他克莫司治療激素抵抗型腎病綜合征的有效性及安全性

王守金

[摘要] 目的 探討他克莫司治療激素抵抗型腎病綜合征（SRNS）的有效性及安全性。 方法 方便選取2016年1月—2017年3月治療的SRNS患者80例按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組40例，兩組均進(jìn)行利尿、降壓、抗凝等常規(guī)治療，對照組加予環(huán)磷酰胺治療，觀察組加予他克莫司治療，持續(xù)治療2個療程，比較兩組療效及不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療后觀察組BUN[（8.26±1.31）mmol/L vs （10.47±2.1）mmol/L]、Scr[（153.76±42.52）μmol/L vs （182.52±31.27）μmol/L]、Ccr[（81.68±4.70）mL/min vs （86.61±4.58）mL/min]、24 h尿蛋白[（1.82±0.38）g/d vs （2.24±0.42）g/d]均低于對照組（P<0.05）；治療后觀察組TNF-α[（86.17±21.29）pg/mL vs （118.56±22.02）pg/mL]、IL-1[（66.76±22.32）pg/mL vs （103.52±31.27）pg/mL]、IL-2[（43.68±8.70）pg/mL vs （51.61±9.58）pg/mL]、INF-γ[（291.89±63.39）pg/mL vs （389.33±71.41）pg/mL]等細(xì)胞因子水平均低于對照組（P<0.05），但兩組Treg[（6.15±1.25）% vs（6.04±1.16）%]比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（22.50% vs 47.50%）低于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 他克莫司可減少SRNS患者蛋白尿，緩解炎癥反應(yīng)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及腎保護(hù)作用，且不良反應(yīng)少，安全可靠。

[關(guān)鍵詞] 激素抵抗型腎病綜合征；他克莫司；腎功能；免疫調(diào)節(jié)

[中圖分類號] R5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）09（c）-0128-04

Effectiveness and Safety of Tacrolimus in Treatment of Steroid-resistant Nephrotic Syndrome

WANG Shou-jin

Department of Pharmacy， Yinan Peoples Hospital， Yinan， Shandong Province， 276300 China

[Abstract] Objective To study the effectiveness and safety of tacrolimus in treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome. Methods 80 cases of SRNS patients treated from January 2016 to March 2017 were Convenient selected and randomly divided into two groups with 40 cases in each， both groups adopted the routien treatment of diuresis， hypotension and anticoagulation， the control group were treated with cyclophosphamide， the observation group were treated with tacrolimus on the basis of the control group， both groups were treated for two treatment courses， and the curative effect and adverse reactions were compared between the two groups. Results After treatment， the BUN [（8.26±1.31）mmol/L vs （10.47±2.1）mmol/L]， Scr [（153.76±42.52）μmol/L vs （182.5±31.27）μmol/L]， Ccr[（81.68±4.70）mL/min vs （86.61±4.58）mL/min]， 24 h urine protein [（1.82±0.38）g/d vs （2.24±0.42）g/d] in the observation group after treatment were lower than those in the control group（P<0.05）； after treatment， the TNF-α [（86.17±21.29）pg/mL vs （118.56±22.02）pg/mL]， IL-1[（66.76±22.52）pg/mL vs （103.52±31.27）pg/mL]， IL-2[（43.68±8.70）pg/mLvs （51.61±9.58）pg/mL]， INF-γ[（291.89±63.39）pg/mL vs （389.35±71.41）pg/mL] in the observation group after treatment were lower than those in the control group（P<0.05）； but the difference in the Treg[（6.15±1.25）% vs （6.04±1.16）%] between the two groups were not statistically significant（P>0.05）， and the incidence rate of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group（22.50% vs 47.50%）（P<0.05）. Conclusion Tacrolimus can reduce the proteinuria of SRNS patients， relieve the inflammatory reactions and give play to the immunization and adjustment role， and the adverse reactions are few， and it is safe and reliable.endprint

[Key words] Steroid-resistant nephrotic syndrome； Tacrolimus； Renal function； Immunization and adjustment

腎病綜合征的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但臨床已證實其發(fā)病及發(fā)展與炎癥損傷及免疫介導(dǎo)密切相關(guān)[1]。對于激素抵抗型腎病綜合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）患者，單用激素治療無效，往往需要聯(lián)合免疫抑制劑或單用免疫抑制劑治療[2]。他克莫司是新型的強(qiáng)力免疫抑制劑，國際腎臟病指南將其推薦為特發(fā)性膜性腎病的初始治療的替代方案[3]。近年研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司除了可調(diào)節(jié)特發(fā)性膜性腎病的免疫能力外，還可減輕炎癥損傷，調(diào)節(jié)血脂。但他克莫司對SRNS的治療臨床報道較少。該研究對2016年1月—2017年3月就治的40例SRNS患者給予他克莫司治療，探討其有效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取在該院治療SRNS患者80例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《臨床診療指南腎臟病學(xué)分冊》中SRNS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②原發(fā)性腎病綜合征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性腎病綜合征者；②伴有急、慢性消化道疾病史；③有藥物濫用史或精神疾病者；④1個月內(nèi)使用過其他免疫調(diào)節(jié)劑；⑤對該研究所使用藥物有過敏史；⑥妊娠或哺乳期婦女。該研究經(jīng)該院倫理委員會批準(zhǔn)通過，患者簽署知情同意書。將80例患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，每組40例。對照組男26例，女14例，年齡（43.39±10.32）歲，病程（28.38±2.01）周。觀察組男27例，女13例，年齡（44.74±9.76）歲，病程（28.47±2.12）周。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組入組后均臥床休息，每日保持適當(dāng)運動，給予清淡、低鹽、低脂、高蛋白、高熱量飲食；給予噻嗪類利尿藥利尿，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑或鈣離子拮抗劑降壓，羥甲基戊二酸單酰輔酶還原酶抑制劑降脂，小分子肝素或華法令抗凝，糖皮質(zhì)激素抑制蛋白尿。此外，對照組加予環(huán)磷酰胺（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20023036，規(guī)格：0.8 g）0.5～1.0 g/次，2～3次/d，累積劑量不超過150 mg/kg。觀察組加予他克莫司（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20083943，規(guī)格：1 mg× 50粒）治療，起始劑量0.05 mg/kg，12 h/次，2次/d，前8周維持他克莫司谷濃度為5～8 ng/mL，后8周維持3～6 ng/mL。兩組均8周為1療程，持續(xù)治療2個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前、后檢測血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、肌酐清除率（Ccr）、24 h尿蛋白評價腎功能變化；同時檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-2（IL-2）、干擾素-γ（INF-γ）等炎性因子水平；并檢測調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平（Treg）；觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件包對數(shù)據(jù)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腎功能變化

