜細(xì)胞層數(shù)增加，滑膜纖維組織增生明顯，滑膜向關(guān)節(jié)腔內(nèi)生長(zhǎng)，關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)侵蝕破壞(圖1B)。TFA高、中、低劑量組可減輕AA大鼠踝關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞和組織增生，以及骨和軟骨侵蝕破壞情況，減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和血管翳形成(圖1C、D、E)。

表1 黃芪總黃酮對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠原發(fā)性足趾腫脹度的影響Table 1 Effect of TFA on primary swelling of feet in rats with adjuvant arthritis

注：與空白組比較，##P<0.01；與模型組比較，*P<0.05，**P<0.01。
Note:Compared with control group,##P<0.01;Compared with model group,*P<0.05，**P<0.01.

表2 黃芪總黃酮對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠多發(fā)性關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分Table 2 Effect of TFA on polyarthritis index in rats with adjuvant arthritis

注：與空白組比較：##P<0.01；與模型組比較：*P<0.05，**P<0.01。
Note: Compared with control group,##P<0.01; Compared with model group,*P<0.05，**P<0.01.

A.正常對(duì)照組；B.模型組；C.TFA高劑量組；D.TFA中劑量組；E.TFA低劑量組；F.陽(yáng)性組
A.Control group；B.Model group；C.TFA High dose group；D.TFA Mid dose group；E.TFA Low dose group；F.Positive group
圖1黃芪總黃酮對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠踝關(guān)節(jié)組織病理變化的影響(HE，100×)
Fig.1 Effect of TFA on histopathological lesions of ankle joint in rats with adjuvant arthritis (HE，100×)

2.5 黃芪總黃酮對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜組織NF-κB p65蛋白表達(dá)的影響

免疫組化結(jié)果見(jiàn)圖2。 NF-κB p65蛋白在鏡下觀察，出現(xiàn)棕黃色顆粒沉著為陽(yáng)性反應(yīng)。與空白組比較，可見(jiàn)模型組滑膜細(xì)胞NF-κB p65高表達(dá)(圖2 B)；與模型組比較，可見(jiàn)TFA高、中、低劑量組均能抑制滑膜細(xì)胞中NF-κB p65的過(guò)量表達(dá)(圖2C、D、E)。

A.正常對(duì)照組；B.模型組；C.TFA高劑量組；D.TFA中劑量組；E.TFA低劑量組；F.陽(yáng)性組
A.Control group； B.Model group； C.TFA High dose group； D.TFA Mid dose group； E.TFA Low dose group； F.Positive group
圖2黃芪總黃酮對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜組織NF-κB p65蛋白表達(dá)的影響(IHC，100×)
Fig.2 Effect of TFA on NF-κB p65 protein expression in synovial tissue of rats with adjuvant arthritis (IHC，100×)

3 討論

弗氏佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠模型是臨床研究常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。由于AA大鼠模型測(cè)試時(shí)間短、容易被復(fù)制、病理過(guò)程可控，與人的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相似，因此，此模型常用于評(píng)估具有潛在抗關(guān)節(jié)炎活性較高的藥物[7]。在AA大鼠中，足腫脹的測(cè)定和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分是簡(jiǎn)單、敏感和快速的指標(biāo)，用于評(píng)估炎癥程度和評(píng)估藥物的治療效果[8]。在本試驗(yàn)中，AA模型組大鼠多個(gè)關(guān)節(jié)腫脹發(fā)炎，腫脹程度較重。TFA能減輕AA大鼠的原發(fā)性足腫脹程度并抑制繼發(fā)性炎癥。表明TFA對(duì)AA大鼠的關(guān)節(jié)組織有一定的保護(hù)作用。

RA最基本的病理變化是滑膜增生，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，血管翳形成。滑膜增生發(fā)生在RA發(fā)病的早期過(guò)程，會(huì)出現(xiàn)滑膜組織增厚，關(guān)節(jié)粘連等病理改變，是RA病理過(guò)程的最直接反應(yīng)[9]。血管翳是高度吻合的血管侵入關(guān)節(jié)軟骨和骨，血管翳的形成預(yù)示著RA病情加重，血管翳大量進(jìn)入關(guān)節(jié)腔，引起關(guān)節(jié)活動(dòng)異常、關(guān)節(jié)疼痛和組織損傷，血管翳侵蝕關(guān)節(jié)，引起骨侵蝕、軟骨破壞、關(guān)節(jié)融合以致骨化，血管翳生成被認(rèn)為是一個(gè)促進(jìn)RA慢性關(guān)節(jié)損傷的重要機(jī)制[10]。本試驗(yàn)對(duì)各組大鼠踝關(guān)節(jié)HE染色后，鏡檢發(fā)現(xiàn)TFA高、中、低劑量組可不同程度的減輕AA大鼠踝關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞和組織增生、骨及軟骨侵蝕破壞情況，減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和血管翳形成。

