高劑量瑞舒伐他汀對(duì)PCI術(shù)后患者血小板功能的影響

彭宇程　李志全

【摘要】 目的：研究高劑量瑞舒伐他汀對(duì)PCI術(shù)后患者血小板功能影響，進(jìn)一步探討他汀類藥物與血小板功能的關(guān)系。方法：92例擇期行PCI術(shù)的冠心病患者分為瑞舒伐他汀5 mg組（R5組，n=30）、瑞舒伐他汀20 mg組（R20組，n=31）、阿托伐他汀20 mg組（A20組，n=31），同期行冠脈造影的非冠心病患者30例作為單純冠狀動(dòng)脈造影組（單純CAG組）。通過(guò)流式細(xì)胞檢測(cè)術(shù)，比較術(shù)前及術(shù)后24 h四組血小板活化標(biāo)志物CD62P、CD63變化。結(jié)果：R5、R20和A20組CD62P百分率術(shù)后較術(shù)前均有不同程度的升高（P<0.05），單純CAG組術(shù)后無(wú)明顯升高（P>0.05）。與R20組相比，R5、A20組術(shù)后CD62P百分率顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；術(shù)后R5組CD62P百分率與A20組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后，R5、A20組CD63百分率明顯高于R20組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。R5組CD63百分率與A20組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；R20組CD63百分率與單純CAG組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：血小板活化標(biāo)志物檢測(cè)表明經(jīng)皮冠脈介入術(shù)術(shù)后循環(huán)外周血小板活性增高，對(duì)評(píng)估術(shù)后患者血小板功能狀態(tài)具有積極意義；瑞舒伐他汀具有抑制血小板作用，并隨劑量升高而加強(qiáng)，并且安全有效，PCI術(shù)前負(fù)荷劑量服用可使患者獲益更多。

【關(guān)鍵詞】 瑞舒伐他??； 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療； CD62P

【Abstract】 Objective：To assess the influence of high dose Rosuvastatin on platelet function in patients after PCI.Method：A total of 92 coronary heart disease（CHD） patients underwent PCI were divided into Rosuvastatin 5 mg group（R5 group，n=30），Rosuvastatin 20 mg group（R20 group，n=31） and Atorvastatin 20 mg（A20 group，n=31），30 non-CHD patients were recruited as the coronary arteriongraphy group（CAG group）.Platelet activation markers CD62P and CD63 of four groups were examined by flow cytometry before operation and 24 hours after operation.Result：The percentage of CD62P in R5 group，R20 group and A20 group were significantly increased after operation（P<0.05），but the percentage of CD62P in CAG group was non-significantly increased（P>0.05）.Compared with the R20 group，the percentage of CD62P in R5 group and A20 group were significantly higher，the differences had statistical significance（P<0.05）；there were no statistical significance in the percentage of CD62P in R5 group and R20 group after operation（P>0.05）.After operation，the percentage of CD63 in R5 group and A20 group were significantly higher than R20 group，the differences had statistical significance（P<0.05）.There was no difference in the percentage in CD63 of R5 group and A20 group（P>0.05）；and there was no difference in the percentage of CD63 in R20 group and CAG group（P>0.05）.Conclusion：The results of platelet activation markers indicate that peripheral platelet is remarkable activated after PCI，which may be a effective method to evaluate platelet function after PCI；Rosuvastatin has an effect to inhibit platelet function，and its dose related，which indicated patients can be benefited from loading doses of Rosuvastatin before PCI.

【Key words】 Rosuvastatin； Percutaneous coronary intervention； CD62P

First-authors address：Jiangmen Central Hospital，Jiangmen 529000，Chinaendprint

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.25.001

20多年來(lái)的臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)[1]，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）可有效改善冠脈血流，緩解心肌缺血的癥狀。但在PCI術(shù)中，由于器械、導(dǎo)管對(duì)血管內(nèi)膜造成直接損傷和植入異物支架的刺激，造成內(nèi)皮損傷，可出現(xiàn)術(shù)后急性血管閉塞、冠脈微栓塞[2]。他汀類調(diào)脂藥物不僅具有調(diào)脂、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊的重要作用[3]，還具有一定的抑制血小板作用[4]。他汀類藥物用量是否與抑制血小板活化的程度有關(guān)，目前研究資料甚少。因此，本研究設(shè)想在PCI術(shù)導(dǎo)致的血小板活化環(huán)境下，探究不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)血小板功能的干預(yù)效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年5月-2011年1月本院心血管內(nèi)科入院擇期行PCI的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（包括穩(wěn)定性心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛）患者92例，納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2009年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟病學(xué)院（ACC/AHA）指南滿足冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，根據(jù)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2009）CAG診斷符合植入支架標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已經(jīng)接受過(guò)他汀類藥物治療；（2）對(duì)他汀類藥物過(guò)敏或不能耐受；（3）近期大手術(shù)史；（4）明