兩組治療后腎功能指標(biāo)較治療前均有所改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但觀察組BUN、Scr、Ccr、24 h尿蛋白均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 細(xì)胞因子及Treg變化

兩組治療后TNF-α、IL-1、IL-2、INF-γ等細(xì)胞因子水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組治療后上述細(xì)胞因子水平均低于治療前及同期對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療后Treg均高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但兩組治療后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

成年人激素抵抗型腎病綜合征以膜性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化及系膜增生性腎小球腎炎為主[4]。大量研究證實，膜性腎病、腎小球硬化及腎小球腎炎等與炎癥反應(yīng)及免疫介導(dǎo)等有關(guān)[1]。Sinha等[5]研究報道，中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及腎臟固有細(xì)胞等產(chǎn)生的細(xì)胞因子直接或間接參與腎病綜合征的免疫性損害。王靜等[6]研究報道，SRNS患者血清TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-13及INF-γ顯著高于腎臟正常者。該研究中，兩組患者在治療前TNF-α、IL-1、IL-2、INF-γ等細(xì)胞因子均高于正常水平。由此提示，SRNS患者存在微炎癥狀態(tài)。此外，SRNS也屬于一種免疫損傷性疾病。傅君舟等[7]研究報道，SRNS患者存在Treg表達(dá)紊亂，Treg水平顯著低于正常人。該研究中，兩組患者Treg水平分別為（1.86±0.42）%、（1.91±0.44）%，顯著偏低。這也是國際腎臟病指南建議SRNS需采用免疫抑制劑治療的原因。

他克莫司是一種強(qiáng)力的新型免疫抑制劑，其主要通過抑制T淋巴細(xì)胞的活化及增值而發(fā)揮免疫抑制作用。廉琳等[8]研究報道，他克莫司可提高原發(fā)性膜性腎病患者外周血及腎組織Treg的表達(dá)，調(diào)節(jié)患者免疫功能。該研究中，兩組治療后Treg水平分別為（6.15±1.25）%、（6.04±1.16）%，均高于治療前（P<0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。由此提示，他克莫司對SRNS患者的Treg糾正作用與環(huán)磷酰胺相當(dāng)。但觀察組TNF-α、IL-1、IL-2、INF-γ等細(xì)胞因子水平分別為（86.17±21.29）pg/mL、（66.76±142.52）pg/mL、（43.68±8.70）pg/mL、（291.89±63.39）pg/mL，均低于對照組（P<0.05）。湯春榮等[9]研究報道，與環(huán)磷酰胺相比，他克莫司對腎炎患者TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-10等炎癥因子的調(diào)節(jié)作用較明顯。蔣羅等[10]、陳波[11]等研究亦得到相似結(jié)論，他們分別給予兒童與成人SRNS患者環(huán)磷酰胺、他克莫司治療，結(jié)果均顯示他克莫司組TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、INF-γ等細(xì)胞因子水平低于環(huán)磷酰胺組（P<0.05）。該研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報道基本相符。筆者認(rèn)為，與環(huán)磷酰胺相比，他克莫司對SRNS患者免疫調(diào)節(jié)作用較強(qiáng)。他克莫司可阻斷T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎性細(xì)胞等的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而發(fā)揮更強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用。此外，隨著免疫功能的調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng)的減輕，患者腎小球濾過屏障的通透性也發(fā)生改變。該研究中，治療2個療程后，觀察組BUN、Scr、Ccr、24 h尿蛋白均低于對照組（P<0.05）。由此提示，他克莫司對SRNS患者的腎保護(hù)作用強(qiáng)于環(huán)磷酰胺。endprint

免疫抑制劑的不良反應(yīng)直接影響著其臨床應(yīng)用。中樞神經(jīng)毒性、內(nèi)分泌紊亂、肝腎功能損害、胃腸道不適等是免疫抑制劑常見的不良反應(yīng)[12]。該研究中兩組均在嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度情況下用藥，因此均未發(fā)生消化道潰瘍、肝腎損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P<0.05），這與江羅佳等[13]報道基本相符。由此可知，與環(huán)磷酰胺相比，他莫克司治療SRNS的不良反應(yīng)較少。

綜上所述，他克莫司可減少SRNS患者蛋白尿，緩解炎癥反應(yīng)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及腎保護(hù)作用，且不良反應(yīng)少，安全可靠。

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（收稿日期：2017-06-22）endprint