有研究表明，在培養(yǎng)的滑膜細(xì)胞和RA患者滑膜組織中檢測(cè)出磷酸化的NF-κB p65，在關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型也證明NF-κB p65在RA的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有舉足輕重的作用[11-12]。同時(shí)NF-κB p65是一個(gè)促炎癥基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)因子，合成的促炎癥因子有TNF-α、IL-1β和PGE2 等。因此，NF-κB p65表達(dá)的失衡在滑膜病變中起到非常重要作用，并與RA發(fā)病機(jī)理相關(guān)。在本試驗(yàn)中，采用免疫組化法檢測(cè)滑膜組織中NF-κB p65表達(dá)情況可知，模型組滑膜組織中NF-κB p65高表達(dá)，TFA高、中、低劑量組可以不同程度的降低NF-κB p65的表達(dá)。

綜上所述，本研究表明TFA通過(guò)下調(diào)AA模型大鼠關(guān)節(jié)腫脹度、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎指數(shù)，減輕滑膜增生、減少炎性細(xì)胞和血管翳形成，抑制AA大鼠滑膜組織中NF-κB p65蛋白表達(dá)，從而對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎病理?yè)p傷起到保護(hù)作用，為TFA治療佐劑性關(guān)節(jié)炎提供依據(jù)。

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EffectsofTotalFlavonoidsofAstragalusonPathologicalLesionsinRatswithAdjuvantArthritis

LIU Xin-yu1,XU Lu1,WANG Na2,SUN Yu-hai3,LI Jin-xia1,ZHANG Yu1,WANG Ying1,ZHANG Xue-mei1

(1.DepartmentofAnimalMedicine,AgriculturalCollegeofYanbianUniversity,Yanji,Jilin,133000,China;2.AnimalHusbandryStationinLongjingCityofJilinProvince,Longjing,Jilin,133400,China;3.AnimalHusbandryandVeterinaryStationinLaotougouTownofLongjingCity,Longjing,Jilin,133400,China)

The model of adjuvant arthritis in rats was established by Freund's complete adjuvant,and protective effects of total flavonoids ofAstragalus(TFA) on the pathological lesions of articular cartilage in rats with adjuvant arthritis were studied.The 36 rats were randomly divided into 6 groups:the control group,model group,positive group and the TFA high,mid and low dose groups.Excepting for the control group,the rats were intradermally injected Freund's complete adjuvant 0.1 mL of 10 mg/mL BCG for establishing adjuvant arthritis model.In the second day,the rats in every group were intragastrically administrated with corresponding drugs for 28 days.Meantime,the primary swelling of feet was measured and the arthritis indices were observed.On 29 day,the rats were killed and the histopathological lesions of synovial tissue ankle joints were observed by HE staining.Immunohistochemical method was used to observe the expression of NF-κB p65 in synovial membranes and chondrocytes of rats.The results showed that TFA could obviously reduce primary swelling of feet and multiple arthritis indices of rats.Histopathological examination indicated that TFA could reduce obviously the inflammatory cell infiltration,synovial hyperplasia and the pannus formation in AA rats.Immunohistochemistry results showed that the expression of NF-κB p65 was inhibited by TFA.The results suggest that TFA has potential protective effect on the pathological lesions of AA in rats.

total flavonoids ofAstragalus;rat;adjuvant arthritis;pathological lesion;NF-κB p65

2017-01-18

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31660727,31260622，31060349)；吉林省科技廳重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目(20160204016NY)

劉馨宇(1992-)，女，吉林白山人，碩士研究生，主要從事獸醫(yī)藥理學(xué)與毒理學(xué)研究。*

S853.74;S857.165

A

1007-5038(2017)10-0073-05