顯的出血傾向，或近期活動(dòng)性出血史；（5）合并慢性心力衰竭、心臟瓣膜病、心肌病、甲狀腺疾病等；（6）嚴(yán)重肝、腎功能不全；（7）血壓超過(guò)180/110 mmHg。按照用藥不同分為瑞舒伐他汀5 mg組（R5組，n=30）、瑞舒伐他汀20 mg組（R20組，n=31）和阿托伐他汀20 mg組（A20組，n=31），同期僅行冠脈造影的非冠心病患者30例作為單純冠狀動(dòng)脈造影組（單純CAG組）。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法 （1）術(shù)前：記錄患者一般資料。從住院當(dāng)天開始，四組均給予氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d治療至少3 d，清晨服藥，3 d后行冠脈造影或PCI。瑞舒伐他汀5 mg組（R5組）術(shù)前給予瑞舒伐他汀5 mg/d，瑞舒伐他汀20 mg組（R20組）術(shù)前給予瑞舒伐他汀20 mg/d，阿托伐他汀20 mg組（A20組）術(shù)前給予阿托伐他汀20 mg/d，單純CAG組術(shù)前給予瑞舒伐他汀5 mg/d。手術(shù)當(dāng)天清晨平臥位、休息5 min以上，空腹抽取外周血液樣本2 mL置于枸櫞酸鈉抗凝管送檢CD62P以及CD63，另取4 mL外周血分別檢測(cè)生化常規(guī)等。（2）術(shù)中：冠脈造影術(shù)前給予肝素3000 U，手術(shù)采用常規(guī)經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈進(jìn)行，支架均采用藥物洗脫支架，記錄患者病變血管數(shù)目，病變部位，支架植入數(shù)量；記錄造影劑使用量。（3）術(shù)后：術(shù)后24 h，抽取外周血液樣本2 mL送檢CD62P以及CD63；另取2 mL外周血分別檢測(cè)生化血清肌酐值。

1.3 設(shè)備和藥劑 Coulter EPICS XL流色細(xì)胞儀（美國(guó)美國(guó)BECKMAN公司）、CD61-FITC異硫氰酸熒光素、CD62P-PE、CD63-PE、小鼠抗人PE IgG，均購(gòu)自美國(guó)BECKMAN公司。

1.4 流式細(xì)胞儀檢測(cè)血小板膜蛋白CD62P及CD63百分率 血液樣本采集后，室溫（20～25 ℃），分別標(biāo)記為對(duì)照管、CD62P管及CD63管，對(duì)照管各加CD61-FITC 15 μg和IgG-PE 15 μg同型對(duì)照，CD62P管加CD61-FITC 15 μg和CD62P-PE 15 μg，CD63管中加CD61-FITC 15 μg和CD63-PE 15 μg；分別加50 μL外周血標(biāo)本于對(duì)照管及檢測(cè)管中輕輕混勻，在室溫，避光30 min，加預(yù)冷500 μL 1%PFA，輕輕混勻，上機(jī)檢測(cè)。流式細(xì)胞檢測(cè)：開啟流式細(xì)胞數(shù)據(jù)獲取與分析軟件CellQues，讀取10000個(gè)血小板，分析數(shù)據(jù)；對(duì)照管和CD63管讀取10000個(gè)血小板，分析數(shù)據(jù)。由軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)CD62P、CD63陽(yáng)性血小板百分率，見(jiàn)圖1、2。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，不同組別比較采用t檢驗(yàn)和方差分析，組間比較采用Bonferroni法；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組術(shù)前一般資料比較 四組年齡、性別組成、體重、糖尿病等危險(xiǎn)因素方面資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)前各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果、術(shù)前服用藥物及心絞痛類型差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），單純冠狀動(dòng)脈造影組高血壓患病率較其他三組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 四組術(shù)前他汀類藥物服用時(shí)間比較 R5組術(shù)前服用天數(shù)為（3.9±1.8）d，R20組（4.3±1.3）d，A20組（4.0±1.3）d，單純CAG組（4.0±1.8）d，四組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 三組手術(shù)資料比較 92例PCI術(shù)，無(wú)手術(shù)失敗病例；R5組、R20組和A20組三支病變例數(shù)、支架植入數(shù)量及造影劑劑量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.4 四組血小板活化標(biāo)志物CD62P、CD63百分率變化比較

2.4.1 CD62P （1）術(shù)前，R5組、R20組及A20組CD62P百分率明顯高于單純CAG組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），R5組、R20組及A20組CD62P百分率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；（2）術(shù)后，R5組、R20組和A20組CD62P百分率較術(shù)前均有不同程度升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），單純CAG影組術(shù)后CD62P百分率雖有升高，但與術(shù)前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；（3）術(shù)后，與R20組相比，R5組與A20組CD62P百分率顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而R5組CD62P百分率與A20組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)圖3、4與表3。endprint

2.4.2 CD63 （1）術(shù)前四組CD63百分率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；（2）術(shù)后，R5組、R20組和A20組CD63百分率較術(shù)前均有不同程度的升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），單純CAG組術(shù)后CD63百分率雖有升高，但與術(shù)前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；（3）術(shù)后，與R20組相比，R5組和A20組CD63百分率升高明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），R5組CD63百分率與A20組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而R20組CD63百分率與單純CAG組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)圖5、6與表3。

3 討論

PCI術(shù)中，各種器械操作不可避免地引起冠脈內(nèi)皮細(xì)胞受損，激活血小板，從而誘發(fā)血栓形成。研究表明，血小板活化水平與PCI術(shù)后器械引起的機(jī)械性內(nèi)膜擴(kuò)張和損傷有密切關(guān)系[7-10]，術(shù)中冠脈內(nèi)皮的損傷使血小板聚集性和活化率升高。本研究結(jié)果顯示R5組、R20組和A20組PCI術(shù)后血小板活化標(biāo)志物表達(dá)水平升高，與文獻(xiàn)[11-14]報(bào)道一致；而單純冠狀動(dòng)脈造影組雖有升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果表明，單純冠狀動(dòng)脈造影并不會(huì)使血小板活化水平明顯升高；而PCI術(shù)中內(nèi)皮細(xì)胞損傷及支架異物等原因在血小板活化的動(dòng)態(tài)變化中起到重要作用。由上可知，對(duì)于支架置入的患者有必要術(shù)后監(jiān)測(cè)其血小板活性變化，以預(yù)防支架內(nèi)血栓形成，從而提高手術(shù)的成功率及改善患者的預(yù)后。

血小板膜糖蛋白CD62P屬于黏附分子中的選擇素家族一員，它合成并儲(chǔ)存于內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體和靜止血小板α顆粒[15]，其表達(dá)量的大小被認(rèn)為是衡量血小板活化程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”[16]。血小板溶酶體完整膜糖蛋白CD63被認(rèn)為是一種較CD62P更敏感的血小板活化特異性標(biāo)志物，本研究發(fā)現(xiàn)，20 mg劑量組瑞舒伐他汀術(shù)后CD63水平較5 mg組低，進(jìn)一步支持本研究假設(shè)，提示高劑量瑞舒伐他汀（20 mg）可抑制PCI術(shù)后血小板繼發(fā)性活化。

瑞舒伐他汀降低血漿中低密度脂蛋白（LDL）含量，減少LDL對(duì)血小板的刺激。有報(bào)道顯示，脂質(zhì)通過(guò)結(jié)合的LDL轉(zhuǎn)移至血小板膜上，改變血小板的功能，促使血小板對(duì)ADP、膠原等誘導(dǎo)激活劑敏感性增加[17-18]；氧化低密度脂蛋白通過(guò)降低內(nèi)皮型NO合酶（eNOS）表達(dá)和降低L-精氨酸，增強(qiáng)血小板聚集[19]；也可能通過(guò)改變血小板脂質(zhì)成分從而抑制血小板活化[20]。本研究術(shù)前總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示高劑量瑞舒伐他汀對(duì)血小板功能的短期影響并不是通過(guò)改善血脂水平而起作用。

盡管大量研究表明他汀類藥物的調(diào)脂作用是最主要的作用，他汀類藥物對(duì)血小板功能的影響已有不少實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，但他汀藥物治療后血小板功能改善與高脂血癥或心腦血管疾病的臨床預(yù)后的關(guān)系缺乏相關(guān)臨床研究，其對(duì)血小板功能影響的具體機(jī)制也尚待進(jìn)一步闡釋。而本研究結(jié)論指出，高劑量瑞舒伐他汀對(duì)PCI術(shù)后患者血小板繼發(fā)性活化具有一定抑制作用，為臨床合理應(yīng)用瑞舒伐他汀提供了的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2017-03-17） （本文編輯：鄧朝陽(yáng)）endprint